Abalum

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ABALAM (ABALAM)

Composición:

Principios activos: abacavir (en forma de sulfato), lamivudina;

1 tableta contiene 600 mg de abacavir (en forma de sulfato de abacavir), 300 mg de lamivudina;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento film Opadry naranja YS-1-13065-A: hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), polisorbato (E 433), amarillo FCF (E 110).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas recubiertas con película, de color naranja, forma modificada tipo cápsula, biconvexas, con la inscripción «Н» en un lado y «А1» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Antivirales de acción directa. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Lamivudina y abacavir.

Código ATC J05AR02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Abacavir y lamivudina pertenecen al grupo de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa y son potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2. Abacavir y lamivudina se metabolizan secuencialmente mediante quinasas intracelulares hasta sus correspondientes trifosfatos (TF), que actúan como metabolitos activos. Lamivudina-TF y carbovir-TF (el trifosfato activo de abacavir) actúan como sustratos y son inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TI) del VIH. Sin embargo, el efecto antiviral principal de estos fármacos se debe a la incorporación del monofosfato en la cadena de ADN, lo que conduce a su terminación. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina tienen una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de las células huésped.

No se ha observado acción antagonista en estudios in vitro cuando lamivudina se combina con otros medicamentos antirretrovirales (sustancias estudiadas: didanosina, nevirapina y zidovudina). En estudios in vitro, el efecto antiviral de abacavir no fue antagonista cuando se combinó con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRTI) como didanosina, emtricitabina, estavudina, tenofovir o zidovudina, con el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNRTI) nevirapina o con el inhibidor de proteasa (IP) amprenavir.

Un estudio en el que 20 pacientes infectados con VIH recibieron abacavir (300 mg dos veces al día diariamente y una dosis 24 horas antes del análisis) mostró que el período de semivida intracelular terminal medio geométrico de carbovir-TF en estado de equilibrio fue de 20,6 horas. El período medio geométrico de semivida plasmática de abacavir en este estudio fue de 2,6 horas. Se esperan perfiles similares de farmacocinética intracelular con la administración de abacavir 600 mg una vez al día diariamente. En pacientes que recibieron lamivudina 300 mg una vez al día diariamente, el período de semivida intracelular terminal de lamivudina-TF aumentó de 16 a 19 horas, y el período de semivida plasmática de lamivudina aumentó de 5 a 7 horas. Estos resultados se confirman con datos obtenidos tras la administración de 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir una vez al día diariamente (la eficacia de esta combinación con administración diaria única fue confirmada también en el estudio clínico pivotal CNA30021). La resistencia del VIH-1 a lamivudina está mediada por una mutación en el codón M184V, localizado cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral. Este fenómeno se observa tanto in vitro como en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron terapia antirretroviral que incluía lamivudina. La mutación en el codón M184V reduce significativamente la sensibilidad a lamivudina y disminuye la capacidad replicativa del virus in vitro. Los estudios in vitro indican que los aislados resistentes a zidovudina pueden volver a ser sensibles al fármaco cuando se desarrolla resistencia a lamivudina. Sin embargo, la relevancia clínica de estos cambios aún no se ha establecido completamente.

Aislados de VIH-1 resistentes a abacavir se han seleccionado in vitro. Estos presentan cambios genotípicos específicos en codones cercanos a la TI (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistencia al abacavir in vitro e in vivo se desarrolla relativamente despacio: se requiere la aparición de múltiples mutaciones para alcanzar un aumento ocho veces mayor, en comparación con el virus "salvaje", de la concentración inhibitoria media (CI50), lo que puede tener relevancia clínica. Los aislados resistentes a abacavir también pueden presentar sensibilidad reducida a lamivudina, zalcitabina, tenofovir, emtricitabina y/o didanosina, pero permanecen sensibles a zidovudina y estavudina.

El desarrollo de resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina y otros antirretrovirales de diferentes clases (por ejemplo: inhibidores de proteasa [IP] e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa [INRTI]) es poco probable. Se ha observado una disminución de la sensibilidad a abacavir en aislados clínicos obtenidos de pacientes con replicación viral no controlada que previamente habían recibido otros inhibidores nucleósidos y en los que se había detectado resistencia a estos fármacos.

Es poco probable que los aislados clínicos con tres o más mutaciones asociadas a INRTI conserven sensibilidad a abacavir. La resistencia cruzada mediada por la mutación M184V en la TI se limita a los inhibidores nucleósidos. Zidovudina, estavudina, abacavir y tenofovir conservan su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina que solo presenta la mutación M184V.

Farmacocinética.

Se ha demostrado que los comprimidos de abacavir/lamivudina, como combinación fija en dosis fija, son bioequivalentes a abacavir y lamivudina administrados como fármacos individuales. Esto se confirmó en un estudio comparativo de bioequivalencia en el que voluntarios sanos (n = 30) recibieron una dosis única de comprimidos de abacavir/lamivudina (en ayunas), o dos comprimidos de 300 mg de abacavir y dos comprimidos de 150 mg de lamivudina (en ayunas), o comprimidos de abacavir/lamivudina tras una comida rica en grasas. Tras la administración en ayunas, no se observaron diferencias significativas en el grado de absorción (área bajo la curva [AUC] de concentración plasmática frente al tiempo) ni en la concentración máxima (Cmax) de cada componente. Tampoco se observó una dependencia clínicamente significativa del efecto de la comida sobre la absorción de los comprimidos de abacavir/lamivudina, lo que indica que el fármaco puede administrarse independientemente de las comidas.

Absorción: abacavir y lamivudina son rápidamente y bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta de abacavir y lamivudina tras la administración oral en adultos es del 83 % y del 80–85 %, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en suero (tmax) es de 1,5 horas y 1 hora para abacavir y lamivudina, respectivamente. Tras una dosis oral única de 600 mg de abacavir, la Cmax media fue de 4,26 µg/ml y la AUC∞ media fue de 11,95 µg·h/ml. Tras la administración oral repetida de lamivudina 300 mg una vez al día durante 7 días, la Cmax media en estado de equilibrio fue de 2,04 µg/ml y la AUC24 media fue de 8,87 µg·h/ml.

Reparto: los estudios muestran que tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución de abacavir y lamivudina es de 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente. Los estudios in vitro sobre la unión a proteínas plasmáticas indican que, en concentraciones terapéuticas, abacavir se une débilmente o moderadamente (~49 %) a las proteínas plasmáticas humanas. Lamivudina muestra una cinética farmacocinética lineal con dosis terapéuticas y se une débilmente a las proteínas plasmáticas (menos del 36 %). Esto indica una baja probabilidad de interacción con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Los datos disponibles indican que abacavir y lamivudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los estudios muestran que la relación AUC entre LCR y plasma oscila entre el 30 y el 44 %. Los valores de concentración pico superan 9 veces la CI50 de abacavir, que es de 0,08 microgramos/ml o 0,26 µmol, tras la administración de 600 mg dos veces al día. La relación media de concentración de lamivudina entre LCR y suero a las 2 y 4 horas tras la administración oral es aproximadamente del 12 %. El grado real de penetración de lamivudina en el SNC y su relación con cualquier efecto clínico no se conoce.

Metabolismo: abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios por los riñones. La vía principal de metabolismo en humanos ocurre mediante alcohol deshidrogenasa o mediante glucuronidación, formando ácido 5’-carboxílico y 5’-glucurónido, en los que se transforma aproximadamente el 66 % de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en la orina.

El metabolismo de lamivudina es una vía secundaria de eliminación. Lamivudina se excreta principalmente sin cambios por los riñones. La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, ya que solo una pequeña fracción (5–10 %) de la dosis administrada se metaboliza en el hígado.

Eliminación: el tiempo medio de semivida de abacavir es de aproximadamente 1,5 horas. No se produce acumulación significativa tras la administración oral repetida de abacavir a dosis de 300 mg dos veces al día. La eliminación de abacavir ocurre mediante metabolismo hepático, seguido de excreción de los metabolitos principalmente en la orina. Aproximadamente el 83 % de la dosis administrada de abacavir se encuentra en la orina, tanto sin cambios como en forma de metabolitos. El resto se excreta en las heces.

El período de semivida de lamivudina oscila entre 5 y 7 horas. El aclaramiento total medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, siendo la mayor parte de este aclaramiento renal (más del 70 %), mediado por el sistema de transporte catiónico orgánico.

Carcinogénesis: según estudios de carcinogénesis en ratones y ratas, la administración oral de abacavir provocó un aumento en la incidencia de tumores malignos y benignos. Los tumores malignos aparecieron en las glándulas prepuciales de los machos y en las glándulas del clítoris de las hembras, así como en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel en ratas hembra.

En la mayoría de los casos, estos tumores se produjeron con las dosis más altas de abacavir: 330 mg/kg/día en ratones y 600 mg/kg/día en ratas. Estas dosis equivalen a niveles que superan entre 24 y 32 veces el nivel de exposición sistémica en humanos. La excepción es el desarrollo de tumores en las glándulas prepuciales, que ocurren con una dosis de 110 mg/kg, lo que supera 6 veces el nivel de exposición sistémica en humanos. No existe un análogo estructural de estas glándulas en humanos. Aunque el potencial carcinogénico del fármaco en humanos no se conoce, estos datos justifican considerar que el beneficio clínico potencial del fármaco supera el riesgo carcinogénico en humanos.

Estudios en animales: tras la administración de abacavir a ratas y ratones durante 2 años, se observó un grado leve de degeneración miocárdica. Las exposiciones sistémicas equivalentes fueron de 7 a 24 veces mayores que la exposición sistémica esperada en humanos. No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia hepática. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para abacavir y lamivudina. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética de abacavir se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice Child-Pugh 5–6). Los resultados mostraron que el AUC de abacavir aumentó en promedio 1,89 veces y el período de semivida de abacavir aumentó 1,58 veces. Debido a la alta variabilidad en la exposición a abacavir, no es posible hacer recomendaciones sobre la reducción de dosis en pacientes de este grupo.

Los datos sobre el uso de lamivudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave indican que la disfunción hepática no afecta significativamente su farmacocinética.

Pacientes con insuficiencia renal. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para abacavir y lamivudina. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y aproximadamente el 2 % de abacavir se excreta sin cambios en la orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Los estudios con lamivudina mostraron que la concentración plasmática (AUC) está elevada en pacientes con función renal alterada debido a la reducción del aclaramiento. En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min, se debe reducir la dosis del fármaco; por ello, se utiliza una forma farmacéutica separada de lamivudina para tratar a este grupo de pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Ablam debe administrarse como parte de un tratamiento antirretroviral combinado para el tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños con un peso corporal de al menos 25 kg.

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debe realizar una prueba de cribado para detectar la presencia del alelo HLA-B*5701 en todo paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen racial. No se debe administrar abacavir a pacientes portadores del alelo HLA-B*5701.

Contraindicaciones.

Ablam está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al abacavir, lamivudina o a cualquier otro componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El perfil de interacciones de Ablam está determinado por el perfil de interacciones del abacavir y la lamivudina, componentes del medicamento. Según los datos de estudios clínicos, no existe interacción clínicamente significativa entre abacavir y lamivudina.

El abacavir se metaboliza mediante las enzimas uridín difosfato glucuronil transferasa y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante de inductores o inhibidores de las enzimas glucuronil transferasa junto con compuestos eliminados mediante alcohol deshidrogenasa podría alterar la exposición al abacavir. La lamivudina se elimina por los riñones. La secreción renal activa de lamivudina en la orina se realiza mediante el transporte de cationes orgánicos (TOC); la administración conjunta de lamivudina con inhibidores del TOC podría aumentar la exposición a lamivudina.

El abacavir y la lamivudina son metabolizados en escasa medida por las enzimas del sistema del citocromo P450 (por ejemplo: CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) y no ejercen acción inhibidora ni inductora sobre el sistema enzimático. Por lo tanto, la probabilidad de interacción del medicamento con antirretrovirales no análogos de nucleósidos, inhibidores de proteasa y otros medicamentos cuyo metabolismo depende de las principales enzimas del sistema del citocromo P450 es baja.

No se debe tomar Ablam junto con otros medicamentos que contengan lamivudina (ver sección «Precauciones de uso»).

La lista de interacciones que se muestra a continuación en la tabla 1 no debe considerarse exhaustiva, pero sí representativa de las clases estudiadas.

Tabla 1

Abreviaturas: ↑ = aumento; ↓ = disminución; ↔ = sin cambios significativos; AUC = área bajo la curva de concentración-tiempo; Cmax = concentración máxima registrada; CL/F = aclaramiento tras administración oral.

niños.

Los estudios sobre interacciones se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

Esta sección incluye características de uso que se aplican tanto al abacavir como a la lamivudina. No existen advertencias adicionales específicas para el uso de Ablam.

A los pacientes se les debe informar que el tratamiento con medicamentos antirretrovirales actuales no reduce el riesgo de transmisión del VIH por vía sexual ni por contacto con sangre infectada, por lo que deben utilizar métodos preventivos adecuados.

Hipersensibilidad (ver también la sección «Reacciones adversas»)

El abacavir se asocia con el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS) (ver sección «Reacciones adversas»), caracterizadas por fiebre y/o erupción cutánea junto con otros síntomas que indican afectación multiorgánica. Se han observado RHS durante el tratamiento con abacavir. Algunas de estas reacciones pueden poner en peligro la vida y, rara vez, si no se tratan adecuadamente, pueden ser letales.

El riesgo de desarrollar RHS frente al abacavir es mayor en pacientes portadores del alelo HLA B*5701. Sin embargo, también se han notificado casos (con menor frecuencia) de RHS frente al abacavir en pacientes que no son portadores de este alelo.

Por lo tanto, se deben seguir las siguientes recomendaciones:

• Antes de iniciar el tratamiento, se debe documentar el estado del alelo HLA B*5701 en cada paciente con VIH.
• Nunca se debe prescribir Ablam a pacientes con estado positivo para el alelo HLA B*5701, ni a pacientes con estado negativo para este alelo en quienes se haya sospechado previamente una RHS frente al abacavir al usar otros medicamentos que contienen abacavir.
• El tratamiento con Ablam debe interrumpirse inmediatamente, incluso en ausencia del alelo HLA B*5701, si se sospecha una RHS. Continuar el tratamiento con Ablam tras el inicio de una RHS puede provocar un estado que ponga en peligro la vida.
• Tras la interrupción del tratamiento con Ablam por sospecha de RHS, nunca se debe reanudar el tratamiento con Ablam ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir.
• La reanudación del tratamiento con abacavir tras una RHS provoca una reaparición rápida de los síntomas en cuestión de horas. Estos síntomas suelen ser más graves que la reacción inicial y pueden incluir hipotensión arterial que amenaza la vida e incluso la muerte.
• Para prevenir la reingesta accidental de Ablam, los pacientes con sospecha de RHS deben devolver las tabletas no utilizadas.
• Los pacientes deben ser informados de la necesidad de extraer de la caja el prospecto y la «Tarjeta de advertencia» especial, y de conservar esta última en todo momento.

TARJETA DE ADVERTENCIA

(consérvese esta tarjeta en todo momento)

ABLAM

(sulfato de abacavir/lamivudina)

comprimidos recubiertos con película

Dado que Ablam contiene abacavir, en pacientes tratados con este medicamento pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad (reacciones alérgicas graves) que pueden poner en peligro la vida si el tratamiento con Ablam continúa. Consulte inmediatamente a su médico sobre el uso futuro del medicamento si:

1. Ha desarrollado erupción cutánea

O

1. Ha presentado uno o más síntomas de al menos DOS de los siguientes grupos:
   • fiebre;
   • dificultad para respirar, dolor de garganta o tos;
   • náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal;
   • debilidad repentina, fatiga o malestar general.

Si ha interrumpido el tratamiento con Ablam debido a una reacción de hipersensibilidad, NUNCA DEBE VOLVER A TOMAR las tabletas de Ablam ni ningún otro medicamento que contenga abacavir, ya que en cuestión de horas podría desarrollar una disminución peligrosa de la presión arterial o incluso la muerte.

Manifestaciones clínicas de la RHS frente al abacavir

Las RHS frente al abacavir están bien documentadas en estudios clínicos y tras la comercialización. Los síntomas suelen aparecer durante las primeras 6 semanas de tratamiento con abacavir (de media, a los 11 días), aunque estas reacciones pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las RHS incluyen fiebre y/o erupción cutánea. Otros síntomas asociados a la RHS frente al abacavir, descritos detalladamente en la sección «Reacciones adversas», incluyen síntomas respiratorios y gastrointestinales. Es importante tener en cuenta que estos síntomas pueden llevar a un diagnóstico erróneo de enfermedades pulmonares (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis en lugar de RHS.

Los síntomas relacionados con la reacción de hipersensibilidad empeoran con la prolongación del tratamiento y pueden poner en peligro la vida. Tras la interrupción del tratamiento con abacavir, estos síntomas suelen desaparecer.

En casos raros, se han observado reacciones potencialmente mortales en cuestión de horas tras la reanudación del tratamiento con abacavir en pacientes que lo habían interrumpido por otras razones no relacionadas con síntomas de RHS (ver sección «Reacciones adversas»). La reanudación del tratamiento con abacavir en estos pacientes solo debe considerarse si se dispone de atención médica inmediata en caso de necesidad.

Peso corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede observarse un aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y con el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, en algunos casos hay evidencia del efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay pruebas concluyentes que lo relacionen con un tratamiento específico. Para el seguimiento de lípidos y glucosa en sangre, se debe consultar las recomendaciones establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse según las circunstancias clínicas.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis, aunque no se ha establecido una relación causal clara con el uso de lamivudina o abacavir.

Riesgo de fracaso virológico del tratamiento

Terapia triple nucleósida: se han notificado altos niveles de fracaso virológico y aparición de resistencia en fases tempranas cuando se combina abacavir y lamivudina con tenofovir disoproxil fumarato en un régimen de dosis única diaria.

El riesgo de fracaso virológico con el uso de Ablam puede ser mayor que con otros regímenes terapéuticos.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de Ablam en pacientes con alteraciones hepáticas significativas. No se recomienda Ablam para el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónica activa, se ha observado un aumento en la frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada. El estado de estos pacientes debe monitorizarse según la práctica habitual. El médico debe considerar la posibilidad de suspender o interrumpir el tratamiento si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes.

Pacientes coinfectados con virus de hepatitis B o C

Existe un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente letales en el hígado en pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada. Si se administra terapia antiviral concomitante para la hepatitis B o C, el médico debe consultar también las instrucciones correspondientes para los medicamentos asociados.

Si se utiliza lamivudina simultáneamente para el tratamiento del VIH y de la hepatitis B, se requiere información adicional sobre el uso de lamivudina en el tratamiento de la infección por hepatitis B (consulte las instrucciones de uso de medicamentos que contienen lamivudina y están indicados para el tratamiento de la hepatitis).

Si se interrumpe el tratamiento con Ablam en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se deben realizar determinaciones periódicas de la función hepática y de los marcadores de replicación del virus de la hepatitis B, ya que la interrupción del tratamiento con lamivudina puede provocar reactivación clínica y de laboratorio de la hepatitis (consulte las instrucciones de uso de medicamentos que contienen lamivudina y están indicados para el tratamiento de la hepatitis).

Alteraciones mitocondriales

Los análogos nucleósidos y nucleotídicos pueden afectar en distinto grado la función mitocondrial, siendo más pronunciado con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a inhibidores nucleósidos durante el período intraútero y/o posnatal; principalmente en tratamientos que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos suelen ser transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas tardías (hipertensión arterial, convulsiones, alteraciones del comportamiento). No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Todo niño expuesto a análogos nucleósidos y nucleotídicos durante el período intraútero, incluso si es VIH-negativo, debe ser monitorizado clínica y de laboratorio por posible disfunción mitocondrial si aparecen síntomas compatibles. Estos datos no afectan las actuales recomendaciones nacionales sobre el uso de antirretrovirales en embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, provocando un estado clínico grave o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones suelen ocurrir en las primeras semanas o meses tras el inicio del tratamiento. Pueden incluir retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas o focales por micobacterias, neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier proceso inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse el tratamiento. Durante el período de reconstitución inmune también se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune), aunque pueden aparecer varios meses tras el inicio del tratamiento.

Necrosis ósea

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave y aumento del índice de masa corporal), se han notificado casos en pacientes con enfermedad VIH avanzada y con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos de que, ante dolor articular, rigidez o dificultad para moverse, deben consultar a su médico.

Infecciones oportunistas

A pesar del uso de Ablam o cualquier otra terapia antirretroviral, la infección por VIH no desaparece y los pacientes pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones. Por lo tanto, estos pacientes deben estar bajo supervisión clínica continua de médicos experimentados.

Eventos cardiovasculares

Aunque los datos de estudios clínicos y observacionales con abacavir muestran resultados contradictorios, algunos estudios indican un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (especialmente infarto de miocardio) en pacientes que reciben abacavir. Por lo tanto, al prescribir Ablam, se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia). Además, en pacientes con alto riesgo cardiovascular, se deben considerar alternativas al régimen que incluye abacavir.

Interacciones medicamentosas

Ablam no debe tomarse junto con otros medicamentos que contengan lamivudina o emtricitabina.

No se recomienda el uso conjunto de lamivudina con cladribina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares.

Ablam contiene el colorante azoico Amarillo del Oeste FCF, que puede provocar reacciones alérgicas.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Al tomar decisiones sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y reducir el riesgo de transmisión vertical al recién nacido, se deben considerar los datos obtenidos en estudios en animales y la experiencia clínica en embarazadas.

Se tienen datos de estudios con lamivudina y abacavir en animales embarazados. Los estudios con abacavir en animales indican embriotoxicidad en ratas, pero no en conejos. Los estudios con lamivudina mostraron aumento de la letalidad embrionaria temprana en conejos, pero no en ratas. Los componentes activos de Ablam pueden inhibir la replicación del ADN celular, y se ha demostrado que el abacavir tiene propiedades carcinogénicas en modelos animales. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Se ha demostrado la permeabilidad transplacentaria del abacavir y la lamivudina en humanos. El uso del medicamento durante el embarazo solo está justificado si el beneficio esperado para la madre supera el posible riesgo para el feto. Aunque los estudios en animales no son completamente predictivos en humanos, los datos sugieren un posible riesgo de pérdida embrionaria temprana.

Los datos en mujeres embarazadas que recibieron abacavir durante el primer trimestre (más de 800 casos) y durante el segundo y tercer trimestre (más de 1000 casos) indican ausencia de malformaciones congénitas y efectos feto/neonatales. Los datos en mujeres embarazadas que recibieron lamivudina durante el primer trimestre (más de 1000 casos) y durante el segundo y tercer trimestre (más de 1000 casos) también indican ausencia de malformaciones congénitas y efectos feto/neonatales. No hay datos específicos sobre el uso de Ablam durante el embarazo, pero, según lo anterior, el riesgo de malformaciones congénitas en humanos es poco probable.

Se debe prestar atención a las pacientes coinfectadas con hepatitis que han sido tratadas con un medicamento que contiene lamivudina, como Ablam, y que posteriormente quedan embarazadas, ya que podría producirse una reactivación de los síntomas de hepatitis tras la interrupción del tratamiento con lamivudina.

Disfunciones mitocondriales

Los análogos nucleótidos y nucleósidos provocan, in vitro e in vivo, un daño mitocondrial de diverso grado. Se han notificado alteraciones mitocondriales en recién nacidos y lactantes VIH-negativos expuestos a análogos nucleósidos durante el embarazo o el parto (ver sección «Características de uso»).

Lactancia. El abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. El abacavir también se excreta en la leche materna humana. Según datos de estudios en más de 200 parejas madre-hijo, las concentraciones de abacavir en el suero de lactantes amamantados por madres en tratamiento para la infección por VIH son muy bajas (< 4 % de las concentraciones en suero materno) y disminuyen progresivamente hasta niveles no detectables cuando el lactante alcanza las 24 semanas de edad. No hay datos sobre la seguridad del uso de abacavir y lamivudina en niños menores de 3 meses. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna a madres en tratamiento con abacavir y lamivudina. A las mujeres infectadas con VIH se les recomienda no amamantar a sus bebés en ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad. Durante estudios en animales no se observaron efectos del abacavir ni de la lamivudina sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto del abacavir o la lamivudina sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Al evaluar la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria, se debe considerar su estado clínico y el perfil de efectos adversos del medicamento Ablam.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Abalam debe ser prescrito por un especialista con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Debido a la imposibilidad de ajustar la dosis al utilizar tabletas combinadas con contenido fijo de principios activos, Abalam no debe administrarse a adultos ni adolescentes cuyo peso corporal sea inferior a 25 kg.

Abalam puede tomarse con o sin alimentos.

No deben utilizarse medicamentos combinados con dosis fijas cuando pueda surgir la necesidad de suspender o ajustar la dosis de alguno de los principios activos. En caso de suspensión del tratamiento con Abalam o cuando se requiera ajustar la dosis, se deben prescribir los principios activos abacavir o lamivudina como monoterapia. En tales situaciones, el médico debe consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Adultos y niños (con peso corporal de al menos 25 kg)

La dosis recomendada de Abalam para adultos y adolescentes es de 1 tableta una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no se ha estudiado la farmacocinética de abacavir y lamivudina en pacientes de 65 años o más. En estos pacientes debe mantenerse una vigilancia especial debido a los cambios relacionados con la edad, como disminución de la función renal, alteraciones hematológicas, disfunción hepática, renal o cardíaca, otras enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Pacientes con insuficiencia renal

Aunque no se requiere ajuste de dosis de abacavir en pacientes con insuficiencia renal, la dosis de lamivudina debe reducirse debido a la disminución del aclaramiento de creatinina. Por este motivo, no se recomienda el uso de Abalam cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 50 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No existen datos clínicos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, por lo que el uso de Abalam no se recomienda, salvo en casos de necesidad especial. Se requiere un seguimiento cuidadoso en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clasificación de Child-Pugh grado 5-6), incluyendo monitoreo de los niveles plasmáticos de abacavir si es posible (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

No se recomienda el uso de Abalam para el tratamiento de niños con peso corporal inferior a 25 kg debido a la imposibilidad de ajustar la dosis. Para la selección del tratamiento, los médicos deben consultar las instrucciones de uso de lamivudina y abacavir.

Sobredosis.

Síntomas. No se han identificado síntomas específicos característicos de sobredosis de abacavir o lamivudina, aparte de los descritos en la sección «Reacciones adversas».

Tratamiento. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente (para detectar signos de toxicidad) y aplicar terapia de soporte según sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede considerarse la hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis, aunque este método no ha sido suficientemente estudiado. No se sabe si abacavir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con el uso de las tabletas de abacavir/lamivudina como combinación fija en dosis fijas son coherentes con los perfiles conocidos de seguridad del abacavir y la lamivudina cuando se utilizan como medicamentos individuales. En muchos casos, no está claro si las reacciones adversas están relacionadas con los principios activos abacavir/lamivudina, con el efecto de otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por VIH, o si son síntomas de la enfermedad subyacente.

Muchas de las reacciones adversas indicadas en la Tabla 2 (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) aparecieron frecuentemente en pacientes con hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, a los pacientes que presenten cualquiera de estos síntomas se les debe examinar cuidadosamente para descartar una hipersensibilidad a este fármaco (ver sección «Instrucciones de uso»). Muy raramente se han notificado casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, en los que no se pudo excluir una hipersensibilidad al abacavir. En tales casos, el uso de medicamentos que contengan abacavir debe interrumpirse definitivamente.

Las reacciones adversas del abacavir o la lamivudina se presentan en la Tabla 2 clasificadas por órganos y sistemas afectados, así como por su frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente ≥ 1/10; frecuente ≥ 1/100, < 1/10; poco frecuente ≥ 1/1000, < 1/100; rara ≥ 1/10000, < 1/1000; muy rara < 1/10000.

Tabla 2

Uso en niños.

En un estudio con 669 niños infectados por el VIH de entre 12 meses y 17 años de edad, se administró abacavir y lamivudina una o dos veces al día. Entre ellos, 104 niños infectados por el VIH-1 con un peso corporal de al menos 25 kg recibieron abacavir y lamivudina como combinación fija en dosis única una vez al día. No se han identificado requisitos adicionales de seguridad en la administración del medicamento una o dos veces al día en niños en comparación con el mismo régimen de administración en adultos.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Hipersensibilidad (véase también la sección «Precauciones de uso»)

A continuación se indican los síntomas de reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones se observaron durante estudios clínicos o durante el uso poscomercialización.

Las reacciones que ocurrieron con frecuencia superior al 10 % se indican en negrita en el texto.

Aunque generalmente las reacciones de hipersensibilidad en casi todos los pacientes incluyen fiebre y/o aparición de erupción (máculo-papular o urticariforme) como parte del síndrome, también se han producido reacciones sin erupción ni fiebre. Otros síntomas principales incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o sistémicos, tales como letargo y malestar general.

Piel: erupción (generalmente máculo-papular o urticariforme).

Tracto digestivo: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras orales.

Sistema respiratorio: disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distrés respiratorio del adulto, insuficiencia respiratoria.

Otros síntomas: fiebre, letargo, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión arterial, conjuntivitis, anafilaxia.

Sistema nervioso: cefalea, parestesias.

Reacciones hematológicas: linfopenia.

Sistema hepatobiliar: elevación de las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis, insuficiencia hepática.

Sistema músculo-esquelético: mialgia, casos aislados de miosis, artralgia, elevación de la creatinfosfocinasa.

Sistema urinario: elevación de la creatinina, insuficiencia renal.

Los síntomas asociados con la reacción de hipersensibilidad (RHH) empeoran si se continúa el tratamiento y pueden poner en peligro la vida.

La reanudación del tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad provoca un retorno rápido de los síntomas en cuestión de horas. Estos síntomas suelen ser más graves que la reacción inicial y pueden incluir hipotensión arterial que amenaza la vida e incluso la muerte. Reacciones similares también se han observado raramente tras la reanudación del tratamiento con abacavir en pacientes que previamente solo presentaron uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (véase más arriba) antes de suspender el abacavir, y muy raramente en pacientes que reanudaron el tratamiento sin haber presentado previamente síntomas de RHH (por ejemplo, en pacientes previamente considerados tolerantes al abacavir).

Alteraciones del metabolismo

Durante la terapia antirretroviral puede observarse un aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos en sangre y glucosa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de recuperación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada, pueden aparecer reacciones inflamatorias a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante el período de recuperación inmune, aunque pueden presentarse varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea

Se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en estadios avanzados de la enfermedad por el VIH o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos por recipiente; 1 recipiente junto con la «Tarjeta de advertencia» en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. HETERO LABS LIMITED.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.