Abalam

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ABALAM

Skład:

Substancje czynne: abakawir (w formie siarczanu), lamiwudyna;

1 tabletka zawiera 600 mg abakawiru (w formie siarczanu abakawiru), 300 mg lamiwudyny;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sól sodowa glikolu krochmalu (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Opadry orange YS-1-13065-A: hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), polisorbat (E 433), żółty FCF (E 110).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, pomarańczowe, w kształcie modyfikowanej kapsułki, dwuwypukłe, z oznaczeniem „H” po jednej stronie i „A1” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Lamivudyna i abakawir.

Kod ATC J05A R02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Abakawir i lamiwudyna należą do grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i są silnymi, selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Abakawir i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez kinazy wewnątrzkomórkowe do odpowiednich trifosforanów (TF), które są metabolitami aktywnymi. Lamiwudyna-TF oraz karbowir-TF (aktywny trifosforan abakawiru) działają jako substraty i konkurencyjne inhibitory odwrotnej transkryptazy (OT) HIV. Głównym mechanizmem działania przeciwwirusowym leków jest jednak włączenie monofosforanu do łańcucha DNA, co prowadzi do przerwania jego syntezy. Trifosforany abakawiru i lamiwudyny mają znacznie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Nie stwierdzono działania antagonistycznego przy jednoczesnym stosowaniu in vitro lamiwudyny i innych leków przeciwwirusowych (badane substancje: didanozyna, neewirapyna i zydowudyna). W badaniach in vitro działanie przeciwwirusowe abakawiru nie było antagonistyczne przy jednoczesnym stosowaniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NIOT) takimi jak didanozyna, emtrycytabina, stawudyryna, tenofovir lub zydowudyna, z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNIOT) neewirapiną lub inhibitorem proteazy (IP) amprenawirem.

Badanie, w którym 20 pacjentów zakażonych HIV przyjmowało abakawir (300 mg 2 razy dziennie oraz 1 dawkę 24 godziny przed analizą), wykazało, że średnie geometryczne czasu półtrwania wewnątrzkomórkowego karbowiru-TF w stanie równowagi wynosiło 20,6 godziny. Średnie geometryczne czasu półtrwania abakawiru w osoczu we krwi w tym badaniu wynosiło 2,6 godziny. Podobne parametry farmakokinetyki wewnątrzkomórkowej można oczekiwać przy stosowaniu abakawiru w dawce 600 mg 1 raz dziennie. U pacjentów przyjmujących lamiwudynę w dawce 300 mg 1 raz dziennie czas półtrwania wewnątrzkomórkowego lamiwudyny-TF wzrósł z 16 do 19 godzin, a czas półtrwania lamiwudyny w osoczu we krwi wzrósł z 5 do 7 godzin. Wyniki te potwierdzają dane uzyskane przy stosowaniu 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru 1 raz dziennie (skuteczność tej kombinacji przy jednorazowym dziennym przyjmowaniu została potwierdzona również w badaniu klinicznym CNA30021). Odporność HIV-1 na lamiwudynę wynika z mutacji w kodonie M184V, znajdującym się blisko aktywnego centrum wirusowej OT. Zjawisko to obserwuje się zarówno in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową zawierającą lamiwudynę. Mutacja w kodonie M184V znacząco obniża wrażliwość na lamiwudynę i zmniejsza zdolność replikacyjną wirusa in vitro. Badania in vitro wykazują, że izolaty wirusa oporne na zydowudynę mogą stawać się wrażliwe na działanie leku po pojawieniu się oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie tych zmian nie jest jednak jeszcze w pełni ustalone.

Izolaty HIV-1 oporne na abakawir zostały wyselekcjonowane w warunkach in vitro. Posiadają one specyficzne zmiany genotypowe w kodonach blisko OT (kodony M184V, K65R, L74V oraz Y115F). Odporność wirusa na abakawir rozwija się powoli zarówno in vitro, jak i in vivo: konieczne jest pojawienie się licznych mutacji, aby osiągnąć ośmiokrotne, w porównaniu z wirusem „dzikim”, zwiększenie połowy stężenia inhibitora (IC50), co może mieć znaczenie kliniczne. Izolaty oporne na abakawir mogą również wykazywać obniżoną wrażliwość na lamiwudynę, zalcycytabinę, tenofowir, emtrycytabinę i/lub didanozynę, pozostają jednak wrażliwe na zydowudynę i stawudyrynę.

Rozwój oporności krzyżowej między abakawirem i lamiwudyną a lekami przeciwwirusowymi innych klas (np. inhibitorami proteazy [IP] i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy [NIOT]) jest mało prawdopodobny. Zaobserwowano obniżoną wrażliwość na abakawir klinicznych izolatów uzyskanych od pacjentów z niekontrolowaną replikacją wirusa, którzy wcześniej przyjmowali inne nukleozydowe inhibitory i u których stwierdzono oporność na leki tej klasy.

Wrażliwość na abakawir klinicznych izolatów z trzema lub więcej mutacjami związanymi z NIOT jest mało prawdopodobna. Oporność krzyżowa spowodowana mutacją M184V OT ogranicza się do nukleozydowych inhibitorów. Zydowudyna, stawudyryna, abakawir i tenofowir zachowują swoją aktywność przeciwwirusową wobec wirusa HIV-1 opornego na lamiwudynę, który posiada wyłącznie mutację M184V.

Farmakokinetyka.

Wykazano, że tabletki abakawir/lamiwudyna jako stała kombinacja dawkowa są bioekwiwalentne abakawirowi i lamiwudynie stosowanym jako leki monoproduktowe. Potwierdzają to dane porównawczego badania bioekwiwalentności, w którym zdrowi ochotnicy (n = 30) przyjmowali jednorazowo tabletki abakawir/lamiwudyna (na czczo) lub 2 tabletki po 300 mg abakawiru i 2 tabletki po 150 mg lamiwudyny (na czczo), albo tabletki abakawir/lamiwudyna po posiłku zawierającym dużą ilość tłuszczu. Po przyjęciu na czczo nie stwierdzono istotnych różnic w stopniu wchłaniania (pole pod krzywą [AUC] „stężenie we krwi/plazmie/czas”) i maksymalnym stężeniu szczytowym (Cmax) każdego z komponentów. Nie stwierdzono również klinicznie istotnej zależności przyjmowania tabletek abakawir/lamiwudyna od przyjmowania pokarmu, co wskazuje, że lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Wchłanianie: abakawir i lamiwudyna są szybko i dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biologiczna dostępność po doustnym przyjęciu u dorosłych wynosi odpowiednio 83 % dla abakawiru i 80–85 % dla lamiwudyny. Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi (tmax) wynosi odpowiednio 1,5 godziny dla abakawiru i 1 godzinę dla lamiwudyny. Po jednorazowym doustnym przyjęciu 600 mg abakawiru średnie Cmax wynosi 4,26 μg/ml, a średnie ADC∞ – 11,95 μg⋅h/ml. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu lamiwudyny w dawce 300 mg 1 raz dziennie przez 7 dni średnie stężenie równowagowe Cmax wynosi 2,04 μg/ml, a średnie AUС24 – 8,87 μg⋅h/ml.

Rozkład: badania wykazały, że po wstrzyknięciu dożylnym średni objętość rozkładu abakawiru i lamiwudyny wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że przy podawaniu w dawkach terapeutycznych abakawir słabo lub umiarkowanie (~49 %) wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Lamivudyna wykazuje liniową zmianę parametrów farmakokinetycznych przy stosowaniu dawek terapeutycznych i słabo wiąże się z białkami osocza krwi (poniżej 36 %). Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami wynikającej z wypierania z wiązania z białkami osocza krwi.

Dostępne dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i dostają się do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania wykazały, że stosunek AUС dla PMR i osocza krwi wynosi od 30 do 44 %. Wartość stężenia szczytowego przekracza 9-krotnie IC50 abakawiru, które wynosi 0,08 mikrogram/ml lub 0,26 μmol po przyjęciu leku w dawce 600 mg 2 razy dziennie. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR i osoczu krwi 2 i 4 godziny po doustnym przyjęciu leku wynosi około 12 %. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny do OUN i jego związek z jakimkolwiek efektem klinicznym są nieznane.

Metabolizm: abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, mniej niż 2 % podanej dawki wydalane jest w niezmienionej postaci przez nerki. Główna droga metabolizmu u człowieka odbywa się za pomocą alkoholodehydrogenazy lub drogą glukuronidacji z utworzeniem 5’-kwasu karboksylowego i 5’-glukuronidu, w które przekształca się około 66 % podanej dawki leku. Te metabolity są wydalane z moczem.

Metabolizm lamiwudyny jest drogą wtórną jego wydalania. Lamivudyna jest głównie wydalana w niezmienionej postaci przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych z lamiwudyną jest niskie, ponieważ w wątrobie metabolizowana jest niewielka część (5–10 %) podanej dawki leku.

Wydalanie: średni czas półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu abakawiru w dawce 300 mg 2 razy dziennie nie występuje istotna kumulacja. Wydalanie abakawiru odbywa się drogą metabolizmu w wątrobie z późniejszym wydaleniem metabolitów głównie z moczem. W moczu znajduje się około 83 % podanej dawki abakawiru w niezmienionej postaci i w postaci metabolitów. Reszta jest wydalana z kałem.

Czas półtrwania lamiwudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Średni całkowity klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z czego większą część stanowi klirens nerkowy (ponad 70 %), który odbywa się za pomocą organicznej kationowej systemu transportowego.

Kancerogeneza: wyniki badań kancerogenezy na myszach i szczurach wykazały, że po doustnym podawaniu abakawiru obserwowano zwiększoną liczbę przypadków nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach przedwiotrzowych samców i gruczołach clitorisa samic, a także w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i pod skórą u samic szczurów.

W większości przypadków nowotwory te występowały po podawaniu najwyższych dawek abakawiru – 330 mg/kg/dzień u myszy i 600 mg/kg/dzień u szczurów. Dawki te są równoważne poziomowi, który przekracza 24–32 razy poziom rozkładu systemowego leku u ludzi. Wyjątek stanowi rozwój nowotworów w gruczołach przedwiotrzowych, które pojawiają się przy dawce 110 mg/kg. To 6 razy więcej niż poziom rozkładu systemowego leku u ludzi. U człowieka nie istnieje strukturalny analog tych gruczołów. Choć potencjał kancerogenny leku u człowieka jest nieznany, te dane stanowią podstawę do stwierdzenia, że potencjalna korzyść kliniczna z jego stosowania przeważa nad ryzykiem kancerogennym u człowieka.

Badania na zwierzętach: po podawaniu abakawiru szczurom i myszom przez 2 lata obserwowano lekki stopień zwyrodnienia mięśnia sercowego. Równoważne ekspozycje systemowe były od 7 do 24 razy większe niż oczekiwana ekspozycja systemowa u człowieka. Nie ustalono klinicznej istotności tych danych.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane oddzielnie dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru badano u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby (indeks Childa-Pugh – 5–6). Wyniki wykazały, że AUC abakawiru wzrosło średnio 1,89-krotnie, a czas półtrwania abakawiru – 1,58-krotnie. Ze względu na dużą zmienność ekspozycji na abakawir nie można podać zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki dla pacjentów z tej grupy.

Dane dotyczące stosowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby wykazały, że zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają w znaczący sposób na farmakokinetykę.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane oddzielnie dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2 % abakawiru jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym jest podobna do takiej u pacjentów z normalną funkcją nerek. Badania lamiwudyny wykazały, że stężenie w osoczu krwi (AUC) jest podwyższone u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek z powodu obniżonego klirensu. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min należy zmniejszyć dawkę leku, dlatego stosuje się oddzielną postać farmaceutyczną lamiwudyny do leczenia tej grupy pacjentów.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Abalam należy stosować w ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej w leczeniu zakażenia HIV u dorosłych i dzieci o masie ciała od 25 kg.

Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku nosicielstwa allelu HLA B*5701 u każdego chorego zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego. Abakawiru nie wolno stosować pacjentom, którzy są nosicielami allelu HLA B*5701.

Przeciwwskazania.

Abalam jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir, lamiwudynę lub którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zakres interakcji Abalamu wynika ze spektrum interakcji składników leku – abakawiru i lamiwudyny. Według danych z badań klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji między abakawirem a lamiwudyną.

Abakawir jest metabolizowany przez enzymy UDP-glukuronozylotransferazy i alkoholodehydrogenazę; jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów enzymów glukuronozylotransferazy oraz związków wydzielanych za pomocą alkoholodehydrogenazy może zmienić ekspozycję na abakawir. Lamiwudyna jest wydzielana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny z moczem odbywa się poprzez transport organicznych kationów (TOC); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami TOC może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę.

Abakawir i lamiwudyna w niewielkim stopniu są metabolizowane przez enzymy układu cytochromu P450 (np. CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6) i nie wykazują działania hamującego ani indukującego na układ enzymatyczny. Dlatego mała jest możliwość wystąpienia interakcji leku z nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i innymi lekami, których metabolizm zachodzi przy udziale głównych enzymów układu cytochromu P450.

Abalamu nie należy przyjmować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Poniższa tabela 1 nie powinna być traktowana jako wyczerpująca, ale stanowi reprezentatywny przegląd klas leków, które zostały przebadane.

Tabela 1

Skróty: ↑ = podwyższenie; ↓ = obniżenie; ↔ = brak istotnych zmian; AUC = pole pod krzywą stężenie–czas; Cmax = maksymalne zarejestrowane stężenie; CL/F = klirens przy podaniu doustnym.

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

W tej sekcji zawarte są szczególne ostrzeżenia dotyczące zarówno abakawiru, jak i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych ostrzeżeń dotyczących stosowania leku Abalam.

Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę, że leczenie współczesnymi lekami przeciwwirusowymi nie zmniejsza ryzyka przeniesienia zakażenia HIV drogą płciową ani przez zakałą krew, dlatego powinni stosować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Wrażliwość nadwrażliwość (patrz także sekcja „Efekty niepożądane”)

Abakawir wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (RNW) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), które charakteryzują się gorączką i/lub wysypką oraz innymi objawami świadczącymi o zaangażowaniu wielu narządów. Reakcje nadwrażliwości obserwowano podczas stosowania abakawiru. Niektóre z nich mogą zagrozić życiu, a rzadko, przy niewłaściwym leczeniu, mogą być śmiertelne.

Ryzyko wystąpienia RNW na abakawir jest wyższe u pacjentów nosicieli allelu HLA B*5701. Jednakże istnieją również doniesienia (rzadsze) o wystąpieniu RNW na abakawir u pacjentów, którzy nie są nosicielami tego allelu.

Dlatego należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Przed rozpoczęciem leczenia u każdego chorego na HIV należy potwierdzić status allelu HLA B*5701.
• Nigdy nie należy przepisywać leczenia Abalamem pacjentom z pozytywnym statusem allelu HLA B*5701, a także pacjentom z negatywnym statusem allelu HLA B*5701, u których podejrzewano RNW na abakawir podczas stosowania innych leków zawierających abakawir.
• Stosowanie Abalamu należy natychmiast przerwać, nawet jeśli pacjent nie posiada allelu HLA B*5701, w przypadku podejrzenia RNW. Kontynuowanie leczenia Abalamem po rozwoju RNW może prowadzić do stanów zagrażających życiu.
• Po przerwaniu leczenia Abalamem z powodu podejrzenia RNW nie wolno nigdy ponownie wznawiać leczenia Abalamem ani żadnym innym lekiem zawierającym abakawir.
• W wyniku ponownego podania abakawiru po RNW dochodzi do szybkiego nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Objawy te są zazwyczaj cięższe niż pierwotna reakcja i mogą obejmować grożące życiu ciśnienie tętnicze oraz śmierć.
• Aby zapobiec ponownemu zażyciu Abalamu, pacjenci z podejrzeniem RNW powinni oddać pozostałe tabletki.
• Pacjentów należy poinformować o konieczności wyjęcia ulotki oraz specjalnej „Karty ostrzegawczej” z opakowania i noszenia jej stale przy sobie.

KARTA OSTRZEGAWCZA

(należy nosić tę kartę stale przy sobie)

ABALAM

(abakawiru siarczan/lamivudyna)

tabletki powlekane

Ponieważ Abalam zawiera abakawir, u pacjentów leczonych lekiem Abalam mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości (ciężkie reakcje alergiczne), które mogą być niebezpieczne dla życia, jeśli leczenie lekiem Abalam zostanie kontynuowane. Natychmiast skontaktuj się z lekarzem w sprawie dalszego stosowania leku, jeśli:

1. Pojawiła się u Ciebie wysypka na skórze

LUB

1. Pojawił się u Ciebie jeden lub więcej objawów z co najmniej DWÓCH poniższych grup:
   • gorączka;
   • duszność, ból gardła lub kaszel;
   • nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha;
   • nagła słabość, zmęczenie lub złe samopoczucie.

Jeśli przerwano leczenie lekiem Abalam z powodu reakcji nadwrażliwości, NIGDY NIE MOŻNA PONOWNIE STOSOWAĆ tabletek Abalam ani innego leku zawierającego abakawir, ponieważ może to spowodować w ciągu kilku godzin rozwój groźnego dla życia obniżenia ciśnienia tętniczego lub śmierć.

Kliniczne objawy RNW na abakawir

RNW na abakawir są dobrze poznane w badaniach klinicznych i po rejestracji. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia abakawirem (średnio po 11 dniach), choć reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia.

Prawie wszystkie RNW obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy, które obserwowano jako część RNW na abakawir, szczegółowo opisano w sekcji „Efekty niepożądane”, obejmują objawy oddechowe i przewodu pokarmowego. Ważne jest, aby wiedzieć, że takie objawy mogą prowadzić do błędnej diagnozy chorób płuc (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenia żołądka i jelit zamiast RNW.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się wraz z przedłużaniem terapii i mogą stanowić zagrożenie dla życia. Po przerwaniu terapii abakawirem objawy te zazwyczaj ustępują.

W rzadkich przypadkach, gdy pacjenci przerwali leczenie abakawirem z innych przyczyn niż objawy RNW, obserwowano również reakcje pojawiające się w ciągu kilku godzin po wznowieniu leczenia i stanowiące zagrożenie dla życia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Wznowienie leczenia abakawirem u takich pacjentów jest możliwe tylko pod warunkiem, że w razie potrzeby dostępna będzie natychmiastowa pomoc medyczna.

Waga ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może występować przyrost masy ciała oraz poziomu lipidów we krwi i glukozy. Takie zmiany mogą częściowo wynikać z kontrolowania choroby i stylu życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody skutku leczenia, podczas gdy dla przyrostu masy ciała nie ma przekonujących dowodów wiążących to z konkretnym leczeniem. Monitorowanie lipidów we krwi i glukozy powinno odbywać się zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć zgodnie z warunkami klinicznymi.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z leczeniem lamiwudyną i abakawirem nie został ustalony.

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego leczenia

Terapia trzeciolekowa: zgłaszano wysoki poziom niepowodzenia wirusologicznego leczenia i pojawienie się oporności na wczesnym etapie przy leczeniu skojarzonym abakawirem i lamiwudyną z tenofowirem disoproksylu fumaranem w trybie raz dziennie.

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego leczenia przy stosowaniu Abalamu może być wyższe niż przy stosowaniu innych schematów terapeutycznych.

Choroby wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Abalamu u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone. Abalam nie jest zalecany do leczenia pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, zanotowano zwiększoną częstość zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Stan takich pacjentów należy monitorować zgodnie ze standardową praktyką. Lekarz powinien rozważyć decyzję o zawieszeniu lub przerwaniu leczenia, jeśli wystąpią dowody pogorszenia się choroby wątroby u tych chorych.

Pacjenci współinfekowani wirusem zapalenia wątroby B lub C

Istnieje zwiększone ryzyko poważnych i potencjalnie śmiertelnych efektów niepożądanych ze strony wątroby u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C leczonych skojarzoną terapią przeciwwirusową. W przypadku współistniejącej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby B lub C lekarz powinien również zapoznać się z odpowiednimi ulotkami dotyczącymi współistniejących leków.

Jeśli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i zapalenia wątroby B, wymagana jest dodatkowa informacja dotycząca stosowania lamiwudyny w leczeniu infekcji wirusem zapalenia wątroby B (należy zapoznać się z ulotkami dotyczącymi leków zawierających lamiwudynę wskazanych w leczeniu zapalenia wątroby).

Jeśli leczenie Abalamem zostało przerwane u pacjentów współinfekowanych wirusem zapalenia wątroby B, należy okresowo monitorować parametry funkcji wątroby i markery replikacji wirusa zapalenia wątroby B, ponieważ po przerwaniu leczenia lamiwudyną u tych pacjentów może wystąpić nasilenie objawów klinicznych i laboratoryjnych zapalenia wątroby (należy zapoznać się z ulotkami dotyczącymi leków zawierających lamiwudynę wskazanych w leczeniu zapalenia wątroby).

Zaburzenia funkcji mitochondriów

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na funkcję mitochondriów, co jest szczególnie wyrażone przy stosowaniu stawudyyny, didanoyiny i zydowudyny. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na nukleozydowe inhibitory w okresie wewnątrzmacicznym i/lub poporodowym; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane efekty niepożądane to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska są często tymczasowe. Rzadko zgłaszano późne zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie tętnicze, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Każde dziecko, które było narażone na analogi nukleozydów i nukleotydów w okresie wewnątrzmacicznym, nawet jeśli jest HIV-ujemne, wymaga dalszej obserwacji klinicznej i laboratoryjnej oraz badania w celu wykrycia możliwej dysfunkcji mitochondriów w przypadku pojawienia się odpowiednich objawów. Te dane nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół odbudowy odporności

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Takie reakcje zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Mogą to być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe lub ogniskowe infekcje spowodowane przez mikobakterie, zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy zapalne należy niezwłocznie badać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. W okresie odbudowy odporności zgłaszano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby), choć mogą one wystąpić kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Nekroza kości

Chociaż etiologia nekrozy kości uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki nekrozy kości u pacjentów z postępującą chorobą HIV i przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się powinni skonsultować się z lekarzem.

Infekcje oportunistyczne

Niezależnie od stosowania Abalamu lub innej terapii przeciwwirusowej zakażenie HIV nie znika, a u pacjentów mogą rozwijać się infekcje oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni być stale pod opieką kliniczną doświadczonych lekarzy.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Chociaż dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wskazują na sprzeczne wyniki, niektóre badania wskazują na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności zawału mięśnia sercowego) u pacjentów przyjmujących abakawir. Dlatego przy przepisywaniu Abalamu należy podjąć środki minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Ponadto przy leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy rozważyć alternatywne opcje leczenia schematowi zawierającemu abakawir.

Interakcje lekowe

Abalam nie powinien być przyjmowany razem z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę lub emtrycytabinę.

Nie zaleca się stosowania lamiwudyny razem z kladrybiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Składniki pomocnicze.

Abalam zawiera barwnik azowy żółty zachód FCF, który może powodować reakcje alergiczne.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Decydując o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w celu zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji HIV do noworodka, należy wziąć pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne stosowania u kobiet w ciąży.

Uzyskano dane z badań lamiwudyny i abakawiru na zwierzętach w ciąży. Dane z badań abakawiru na zwierzętach wskazują na embriotoksyczność u szczurów, ale nie u królików. Dane z badań lamiwudyny wskazują na zwiększoną wcześniejszą śmiertelność embrionów u królików, ale nie u szczurów. Aktywne składniki Abalamu mogą hamować replikację DNA komórkowego; wykazano również, że abakawir ma właściwości rakotwórcze w modelach zwierzęcych. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Ustalono przenikanie transplacentalne abakawiru i lamiwudyny u ludzi. Stosowanie leku w czasie ciąży jest uzasadnione tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Chociaż badania na zwierzętach nie są w pełni przewidywalne dla człowieka, dane z badań na zwierzętach wskazują na możliwe ryzyko wcześniejszej śmierci embrionów.

Dane dotyczące kobiet w ciąży, które przyjmowały abakawir w I trymestrze ciąży (ponad 800 przypadków) i kobiet, które przyjmowały abakawir w II i III trymestrze ciąży (ponad 1000 przypadków), wskazują na brak wad wrodzonych i efektów fetopłodowych/neonatalnych. Dane dotyczące kobiet w ciąży, które przyjmowały lamiwudynę w I trymestrze ciąży (ponad 1000 przypadków) i kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w II i III trymestrze ciąży (ponad 1000 przypadków), wskazują na brak wad wrodzonych i efektów fetopłodowych/neonatalnych. Nie ma danych dotyczących stosowania Abalamu w czasie ciąży, jednak biorąc pod uwagę powyższe, ryzyko wad wrodzonych u człowieka jest mało prawdopodobne.

Kobietom współinfekowanym wirusem zapalenia wątroby, które leczono lekiem zawierającym lamiwudynę, takim jak Abalam, a następnie zajadły, należy poświęcić szczególną uwagę, ponieważ możliwe jest nawrót objawów zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną.

Dysfunkcje mitochondriów

Analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują uszkodzenia mitochondriów w różnym stopniu. Zgłaszano zaburzenia funkcji mitochondriów u noworodków i niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na analogi nukleozydów w czasie ciąży lub porodu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią. Abakawir i jego metabolity wydzielają się w mleku szczurów. Abakawir wydzielany jest również w mleku ludzkim. Dane z badań ponad 200 par matek i niemowląt wskazują, że stężenia abakawiru w osoczu krwi niemowląt karmionych piersią przez matki leczone zakażeniem HIV są bardzo niskie (< 4% stężeń w osoczu matek) i stopniowo spadają do poziomów niewykrywalnych, gdy niemowlę osiąga 24 tygodnie życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci poniżej 3 miesięcy życia. Dlatego matkom nie zaleca się karmienia piersią dzieci, jeśli są leczone abakawirem i lamiwudyną. Kobiety zakażone HIV powinny w każdym przypadku powstrzymać się od karmienia piersią swoich niemowląt w celu uniknięcia przeniesienia im zakażenia HIV.

Płodność. Podczas badań na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu abakawiru i lamiwudyny na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wpływu lamiwudyny lub abakawiru na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami. Podczas oceny zdolności pacjenta do kierowania samochodem lub obsługi innych maszyn należy wziąć pod uwagę jego stan kliniczny i profil efektów niepożądanych leku Abalam.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Abalam powinien przepisać specjalista mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Ze względu na niemożność dostosowania dawki przy stosowaniu tabletek kombinowanych o stałym składzie aktywnych składników, Abalam nie należy stosować u dorosłych i dorastających o masie ciała poniżej 25 kg.

Abalam można przyjmować niezależnie od posiłku.

Nie należy stosować leków kombinowanych o stałym składzie aktywnych składników, gdy może pojawić się konieczność przerwania leczenia lub dostosowania dawki jednego z aktywnych składników. W przypadku przerwania stosowania Abalamu lub konieczności dostosowania dawki należy stosować abakawir lub lamiwudynę jako leki monoterapeutyczne. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków.

Dorośli i dzieci (o masie ciała od 25 kg)

Zalecana dawka leku Abalam dla dorosłych i dorastających to 1 tabletka 1 raz dziennie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie została dotychczas zbadana. Pacjentom tym należy poświęcić zwiększoną uwagę ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak obniżona funkcja nerek, zmiany parametrów krwi, zaburzenia funkcji wątroby, nerek, serca, inne choroby współistniejące oraz stosowanie innych leków.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Chociaż nie jest wymagana korekta dawki abakawiru u pacjentów z niewydolnością nerek, dawkę lamiwudyny należy zmniejszyć ze względu na obniżoną klarowność kreatyniny. W związku z tym stosowanie leku Abalam nie jest zalecane przy klarowności kreatyniny poniżej 50 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, dlatego stosowanie Abalamu nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków szczególnej konieczności. U pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby (stopień 5–6 wg skali Childa-Puga) wymagany jest staranny nadzór, w tym monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu krwi, jeśli jest to możliwe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania Abalamu w leczeniu dzieci o masie ciała poniżej 25 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki. W celu doboru terapii lekarze powinni zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania lamiwudyny i abakawiru.

Przedawkowanie.

Objawy. Nie stwierdzono specyficznych objawów charakterystycznych dla przedawkowania abakawiru lub lamiwudyny, poza tymi wymienionymi w sekcji „Działania niepożądane”.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta (w celu wykrycia objawów toksycznego działania leku) i stosować terapię wspomagającą, jeśli to konieczne. Ze względu na to, że lamiwudyna poddaje się dializacji, w leczeniu przedawkowania można stosować hemodializę, choć ta metoda leczenia nie została wystarczająco zbadana. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania zgłaszane podczas stosowania tabletek abakawir/lamiwudyna jako stałej kombinacji dawkowej są zgodne z znanymi profilami bezpieczeństwa abakawiru i lamiwudyny stosowanych oddzielnie. W wielu przypadkach nie jest jasne, czy niepożądane działania są związane z substancjami czynnymi abakawir/lamiwudyna, czy z działaniem innych leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV, czy też są objawami podstawowej choroby.

Wiele z niepożądanych działań wymienionych w tabeli 2 (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, osłabienie, wysypka) pojawiało się często u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów z dowolnym z tych objawów należy dokładnie przebadać pod kątem obecności tej nadwrażliwości (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki erytemu wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwicy nabłonka, gdy nie można było wykluczyć nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach należy bezwzględnie zaprzestać stosowania leków zawierających abakawir.

Niepożądane działania abakawiru lub lamiwudyny przedstawiono w tabeli 2 według narządów i układów oraz częstości ich występowania. Częstość występowania określa się jako: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100, < 1/10; rzadko ≥ 1/1000, < 1/100; bardzo rzadko ≥ 1/10000, < 1/1000; nieznane < 1/10000.

Tabela 2

Stosowanie u dzieci.

W badaniu 669 dzieci zakazi­onych HIV w wieku od 12 miesięcy do 17 lat stosowano abakawir i lamiwudynę jeden lub dwa razy dziennie, w tym 104 dzieci zakazi­onych HIV-1 o masie ciała powyżej 25 kg, które otrzymywały abakawir i lamiwudynę jako stałą kombinację dawkowaną jeden raz dziennie. Nie stwierdzono dodatkowych wymagań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku jeden lub dwa razy dziennie u dzieci w porównaniu z takim samym trybem stosowania u dorosłych.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Wrażliwość nadwrażliwiość (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”)

Objawy reakcji nadwrażliwości wymieniono poniżej. Reakcje te obserwowano podczas badań klinicznych lub w okresie postrejestracyjnym.

Reakcje występujące z częstością powyżej 10%, wyróżnione są pogrubieniem.

Chociaż reakcje nadwrażliwości u większości pacjentów towarzyszyły podwyższeniu temperatury ciała i/lub wystąpieniu wysypki (makularnej, plamistej lub w kształcie pokrzywki) jako części zespołu, obserwowano również reakcje bez wysypki i bez podwyższonej temperatury. Inne główne objawy obejmują objawy przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólne, takie jak osłabienie i niedobój.

Skóra: wysypka (zazwyczaj makularna lub w kształcie pokrzywki).

Układ pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenia jamy ustnej.

Układ oddechowy: duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, niewydolność oddechowa.

Inne objawy: osłabienie, osłabienie ogólne, niedobój, obrzęk, limfadenopatia, hipotensja tętnicza, zapalenie spojówek, anafilaksja.

Układ nerwowy: bóle głowy, parestezje.

Reakcje hematologiczne: limfopenia.

Układ wątrobowo-żółciowy: podwyższenie poziomu czynnościowych testów wątrobowych, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Układ kostny i mięśniowy: bóle mięśni, pojedyncze przypadki miolizy, bóle stawów, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy.

Układ moczowy: podwyższenie poziomu kreatyniny, niewydolność nerek.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości mogą nasilać się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą stanowić zagrożenie dla życia.

Wprowadzenie ponownie leczenia abakawirem po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości skutkuje szybkim powrotem objawów w ciągu kilku godzin. Objawy te są zazwyczaj cięższe niż pierwotna reakcja i mogą obejmować zagrażającą życiu hipotensję tętniczą oraz śmierć. Podobne reakcje obserwowano również rzadko u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli leczenie abakawirem po wystąpieniu tylko jednego z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, a bardzo rzadko u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli leczenie bez wcześniejszych objawów reakcji nadwrażliwości (np. u pacjentów wcześniej uznawanych za tolerujących abakawir).

Zaburzenia metabolizmu

Podczas terapii przeciwwirusowej może występować wzrost masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zespół odbudowy immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV i z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia skojarzonego przeciwwirusowego mogą występować reakcje zapalne na infekcje oportunistyczne bezobjawowe lub resztkowe. W okresie odbudowy odporności opisywano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), choć mogą one występować nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Nekroza kości

Opisywano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium choroby HIV lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik wraz z „Kartą ostrzegawczą” w pudełku tekturowym.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. HETERO LABS LIMITED.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.