Абакавир и ламивудин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АБАКАВИР И ЛАМИВУДИН (ABACAVIRANDLAMIVUDINE)

Состав:

действующие вещества: абакавир (в форме сульфата абакавира), ламивудин;

1 таблетка содержит абакавира (в форме сульфата абакавира) 600 мг, ламивудина 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, опадрай оранжевый YS-1-13065-А (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол, полисорбат 80, желтый «Западный» FCF (Е 110)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: оранжевого цвета, капсуловидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением RF 90 с одной стороны таблетки и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Ламивудин и абакавир. Код АТХ J05A R02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые являются активными метаболитами. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Основное их противовирусное действие обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что приводит к её обрыву. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают незначительным сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

In vitro не выявлено антагонистического действия при совместном применении ламивудина и других антиретровирусных лекарственных средств (исследованные вещества: диданозин, невирапин и зидовудин). В исследованиях in vitro противовирусное действие абакавира не было антагонистическим при совместном применении с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) — диданозином, эмтрицитабином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) — невирапином или ингибитором протеазы (ИП) — ампренавиром.

Резистентность in vivo

Резистентные к абакавиру изоляты ВИЧ-1 были получены in vitro. Они имеют специфические генотипические изменения в кодонах, близких к ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). При отборе изменение M184V возникало первым и приводило к примерно двукратному увеличению IC50. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к отбору двойных мутаций ОТ 65R/184V и 74V/184V или тройных мутаций ОТ 74V/115Y/184V. При наличии двух мутаций чувствительность к абакавиру изменялась в 7–8 раз, а при комбинации трёх мутаций — в 8 раз.

Резистентность к абакавиру in vitro и in vivo развивается относительно медленно; для достижения восьмикратного по сравнению с «диким» вирусом увеличения концентрации полу-максимального ингибирования (IC50), которое может иметь клиническое значение, необходимо возникновение множественных мутаций.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном вблизи активного центра вирусной ОТ. Этот вариант наблюдается как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включавшую ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и уменьшается репликационная способность вируса in vitro.

Резистентность in vivo (терапия пациентов, ранее не получавших лечение).

Мутации в кодоне M184V или M184I возникают у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, включавшую ламивудин.

Изоляты от большинства пациентов с клинической виологической неудачей при режиме терапии с абакавиром в основных клинических исследованиях показали отсутствие связанных с НИОТ изменений по сравнению с исходным состоянием (45%) или отбор только M184V или M184I (45%). Общая частота отбора M184V или M184I была высокой (54%), реже отмечался отбор L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%). Включение зидовудина в режим терапии позволило снизить частоту отбора L74V и K65R при наличии абакавира (с зидовудином 0/40, без зидовудина 15/192, 8%).

Таблица 1

Примечания:

1. Включает три невирологические неудачи лечения и четыре неподтвержденные вирологические неудачи лечения.
2. Количество субъектов с ≥1 мутацией устойчивости к аналогам тимидина (TAMs).

TAMs отбираются при применении абакавира в сочетании с аналогами тимидина. В метаанализе 6 клинических исследований TAMs не отбирались при режимах применения абакавира без зидовудина (0/127), однако отбирались при режимах применения абакавира и аналога тимидина — зидовудина (22/86, 26%).

Резистентность in vivo (терапия пациентов, ранее получавших лечение).

Клинически значимое снижение чувствительности к абакавиру было показано у клинических изолятов пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших лечение и имевших резистентность к другим нуклеозидным ингибиторам. В метаанализе 5 клинических исследований, в которых абакавир добавляли для усиления терапии, из 166 пациентов у 123 (74%) была мутация M184V/I, у 50 (30%) — T215Y/F, у 45 (27%) — M41L, у 30 (18%) — K70R и у 25 (15%) — D67N. Мутация K65R не выявлялась, мутации L74V и Y115F встречались редко (≤3%). Регрессионное моделирование прогностических генотипических изменений (с поправкой на исходный уровень ВИЧ-1 РНК в плазме крови, количество клеток CD4+, количество и продолжительность предыдущей антиретровирусной терапии) показало, что наличие 3 и более мутаций, связанных с устойчивостью к НИОТ, ассоциировалось со сниженным ответом к 4-й неделе (p=0,015), а 4 и более мутаций — к середине 24-й недели (p≤0,012). Помимо указанной информации, дополнительный комплекс мутаций 69-го типа Q151M, который обычно определяется в комбинации с A62V, V75I, F77L и F116Y, приводит к высокому уровню устойчивости к абакавиру.

Таблица 2

Фенотипическая резистентность и перекрёстная резистентность.

Фенотипическая резистентность к абакавиру требует наличия мутации M184V и по меньшей мере одной дополнительной мутации, отобранной по абакавиру, или мутации M184V в сочетании с множественными TAM. Фенотипическая перекрёстная резистентность к другим НИОТ при наличии единичной мутации M184V или M184I является ограниченной. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении таких вариантов ВИЧ-1. Наличие мутаций M184V и K65R приводит к увеличению перекрёстной резистентности между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, а также сочетание M184V с L74V приводит к перекрёстной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Наличие M184V вместе с Y115F вызывает усиление перекрёстной резистентности между абакавиром и ламивудином. Соответствующее применение абакавира возможно с учётом существующей резистентности.

Перекрёстная резистентность между абакавиром и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП и ННИОТ) маловероятна.

Фармакокинетика.

Клинически значимых различий между приёмом абакавира и ламивудина натощак или вместе с пищей не выявлено, что свидетельствует о возможности применения препарата независимо от приёма пищи.

Абсорбция: абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина при пероральном приёме у взрослых составляет 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (t_max) составляет 1,5 часа и 1 час для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приёма 600 мг абакавира средняя С_max составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC_∞ — 11,95 мкг·ч/мл. После перорального приёма в течение 7 дней 300 мг ламивудина 1 раз в сутки средняя равновесная С_max составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC₂₄ — 8,87 мкг·ч/мл.

Распределение: Исследования показали, что при внутривенном введении средний объём распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. In vitro изучение связывания с белками плазмы показало, что в терапевтических концентрациях абакавир слабо или умеренно (~49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейные изменения фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и слабо связывается с белками плазмы крови (менее 36 %). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами за счёт вытеснения из связи с белками плазмы крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что соотношение AUC в СМЖ и плазме крови составляет от 30 до 44 %. Значения пиковой концентрации превышают ИК₅₀ абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль, в 9 раз при приёме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и сыворотке крови через 2 и 4 часа после перорального приёма препарата составляет приблизительно 12 %. Степень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с каким-либо клиническим эффектом неизвестны.

Метаболизм: Абакавир метаболизируется в основном в печени, менее 2 % принятой дозы выводится в неизменённом виде почками. Основной метаболизм у человека происходит с участием алкогольдегидрогеназы или путём глюкуронидации с образованием 5’-карбоновой кислоты и 5’-глюкуронида, в которые превращается приблизительно 66 % принятой дозы. Указанные метаболиты выводятся с мочой.

Метаболизм ламивудина является второстепенным путём его выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низка, поскольку в печени метаболизируется небольшая часть (5–10 %) принятой дозы препарата.

Выведение: Период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. Существенной аккумуляции после многократного перорального приёма абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки не наблюдается. Выведение абакавира происходит путём метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче обнаруживается приблизительно 83 % принятой дозы абакавира в неизменённом виде и в виде метаболитов. Остаток выводится с калом.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Канцерогенез:

Ни абакавир, ни ламивудин не были мутагенными в бактериальных тестах, однако, как и другие аналоги нуклеозидов, они ингибируют репликацию клеточной ДНК в in vitro тестах на млекопитающих, таких как анализ лимфомы мыши. Результаты in vivo микроядерного теста на крысах с комбинацией абакавира и ламивудина были отрицательными.

Ламивудин не проявил генотоксической активности в in vivo исследованиях в дозах, при которых концентрация в плазме крови превышала терапевтические концентрации в 40–50 раз. Абакавир обладает слабым потенциалом вызывать повреждение хромосом как in vitro, так и in vivo при высоких исследуемых концентрациях.

Канцерогенный потенциал комбинации абакавира и ламивудина не изучался. По данным исследований канцерогенеза на мышах и крысах, при пероральном применении ламивудина канцерогенного потенциала не наблюдалось. По данным исследований канцерогенеза на мышах и крысах, при пероральном применении абакавира наблюдалось увеличение случаев возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли образовывались в препуциальных железах самцов и железах клитора самок, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у самок крыс.

В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении самых высоких доз абакавира — 330 мг/кг/сут у мышей и 600 мг/кг/сут у крыс. Исключением является развитие опухолей в препуциальных железах, возникающих при применении дозы 110 мг/кг. Уровень системной экспозиции, при котором отсутствовал канцерогенный эффект у мышей и крыс, превышал эквивалентный уровень системной экспозиции препарата у человека в 3–7 раз. Хотя канцерогенный потенциал препарата у человека неизвестен, эти данные позволяют считать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата превышает канцерогенный риск у человека.

Исследования на животных: При введении абакавира крысам и мышам в течение 2 лет наблюдалась лёгкая степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции были в 7–24 раза выше, чем ожидаемая системная экспозиция у человека. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные фармакокинетики были получены отдельно для абакавира и ламивудина. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности (индекс Child-Pugh — 5–6). Результаты показали, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, период полувыведения абакавира — в 1,58 раза. Из-за значительной вариабельности экспозиции абакавира невозможно дать рекомендации по снижению дозы для пациентов этой группы.

Данные, полученные у пациентов со средней и тяжёлой степенью печеночной недостаточности, показали, что нарушение функции печени в значительной степени не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические данные получены для абакавира и ламивудина отдельно. Абакавир в основном метаболизируется печенью, приблизительно 2 % абакавира выводится в неизменённом виде с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности подобна той, что и у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показали, что концентрация в плазме крови (AUC) повышается у пациентов с нарушением функции почек вследствие снижения клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует снижать дозу препарата, поэтому для лечения этой группы пациентов применяют отдельную лекарственную форму ламивудина.

Клинические характеристики.

Показания.

Абакавир и Ламивудин назначаются в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела от 25 кг.

Перед началом лечения абакавиром у всех ВИЧ-инфицированных пациентов независимо от расовой принадлежности необходимо провести скрининг на носительство аллеля HLA B*5701. Применение абакавира пациентам, являющимся носителями аллеля HLA B*5701, противопоказано.

Противопоказания.

Абакавир и Ламивудин противопоказаны пациентам с повышенной чувствительностью к абакавиру, ламивудину или любому другому компоненту препарата.

Абакавир и Ламивудин противопоказаны пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Спектр взаимодействий препарата обусловлен спектром взаимодействий компонентов абакавира и ламивудина. По данным клинических исследований, клинически значимого взаимодействия между абакавиром и ламивудином не выявлено.

Абакавир метаболизируется ферментами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов глюкуронилтрансферазы или соединений, выделяющихся с помощью алкогольдегидрогеназы, может изменить экспозицию абакавира. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу осуществляется через транспортные системы органических катионов (ОКТ); совместное применение ламивудина с ингибиторами ОКТ может увеличить экспозицию ламивудина.

Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (например, CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием основных ферментов системы цитохрома Р450, невелика.

Абакавир и Ламивудин не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Приведенный в таблице 1 список взаимодействий не следует рассматривать как исчерпывающий, однако он является репрезентативным по отношению к классам лекарственных средств, которые были изучены.

Таблица 1. Взаимодействия препаратов

Сокращение: ↑ – повышение; ↓ – снижение; ↔ – отсутствие существенных изменений; AUC – площадь под кривой концентрация-время; Cmax – максимальная зарегистрированная концентрация; CL/F – клиренс при пероральном применении.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Этот раздел содержит информацию об особенностях применения абакавира и ламивудина. Дополнительных предостережений относительно применения таблеток Абакавир и Ламивудин нет.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому необходимо применять соответствующие меры предосторожности.

Гиперчувствительность (см. также раздел «Побочные реакции»)

Применение абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (РГЧ) (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются лихорадкой, сыпью и другими симптомами, свидетельствующими о поражении нескольких органов. Некоторые из них могут угрожать жизни, в редких случаях при неадекватном лечении — могут быть летальными.

Риск возникновения РГЧ выше у пациентов с положительным статусом по аллелю HLA B*5701. Однако имеются сообщения (с меньшей частотой) о развитии РГЧ на абакавир у пациентов, не являющихся носителями этой аллели.

Поэтому следует соблюдать следующие рекомендации:

• Перед началом лечения у каждого больного ВИЧ, независимо от его расовой принадлежности, необходимо документально подтвердить статус по аллелю HLA B*5701.
• Никогда не следует назначать лечение Абакавиром и Ламивудином пациентам с положительным статусом по аллелю HLA B*5701, а также пациентам с отрицательным статусом по аллелю HLA B*5701, у которых ранее подозревалась РГЧ на абакавир при применении других лекарственных средств, содержащих абакавир (например, лекарственные средства, содержащие фиксированную комбинацию: ламивудин, зидовудин и абакавир, или ламивудин, абакавир и долутегравир).
• Применение Абакавира и Ламивудина следует немедленно прекратить, даже при отсутствии у пациентов аллеля HLA B*5701, при подозрении на РГЧ. Лечение Абакавиром и Ламивудином после начала развития РГЧ может привести к состояниям, угрожающим жизни.
• После прекращения лечения Абакавиром и Ламивудином из-за подозрения на РГЧ лечение Абакавиром и Ламивудином или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир (например, лекарственные средства, содержащие фиксированную комбинацию: ламивудин, зидовудин и абакавир или ламивудин, абакавир и долутегравир), никогда не может быть возобновлено.
• Результатом возобновления лечения абакавиром после РГЧ является быстрое возвращение симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно более тяжелые, чем первичная реакция, и могут включать артериальную гипотензию, угрожающую жизни, и смерть.
• Пациентов необходимо проинформировать о необходимости извлечь из упаковки препарата и прочитать данную инструкцию и специальную «Предупреждающую карточку», а также носить последнюю всё время при себе.

Клинические проявления РГЧ на абакавир

РГЧ на абакавир хорошо изучены в ходе клинических исследований и после регистрации. Симптомы обычно появляются в первые шесть недель от начала лечения абакавиром (в среднем через 11 дней), хотя они могут возникать в любое время в ходе лечения.

Практически всегда РГЧ включают лихорадку и/или сыпь. Другие симптомы, наблюдаемые при РГЧ на абакавир (см. раздел «Побочные реакции»), включают респираторные и гастроинтестинальные симптомы. Важно знать, что такие симптомы могут привести к ошибочной диагностике заболеваний лёгких (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритов вместо РГЧ.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, усиливаются при продолжении терапии и могут быть опасными для жизни. После прекращения терапии абакавиром эти симптомы, как правило, исчезают.

В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абакавиром по другим причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, угрожающие жизни и возникающие в течение нескольких часов после возобновления лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление лечения абакавиром таких пациентов возможно только при условии, что медицинская помощь будет оказана своевременно при необходимости.

Лактоацидоз

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, включая летальные, которые обычно ассоциированы с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание), неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно через несколько месяцев после начала лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза, включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь. Особый риск имеют пациенты, ко-инфицированные гепатитом С, которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином.

Пациенты с повышенным риском требуют дальнейшего наблюдения.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспределением жировой ткани (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Долгосрочные последствия вышеуказанных побочных реакций на сегодня неизвестны. Знания о механизмах их возникновения не являются полными. Ожидается наличие связи между висцеральным липоматозом, ингибиторами протеаз, липоатрофией и ингибиторами обратной транскриптазы. Больший риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как возраст пациента, с факторами, связанными с лекарственными средствами, такими как продолжительность антиретровирусной терапии и ассоциированные с ней метаболические расстройства. При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений. Следует уделить внимание контролю уровня липидов в сыворотке крови и глюкозы крови. Лечение нарушений распределения липидов следует проводить в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями (см. раздел «Побочные реакции»).

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита, однако причинная связь его возникновения с применением ламивудина и абакавира не установлена.

Риск вирусологической неудачи лечения

Тройная нуклеозидная терапия: сообщалось о высоком уровне вирусологической неудачи лечения и развития резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абакавиром и ламивудином с тенофовиром дизопроксила фумаратом в режиме лечения 1 раз в сутки.

Риск возникновения вирусологической неудачи лечения при применении абакавира и ламивудина может быть выше, чем при применении других терапевтических режимов.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность применения Абакавира и Ламивудина у больных с выраженными нарушениями функции печени не установлены. Абакавир и Ламивудин противопоказаны для лечения пациентов с тяжелой и умеренной печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, отмечено увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Врач должен принять решение о приостановке или прекращении лечения, если есть признаки ухудшения заболевания печени у таких больных.

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В или С

Существует повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени у пациентов с хроническим гепатитом В или С, находящихся на комбинированной антиретровирусной терапии. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С врачу следует также обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению сопутствующих лекарственных средств.

Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и гепатита В, необходима дополнительная информация о применении ламивудина в терапии гепатита В (следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих ламивудин и показанных для лечения гепатита).

Если лечение Абакавиром и Ламивудином было прекращено у пациентов, ко-инфицированных вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В, поскольку при прекращении лечения ламивудином у таких пациентов возможны клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих ламивудин и показанных для лечения гепатита).

Поскольку абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, считается, что между этими препаратами возможна внутриклеточная взаимодействие, что может привести к уменьшению внутриклеточных фосфорилированных метаболитов рибавирина и, как потенциальный результат, уменьшить шансы получить стойкий вирусологический ответ у больных, инфицированных вирусом гепатита С, при их лечении пегилированным интерфероном с рибавирином. Некоторые данные позволяют предположить, что у ко-инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С пациентов, получающих антиретровирусную терапию, содержащую абакавир, существует риск снижения ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином. При совместном применении этих двух препаратов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функций митохондрий

По данным исследований in vitro и in vivo нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают разной степени нарушения митохондрий. Сообщалось о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период. Основные побочные реакции, о которых сообщалось — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются транзиторными. Сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данный момент неизвестно. Любое ребёнок, подвергшийся воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период, даже ВИЧ-негативный, требует дальнейшего клинического и лабораторного наблюдения и обследования на возможную митохондриальную дисфункцию в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями, или пневмония Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Любые воспалительные явления должны быть немедленно исследованы, при необходимости следует начать их лечение. В период иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за советом к врачу.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, несмотря на применение Абакавира и Ламивудина или любой другой антиретровирусной терапии, ВИЧ-инфекция не исчезает, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением опытных врачей.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные эпидемиологические исследования указывали на возможную связь между инфарктом миокарда у больных и лечением абакавиром. Эти исследования проводились главным образом у пациентов с опытом применения антиретровирусных препаратов. По данным клинических исследований было зарегистрировано ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не могло быть исключено незначительное повышение риска. В целом имеющиеся данные зарегистрированных наблюдений и рандомизированных исследований недостаточны для подтверждения или опровержения причинной связи между лечением абакавиром и риском возникновения инфаркта миокарда. На данный момент не существует единого установленного биологического механизма для объяснения потенциального увеличения риска. При назначении Абакавира и Ламивудина необходимо принять профилактические меры для возможной минимизации поддающихся влиянию факторов риска (таких как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Лекарственное взаимодействие

Абакавир и Ламивудин не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Применение ламивудина вместе с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Абакавир и Ламивудин содержит азокраситель жёлтый Запад FCF, который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность. По данным исследований на животных, не было выявлено признаков влияния абакавира и ламивудина на фертильность.

Беременность. Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных агентов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому следует учитывать данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения у беременным женщинам.

Были получены данные исследований ламивудина и абакавира на беременных животных. Данные исследований абакавира на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кроликов. Данные исследований ламивудина показали повышение ранней летальности эмбрионов у кроликов, но не у крыс. Активные компоненты Абакавира и Ламивудина могут подавлять репликацию клеточной ДНК, было также показано, что абакавир обладает канцерогенными свойствами на животных моделях. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлено трансплацентарное проникновение абакавира и ламивудина в организме человека. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для беременной превышает возможный риск для плода. Хотя результаты исследований на животных не являются полностью прогнозируемыми для человека, данные, полученные в опытах на кроликах, свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов.

У беременных женщин, получавших абакавир в I триместре беременности (более 800 случаев) и во II и III триместрах беременности (более 1000 случаев), полученные данные указывают на отсутствие врождённых пороков и неонатальных нарушений. У беременных женщин, получавших ламивудин в I триместре беременности (более 1000 случаев) и во II и III триместрах беременности (более 1000 случаев), полученные данные указывают на отсутствие врождённых пороков и неонатальных нарушений. Нет данных о применении Абакавира и Ламивудина в период беременности, однако риск врождённых пороков вряд ли существует у человека на основании вышеуказанных данных.

Пациентки, ко-инфицированные гепатитом, которые лечились препаратом, содержащим ламивудин, таким как Абакавир и Ламивудин, и впоследствии забеременели, требуют внимания, поскольку возможно возвращение симптомов гепатита после прекращения лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции

Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают разного уровня повреждение митохондрий. Сообщалось о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-негативных новорождённых и младенцев, на которых имели воздействие нуклеозидные аналоги в фетальный или интранатальный период (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью. Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко кормящих крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека. На основании исследований более чем 200 пар младенцев и матерей, в период кормления грудью концентрации абакавира в сыворотке крови младенцев, матерей которых лечат от ВИЧ-инфекции, очень низкие (< 4 % от уровней концентраций в сыворотке крови матерей, которые кормят), и прогрессивно снижаются до уровней, не определяемых, когда младенец достигает 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев. Поэтому женщинам не рекомендуется кормить детей грудным молоком, если они находятся на лечении абакавиром и ламивудином. Кроме этого ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью младенцев с целью предотвращения передачи им ВИЧ-инфекции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований влияния ламивудина или абакавира на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. При оценке способности пациента управлять автомобилем или другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Абакавира и Ламивудина.

Способ применения и дозы.

Лечение Абакавиром и Ламивудином должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В связи с невозможностью коррекции дозы при применении комбинированных таблеток с фиксированным содержанием активных компонентов Абакавир и Ламивудин не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 25 кг.

Абакавир и Ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

Комбинированные препараты с фиксированным содержанием активных компонентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в прекращении приема или коррекции дозы одного из активных компонентов. При прекращении приема Абакавира и Ламивудина или при необходимости коррекции дозы следует назначать абакавир или ламивудин в виде монопрепаратов. В таких случаях врач должен ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению указанных лекарственных средств.

Взрослые и дети (с массой тела от 25 кг)

Рекомендуемая доза Абакавира и Ламивудина для взрослых и детей составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте 65 лет и старше в настоящее время не изучена. Таким пациентам следует уделять повышенное внимание из-за связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек, нарушения показателей крови, повышение частоты нарушений функции печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применения других лекарственных средств.

Пациенты с нарушением функции почек

Хотя для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, дозу ламивудина следует уменьшить в связи со снижением клиренса креатинина. В связи с этим применение Абакавира и Ламивудина не рекомендуется при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Нет данных о применении у пациентов с умеренным нарушением функции печени, поэтому назначение Абакавира и Ламивудина не рекомендуется, за исключением случаев особой необходимости. Необходим тщательный контроль за пациентами с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности. По возможности следует рекомендовать мониторинг уровней абакавира в плазме крови пациентов. Абакавир и Ламивудин противопоказаны пациентам с тяжелой и умеренной степенью печеночной недостаточности.

Дети.

Не рекомендуется применять Абакавир и Ламивудин для лечения детей с массой тела до 25 кг в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для подбора терапии врачи должны обратиться к инструкциям по медицинскому применению ламивудина и абакавира.

Передозировка.

Симптомы. Специфических симптомов, характерных для передозировки абакавира или ламивудина, не выявлено, кроме указанных в разделе «Побочные реакции».

Лечение. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать (с целью выявления признаков токсического действия препарата, см. раздел «Побочные реакции») и при необходимости проводить комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин подвергается диализу, для лечения передозировки можно применять гемодиализ, хотя этот метод лечения недостаточно изучен. Неизвестно, может ли абакавир быть удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Побочные реакции соответствуют известным профилям безопасности абакавира и ламивудина при их применении в виде отдельных лекарственных препаратов. Многие из побочных реакций, указанных в таблице 2, могут быть связаны как с действующими веществами абакавиром и ламивудином, так и с широким спектром действия других лекарственных средств, применяемых при лечении ВИЧ-инфекции, либо представлять собой симптомы основного заболевания.

Многие из побочных реакций, перечисленных в таблице 2 (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь), часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любым из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на наличие гиперчувствительности к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко сообщалось о случаях мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда гиперчувствительность к абакавиру не может быть исключена. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, следует безвозвратно прекратить.

Побочные реакции при применении абакавира или ламивудина приведены в таблице 2 по органам и системам, а также по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, < 1/10; нечасто — ≥ 1/1 000, < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, < 1/1 000; очень редко — < 1/10 000.

Таблица 2. Побочные реакции при применении абакавира и ламивудина

Применение детям.

Согласно результатам клинического исследования, в котором ВИЧ-инфицированные дети в возрасте от 12 месяцев до 17 лет получали абавир и ламивудин один или два раза в сутки, дополнительных требований к безопасности при применении препарата один или два раза в сутки детям по сравнению с таким же режимом применения у взрослых не установлено.

Описание отдельных побочных реакций.

Гиперчувствительность (см. также раздел «Особенности применения»)

Ниже приведены симптомы реакций гиперчувствительности. Эти реакции наблюдались в ходе клинических исследований или при пострегистрационном применении.

Реакции, возникающие с частотой более 10 %, выделены в тексте жирным шрифтом.

Хотя обычно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются повышением температуры и/или появлением сыпи (макулопапулезной или в виде крапивницы) как часть синдрома, такие реакции могут возникать и без сыпи и температуры. Другие основные симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как вялость и недомогание.

Кожа: сыпь (обычно макулопапулезная или в виде крапивницы).

Пищеварительный тракт: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы во рту.

Дыхательная система: одышка, кашель, боль в горле, дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.

Другие проявления: озноб, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Нервная система: головная боль, парестезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Гепатобилиарная система: повышение уровня функциональных печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность.

Опорно-двигательный аппарат: миалгия, единичные случаи миолиза, артралгия, повышение уровня креатинфосфокиназы.

Мочевыделительная система: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Симптомы, связанные с РГЧ, усиливаются при продолжении лечения и могут угрожать жизни.

Возобновление лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы, как правило, более тяжелые, чем первичная реакция, и могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Аналогичные реакции также редко наблюдались после возобновления лечения абакавиром у пациентов, у которых до прекращения применения абакавира был только один из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), а также в очень редких случаях — у пациентов, возобновлявших лечение без предшествующих симптомов РГЧ (например, у пациентов, ранее считавшихся толерантными к абакавиру).

Лактоацидоз

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда с летальным исходом, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Липодистрофия

У некоторых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдался перераспределение/накопление жировых отложений в организме, включая центральное ожирение, дорсощеечное отложение жира («горб бизона»), увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, уменьшение жировых отложений на конечностях и лице, а также увеличение молочных желез.

Нарушения метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось о развитии аутоиммунных расстройств (например, болезнь Грейвса) при восстановлении иммунитета, хотя начало их проявлений более вариабельно и может возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или по 90 таблеток в флаконе из полиэтилена высокой плотности, закрытом полипропиленовой крышкой с защитой от открытия детьми, к которому прилагается инструкция по медицинскому применению и предупредительная карта.

По 30 или по 90 таблеток в флаконе из полиэтилена высокой плотности, закрытом полипропиленовой крышкой с защитой от открытия детьми, по 1 флакону в картонной упаковке, к которому прилагается инструкция по медицинскому применению и предупредительная карта.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

с. Гангувала, Паонта Сахиб, район Сирмаур, Химачал Прадеш 173025, Индия.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.