Abakawir i lamiwudyna

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ABACAVIR AND LAMIVUDINE

Skład:

Substancje czynne: abakawir (w postaci siarczanu abakawiru), lamiwudyna;

1 tabletka zawiera abakawiru (w postaci siarczanu abakawiru) 600 mg, lamiwudyny 300 mg;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, Opadry o pomarańczowym kolorze YS-1-13065-A (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogoł, polisorbat 80, barwnik żółty FCF (E 110)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: pomarańczowe, w kształcie kapsułki tabletki powlekane, z tłoczonym oznaczeniem RF 90 po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Lamiwudyna i abakawir. Kod ATC J05A R02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Abakawir i lamiwudyna należą do grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i są silnymi, selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Abakawir i lamiwudyna są kolejno metabolizowane pod wpływem kinaz wewnątrzkomórkowych do odpowiednich trifosforanów (TF), które są metabolitami aktywnymi. Lamiwudyna-TF oraz karbowir-TF (aktywny trifosforan abakawiru) są substratami i inhibitorami konkurencyjnymi odwrotnej transkryptazy (RT) HIV. Główny mechanizm działania przeciwwirusowego polega na włączaniu monofosforanu do łańcucha DNA, co prowadzi do jego przerwania. Trifosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują niewielkie powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Nie stwierdzono działania antagonistycznego przy współdziałaniu in vitro lamiwudyny z innymi lekami przeciwwirusowymi (badane substancje: didanozyna, neewirapina i zydowudyna). W badaniach in vitro działanie przeciwwirusowe abakawiru nie było antagonistyczne w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) takimi jak didanozyna, emtrycytabina, stawudyryna, tenofowir lub zydowudyna, z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) neewirapiną lub z inhibitorem proteazy (IP) amprenawirem.

Odporność in-vivo

Izolaty HIV-1 oporne na abakawir zostały wyselekcjonowane w warunkach in vitro. Wykazywały one specyficzne zmiany genotypowe w kodonach położonych blisko RT (kodony M184V, K65R, L74V oraz Y115F). W trakcie selekcji zmiana M184V występowała najpierw i prowadziła do około dwukrotnego wzrostu wartości IC50. Dalsze przekazywanie izolatów przy wzrastających stężeniach leku prowadziło do selekcji podwójnych mutacji RT: 65R/184V i 74V/184V lub potrójnych mutacji RT: 74V/115Y/184V. W obecności dwóch mutacji wrażliwość na abakawir zmieniała się 7–8-krotnie, a przy kombinacji trzech mutacji – 8-krotnie.

Odporność na abakawir in vitro oraz in vivo rozwija się stosunkowo powoli; do osiągnięcia ośmiokrotnego, w porównaniu z wirusem typu dzikiego, wzrostu stężenia półmaksymalnego hamowania (IC50), co może mieć znaczenie kliniczne, konieczne jest pojawienie się wielu mutacji.

Odporność HIV-1 na lamiwudynę wynika z mutacji w kodonie M184V, znajdującym się w pobliżu centrum aktywnego wirusowej RT. Ten wariant obserwuje się zarówno in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową zawierającą lamiwudynę. Mutacja w kodonie M184V powoduje istotne zmniejszenie wrażliwości na lamiwudynę oraz obniżenie zdolności replikacyjnej wirusa in vitro.

Odporność in vivo (terapia pacjentów wcześniej nieleczonych).

Mutacje w kodonie M184V lub M184I pojawiają się u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową zawierającą lamiwudynę.

Izolaty od większości pacjentów z doświadczeniem niepowodzenia wirusologicznego w głównych badaniach klinicznych wykazywały brak zmian związanych z NRTI w porównaniu z tłem (45%) lub selekcję wyłącznie M184V lub M184I (45%). Ogólna częstość występowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), mniejsza niż zwykle była częstość selekcji L74V (5%), K65R (1%) oraz Y115F (1%). Włączenie zydowudyny do schematu terapii pozwoliło zaobserwować zmniejszenie częstości występowania mutacji L74V i K65R w obecności abakawiru (z zydowudyną 0/40, bez zydowudyny 15/192, 8%).

Tabela 1

Uwagi:

1. Obejmuje trzy nie-wirusologiczne porażki leczenia i cztery niepotwierdzone wirusologiczne porażki leczenia.
2. Liczba podmiotów z ≥1 mutacją oporności na analogi tyminy (TAMs).

TAMs powinny być wybiórcze, jeśli analogi tyminy są powiązane z abakawirem. W metaanalizie 6 badań klinicznych TAMs nie były wybiórcze w schematach stosowania abakawiru bez zydowudyny (0/127), ale były wybiórcze w schematach stosowania abakawiru i analogu tyminy – zydowudyny (22/86, 26%).

Odporność in vivo (leczenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię).

Klinicznie istotne zmniejszenie wrażliwości na abakawir zaobserwowano w klinicznych izolatach u pacjentów z niekontrolowaną replikacją wirusa, którzy wcześniej otrzymywali leczenie i byli oporni na inne nukleozydowe inhibitory odwróconej transkryptazy. W metaanalizie 5 badań klinicznych, w których abakawir był dodawany w celu wzmocnienia terapii, spośród 166 osób 123 (74%) miało M184V/I, 50 (30%) miało T215Y/F, 45 (27%) miało M41L, 30 (18%) miało K70R oraz 25 (15%) miało D67N. Mutacja K65R nie występowała, L74V oraz Y115F występowały rzadko (≤3%). Regresyjne modelowanie predykcyjnych zmian genotypu (skorygowane względem podstawowego poziomu ilości RNA HIV-1 [wRNA] w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania poprzedniego leczenia przeciwwirusowego) wykazało, że obecność 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była skojarzona ze zmniejszoną odpowiedzią w tygodniu 4 (p=0,015) lub 4 lub więcej mutacji – w połowie tygodnia 24 (p≤0,012). Ponadto, dodatkowy kompleks mutacji 69. stopnia Q151M, który zwykle występuje w połączeniu z A62V, V75I, F77L i F116Y, prowadzi do wysokiego poziomu oporności na abakawir.

Tabela 2

Rezystencja fenotypowa i rezystencja krzyżowa.

Rezystencja fenotypowa wobec abakawiru wymaga obecności mutacji M184V oraz co najmniej jednej innej mutacji wybranej pod wpływem nacisku selekcyjnego abakawiru lub M184V w połączeniu z wieloma mutacjami TAM. Ograniczona fenotypowa rezystencja krzyżowa wobec innych NRTI z pojedynczą mutacją M184V lub M184I występuje tylko w ograniczonym zakresie. Zydowudyna, didanozyna, stavudyyna oraz tenofovir zachowują swoją aktywność przeciwwirusową wobec takich odmian HIV-1. Obecność M184V w połączeniu z K65R prowadzi do wzrostu rezystencji krzyżowej między abakawirem, tenofowirem, didanozyną i lamiwudyną, podobnie jak obecność M184V razem z L74V prowadzi do rezystencji krzyżowej między abakawirem, didanozyną i lamiwudyną. Obecność M184V w połączeniu z Y115F powoduje wzrost rezystencji krzyżowej między abakawirem a lamiwudyną. Stosowanie abakawiru może być odpowiednie przy uwzględnieniu istniejącej rezystencji.

Rezystencja krzyżowa między abakawirem a lekami przeciwwirusowymi innych klas (np. inhibitorem proteazy lub NNRTI) jest mało prawdopodobna.

Farmakokinetyka.

Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy między przyjmowaniem abakawiru i lamiwudyny na czczo a razem z posiłkiem, co wskazuje, że lek może być stosowany niezależnie od posiłku.

Wchłanianie: abakawir i lamiwudyna są szybko i dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Bezpośrednia biodostępność abakawiru i lamiwudyny po doustnym przyjęciu u dorosłych wynosi odpowiednio 83% i 80–85%. Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynosi 1,5 godziny i 1 godzinę odpowiednio dla abakawiru i lamiwudyny. Po jednorazowym doustnym przyjęciu 600 mg abakawiru średnie C_max wynosi 4,26 μg/ml, a średnie AUC_∞ – 11,95 μg·godz/ml. Po doustnym przyjmowaniu przez 7 dni 300 mg lamiwudyny raz dziennie średnie stężenie równowagowe C_max wynosi 2,04 μg/ml, a średnie AUC₂₄ – 8,87 μg·godz/ml.

Rozkład: Badania wykazały, że po wstrzyknięciu dożylnym średni objętość rozkładu abakawiru i lamiwudyny wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. In vitro badania wiązania z białkami osocza wykazały, że w stężeniach terapeutycznych abakawir słabo lub umiarkowanie (~49%) wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Lamiwudyna wykazuje liniową zmienność parametrów farmakokinetycznych przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych i słabo wiąże się z białkami osocza krwi (poniżej 36%). Wskazuje to na niskie ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez wypieranie z wiązania z białkami osocza krwi.

Dostępne dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do układu nerwowego centralnego (CNS) i dostają się do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania wykazały, że stosunek AUC w PMR do osocza wynosi od 30 do 44%. Wartość stężenia szczytowego przekracza 9-krotnie IC₅₀ abakawiru, która wynosi 0,08 mikrogram/ml lub 0,26 μmol, przy dawce 600 mg 2 razy dziennie. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do osocza krwi 2 i 4 godziny po doustnym przyjęciu leku wynosi około 12%. Stopień przenikania lamiwudyny do CNS i jego związek z jakimkolwiek efektem klinicznym są nieznane.

Metabolizm: Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, mniej niż 2% podanej dawki wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Głównie metabolizm u człowieka zachodzi za pomocą alkoholdehydrogenazy lub poprzez glukuronidację, tworząc kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, w które przekształca się około 66% podanej dawki. Te metabolity są wydalane z moczem.

Metabolizm lamiwudyny jest drugorzędnym szlakiem jego eliminacji. Lamiwudyna jest głównie wydalana w niezmienionej formie przez nerki. Ryzyko interakcji metabolicznych z lamiwudyną jest niskie, ponieważ w wątrobie metabolizuje się niewielka część (5–10%) podanej dawki leku.

Eliminacja: Okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Nie obserwuje się istotnej akumulacji po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu abakawiru w dawce 300 mg 2 razy dziennie. Eliminacja abakawiru zachodzi poprzez metabolizm w wątrobie z późniejszym wydaleniem metabolitów głównie z moczem. W moczu znajduje się około 83% podanej dawki abakawiru w niezmienionej formie i jako metabolity. Reszta jest wydalana z kałem.

Okres półtrwania lamiwudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Średni całkowity klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/godz/kg, z czego większą część stanowi klirens nerkowy (powyżej 70%), realizowany przez organiczną kationową system transportowy.

Kancerogeneza:

Żaden z leków – ani abakawir, ani lamiwudyna – nie był mutageniczny w testach bakteryjnych, ale jak inne analogi nukleozydów, hamują replikację DNA komórkowego w testach in vitro na ssakach, takich jak analiza limfom myszy. Wyniki testu mikrojądrowego in vivo na szczurach z kombinacją abakawiru i lamiwudyny były negatywne.

Lamiwudyna nie wykazała aktywności genotoksycznej w badaniach in vivo w dawkach, w których stężenie w osoczu przekraczało stężenia terapeutyczne 40–50 razy. Abakawir wykazuje słaby potencjał uszkodzenia chromosomów zarówno in vitro, jak i in vivo przy wysokich badanych stężeniach.

Potencjał kancerogenny kombinacji abakawiru i lamiwudyny nie był badany. Według badań kancerogenezy na myszach i szczurach, po doustnym stosowaniu lamiwudyny nie zaobserwowano potencjału kancerogennego. Według badań kancerogenezy na myszach i szczurach, po doustnym stosowaniu abakawiru obserwowano zwiększoną liczbę przypadków nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach przedwiotrowych samców i gruczołach klitorowych samic, a także w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i pod skórą u samic szczurów.

W większości przypadków te nowotwory występowały przy stosowaniu najwyższych dawek abakawiru – 330 mg/kg/dzień u myszy i 600 mg/kg/dzień u szczurów. Wyjątkiem są nowotwory w gruczołach przedwiotrowych, które pojawiają się przy dawce 110 mg/kg. Poziom ekspozycji systemowej, przy którym nie zaobserwowano efektu kancerogennego u myszy i szczurów, był 3–7 razy wyższy niż równoważny poziom ekspozycji systemowej u ludzi. Chociaż potencjał kancerogenny leku u ludzi jest nieznany, te dane pozwalają sądzić, że potencjalna korzyść kliniczna z zastosowania leku przeważa nad ryzykiem kancerogennym u ludzi.

Badania na zwierzętach: Po podawaniu abakawiru szczurom i myszom przez 2 lata obserwowano lekkie stopnie zwyrodnienia mięśnia sercowego. Równoważne ekspozycje systemowe były od 7 do 24 razy większe niż oczekiwana ekspozycja systemowa u ludzi. Nie ustalono klinicznej istotności tych danych.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru badano u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby (indeks Childa-Pugha – 5–6). Wyniki wykazały, że AUC abakawiru wzrosło średnio 1,89-krotnie, a okres półtrwania abakawiru – 1,58-krotnie. Ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir nie można podać zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki dla pacjentów z tej grupy.

Dane uzyskane u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby wykazały, że zaburzenia funkcji wątroby w dużym stopniu nie wpływają na farmakokinetykę lamiwudyny.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2% abakawiru wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do tej u pacjentów z normalną funkcją nerek. Badania lamiwudyny wykazały, że stężenie w osoczu (AUC) jest podwyższone u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek z powodu obniżonego klirensu. Pacjentom z klirensiem kreatyniny poniżej 50 ml/min należy zmniejszyć dawkę leku, dlatego stosuje się oddzielną postać farmaceutyczną lamiwudyny do leczenia tej grupy pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Abakawir i lamiwudyna stosuje się w ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej w leczeniu zakażenia HIV u dorosłych i dzieci o masie ciała od 25 kg.

Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku nosicielstwa allelu HLA B*5701 u każdego chorego zakażonego HIV, niezależnie od jego pochodzenia rasowego. Nie należy stosować abakawiru u pacjentów, którzy są nosicielami allelu HLA B*5701.

Przeciwwskazania.

Abakawir i lamiwudyna są przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir, lamiwudynę lub którykolwiek inny składnik leku.

Abakawir i lamiwudyna są przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zakres interakcji leku wynika ze spektrum interakcji składników: abakawiru i lamiwudyny. Według danych z badań klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji pomiędzy abakawirem a lamiwudyną.

Abakawir jest metabolizowany przez enzymy UDP-glukuronozylotransferazy (UGT) oraz alkoholodehydrogenazę; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów glukuronozylotransferazy lub związków wydalanych za pomocą alkoholodehydrogenazy może zmienić ekspozycję na abakawir. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywna sekrecja nerkowa lamiwudyny do moczu odbywa się za pośrednictwem układów transportowych organicznych kationów (OCT); jednoczesne stosowanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę.

Abakawir i lamiwudyna w niewielkim stopniu są metabolizowane przez enzymy układu cytochromu P450 (np. CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6) oraz nie wykazują działania hamującego ani indukującego na układ enzymatyczny. Dlatego prawdopodobieństwo interakcji leku z nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy wirusa HIV oraz z innymi lekami, których metabolizm zachodzi przy udziale głównych enzymów układu cytochromu P450, jest niewielkie.

Nie należy stosować abakawiru i lamiwudyny jednocześnie z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wykaz interakcji przedstawiony w tabeli 1 nie należy traktować jako wyczerpujący, jednakże stanowi on reprezentatywny zbiór klas leków, które zostały zbadane.

Tabela 1. Interakcje leków

Skróty: ↑ – podwyższenie; ↓ – obniżenie; ↔ – brak istotnych zmian; AUC – pole pod krzywą stężenie-czas; Cmax – maksymalne zarejestrowane stężenie; CL/F – klirens przy podaniu doustnym.

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niniejszy rozdział zawiera informacje dotyczące szczególnych środków ostrożności związanych z zastosowaniem abakawiru i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych ostrzeżeń dotyczących stosowania tabletek Abakawir i Lamiwudyna.

Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę, że leczenie współczesnymi lekami przeciwwirusowymi nie zmniejsza ryzyka zakażenia HIV drogą płciową ani przez zakaźną krew, dlatego należy stosować odpowiednie środki ostrożności.

Zjawiska nadwrażliwości (patrz także sekcja „Efekty uboczne”)

Zastosowanie abakawiru wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (RN) (patrz sekcja „Efekty uboczne”), które charakteryzują się gorączką, wysypką oraz innymi objawami wskazującymi na uszkodzenie wielu narządów. Niektóre z nich mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach przy niewłaściwym leczeniu mogą być śmiertelne.

Ryzyko wystąpienia RN jest wyższe u pacjentów z pozytywnym wynikiem allelu HLA B*5701. Jednakże istnieją również doniesienia (rzadsze) o wystąpieniu RN na abakawir u pacjentów, którzy nie są nosicielami tego allelu.

Dlatego należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Przed rozpoczęciem leczenia każdy pacjent zakażony HIV, niezależnie od rasy, powinien mieć potwierdzony status allelu HLA B*5701.
• Nigdy nie należy przepisywać leczenia Abakawir i Lamiwudyna pacjentom z pozytywnym wynikiem allelu HLA B*5701, a także pacjentom z negatywnym wynikiem allelu HLA B*5701, u których stwierdzono podejrzenie RN na abakawir podczas stosowania innych leków zawierających abakawir (np. leki zawierające stałą kombinację: lamiwudyna, zidowudyna i abakawir, lub lamiwudyna, abakawir i dolutegrawir).
• Leczenie Abakawir i Lamiwudyna należy natychmiast przerwać, nawet u pacjentów bez allelu HLA B*5701, w przypadku podejrzenia RN. Kontynuacja leczenia Abakawir i Lamiwudyna po rozwoju RN może prowadzić do stanów zagrażających życiu.
• Po przerwaniu leczenia Abakawir i Lamiwudyna z powodu podejrzenia RN nie wolno nigdy ponownie wznawiać leczenia Abakawir i Lamiwudyna ani żadnego innego leku zawierającego abakawir (np. leki zawierające stałą kombinację: lamiwudyna, zidowudyna i abakawir, lub lamiwudyna, abakawir i dolutegrawir).
• W wyniku ponownego włączenia leczenia abakawirem po RN objawy szybko powracają w ciągu kilku godzin. Objawy te są zazwyczaj cięższe niż w przypadku pierwotnej reakcji i mogą obejmować ciśnienie tętnicze, zagrażające życiu, oraz śmierć.
• Pacjentów należy poinformować o konieczności wyjęcia z opakowania instrukcji oraz specjalnej „Karty ostrzegawczej” i przeczytania ich treści, a także noszenia „Karty ostrzegawczej” przy sobie przez cały czas.

Kliniczne objawy RN na abakawir

RN na abakawir są dobrze poznane w badaniach klinicznych i po rejestracji. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych sześciu tygodni od rozpoczęcia leczenia abakawirem (średnio po 11 dniach), choć mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania terapii.

RN na abakawir obejmuje niemal zawsze gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy RN na abakawir (patrz sekcja „Efekty uboczne”) obejmują objawy oddechowe i przewodu pokarmowego. Ważne jest, aby wiedzieć, że takie objawy mogą prowadzić do błędnej diagnozy chorób płuc (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenia żołądka i jelit zamiast RN.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w miarę przedłużania terapii i mogą zagrażać życiu. Po przerwaniu terapii abakawirem objawy te zazwyczaj ustępują.

W rzadkich przypadkach u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z innych przyczyn niż objawy RN, również obserwowano reakcje zagrażające życiu, pojawiające się w ciągu kilku godzin po ponownym włączeniu leczenia (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Ponowne włączenie leczenia abakawirem u tych pacjentów jest możliwe tylko w przypadku zapewnienia szybkiej pomocy medycznej w razie potrzeby.

Acidoza mleczanowa

W trakcie stosowania analogów nukleozydów zgłaszano przypadki acydozy mleczanowej, w tym śmiertelne, które są zazwyczaj związane z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesnymi objawami (hiperlaktemia objawowa) są łagodne objawy gastroenterologiczne (nudności, wymioty, ból brzucha), niestandardowe niedomagania, utrata apetytu, utrata masy ciała, objawy oddechowe (szybkie i/lub głębokie oddychanie), objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni).

Acidoza mleczanowa charakteryzuje się wysokim odsetkiem śmiertelności i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Acidoza mleczanowa pojawia się zazwyczaj po kilku miesiącach leczenia.

W przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktemii i kwasicy metabolicznej/acidozy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu stężenia aminotransferaz należy przerwać leczenie analogami nukleozydów.

Analogi nukleozydów należy stosować ostrożnie u pacjentów (szczególnie u kobiet z otyłością) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby, w tym niektórych lekach i alkoholu. Szczególnie narażeni są pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C, leczeni interferonem alfa i rybawiryną.

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem wymagają dalszej obserwacji.

Zaburzenia rozkładu tkanki tłuszczowej

Kombinowana terapia przeciwwirusowa wiąże się z przemieszczaniem tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) u pacjentów zakażonych HIV.

Długoterminowe skutki tych efektów ubocznych są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmów tych zjawisk jest niepełna. Oczekuje się związku między lipomatozą trzewną, inhibitorami proteazy, lipodystrofią i inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Większe ryzyko lipodystrofii wiąże się z indywidualnymi czynnikami, takimi jak starszy wiek pacjenta, czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość terapii przeciwwirusowej i związane z nią zaburzenia metaboliczne. Podczas badania klinicznego należy zwrócić uwagę na fizyczne oznaki przemieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwrócić uwagę na kontrolę stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Leczenie zaburzeń rozkładu lipidów należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, ale nie stwierdzono związku przyczynowego między jego wystąpieniem a stosowaniem lamiwudyny i abakawiru.

Ryzyko niepowodzenia leczenia wirusowego

Terapia trójlekowa: zgłaszano wysoki poziom niepowodzeń wirusowych i wystąpienia oporności na wczesnym etapie przy leczeniu skojarzonym abakawirem i lamiwudyną z tеноfovirowym dysoproksylem fumaranem w trybie jednorazowego dawkowania dziennie.

Ryzyko niepowodzenia leczenia wirusowego przy stosowaniu abakawiru i lamiwudyny może być wyższe niż przy stosowaniu innych schematów terapeutycznych.

Choroby wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Abakawir i Lamiwudyna u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone. Abakawir i Lamiwudyna jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, zaobserwowano zwiększoną częstość zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Takich pacjentów należy monitorować zgodnie ze standardową praktyką. Lekarz powinien podjąć decyzję o zawieszeniu lub przerwaniu leczenia, jeśli wystąpią dowody pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Istnieje zwiększony ryzyko poważnych i potencjalnie śmiertelnych efektów ubocznych ze strony wątroby u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni skojarzoną terapią przeciwwirusową. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lekarz powinien również zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowania współleków.

Jeśli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu HIV i zapalenia wątroby typu B, konieczna jest dodatkowa informacja dotycząca stosowania lamiwudyny w terapii zapalenia wątroby typu B (należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi leków zawierających lamiwudynę i wskazanymi w leczeniu zapalenia wątroby).

Jeśli leczenie Abakawir i Lamiwudyna zostanie przerwane u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, należy okresowo kontrolować parametry funkcji wątroby i markery replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B, ponieważ po przerwaniu leczenia lamiwudyną u tych pacjentów może wystąpić kliniczne i laboratoryjne nasilenie zapalenia wątroby (należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi leków zawierających lamiwudynę i wskazanymi w leczeniu zapalenia wątroby).

Ponieważ abakawir i rybawiryna mają podobne drogi fosforylacji, uważa się, że możliwe jest międzykomórkowe oddziaływanie tych leków, które może prowadzić do zmniejszenia wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów rybawiryny i, jako potencjalny skutek, zmniejszyć szanse uzyskania trwałej odpowiedzi wirusowej u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C leczonych pegilowanym interferonem z rybawiryną. Niektóre dane sugerują, że u pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymują terapię przeciwwirusową zawierającą abakawir, istnieje ryzyko zmniejszonej odpowiedzi na leczenie pegilowanym interferonem/rybawiryną. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych dwóch leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji mitochondriów

Na podstawie badań in vitro i in vivo analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia zaburzenia funkcji mitochondriów. Zgłaszano przypadki zaburzeń mitochondrialnych u niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na działanie inhibitorów nukleozydowych w okresie prenatalnym i/lub postnatalnym. Główne efekty uboczne, o których informowano, to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska są często przejściowe. Zgłaszano późne zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Każde dziecko, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie prenatalnym, nawet HIV-negatywne, wymaga dalszej obserwacji klinicznej i laboratoryjnej oraz badania w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję mitochondrialną. Te dane nie wpływają na obecne krajowe wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół odbudowy odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, prowadząc do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje pojawiają się w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Odpowiednimi przykładami są retinopatia spowodowana wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe lub ogniskowe infekcje spowodowane przez mikobakterie lub zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Każde zjawisko zapalne powinno być niezwłocznie zbadane, a w razie potrzeby należy rozpocząć jego leczenie. W okresie odbudowy odporności zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa), choć początek ich jest bardziej zmienny i może wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Nekroza kości

Chociaż etiologia nekrozy kości uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki nekrozy kości u pacjentów z postępującą chorobą HIV i przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się powinni skonsultować się z lekarzem.

Infekcje oportunistyczne

U pacjentów, mimo stosowania Abakawir i Lamiwudyna lub innej terapii przeciwwirusowej, infekcja HIV nie ustępuje i mogą się rozwinąć infekcje oportunistyczne oraz inne powikłania infekcji HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni być stale pod opieką kliniczną doświadczonych lekarzy.

Zawał mięśnia sercowego

Obserwacyjne badania epidemiologiczne wskazywały na możliwy związek między zawałem mięśnia sercowego u pacjentów a leczeniem abakawirem. Badania te przeprowadzono głównie u pacjentów z doświadczeniem stosowania leków przeciwwirusowych. Dane z badań klinicznych wykazały ograniczoną liczbę przypadków zawału mięśnia sercowego i nie można było wykluczyć nieznacznego wzrostu ryzyka. Ogólnie dane zarejestrowane z obserwacji i badań randomizowanych są niewystarczające, aby potwierdzić lub wykluczyć przyczynowy związek między leczeniem abakawirem a ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego. Obecnie nie istnieje ustalony biologiczny mechanizm wyjaśniający potencjalny wzrost ryzyka. Przy przepisywaniu Abakawir i Lamiwudyna należy podjąć środki ostrożności w celu możliwego zminimalizowania czynników ryzyka podlegających wpływowi (takich jak palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Interakcje lekowe

Abakawir i Lamiwudyna nie powinny być przyjmowane razem z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę lub emtrycytabinę.

Nie zaleca się stosowania lamiwudyny razem z kladrybiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Abakawir i Lamiwudyna zawiera barwnik azowy żółty zachód FCF, który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały wpływu abakawiru i lamiwudyny na płodność.

Ciąża. Ogólnie przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu infekcji HIV u ciężarnych kobiet i w celu zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji HIV noworodkowi należy wziąć pod uwagę dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne w stosowaniu u ciężarnych.

Uzyskano dane z badań lamiwudyny i abakawiru na ciężarnych zwierzętach. Dane z badań abakawiru na zwierzętach wskazują na embriotoksyczność u szczurów, ale nie u królików. Dane z badań lamiwudyny wykazały zwiększoną wcześniejszą śmiertelność embrionów u królików, ale nie u szczurów. Aktywne składniki Abakawir i Lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, wykazano również, że abakawir wykazuje właściwości rakotwórcze w modelach zwierzęcych. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane. Ustalono przenikanie przez łożysko abakawiru i lamiwudyny u ludzi. Stosowanie leku w czasie ciąży jest uzasadnione tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Chociaż wyniki badań na zwierzętach nie są w pełni przewidywalne dla człowieka, dane z badań na królikach wskazują na możliwy ryzyko wcześniejszej śmierci embrionów.

U ciężarnych kobiet, które otrzymywały abakawir w I trymestrze ciąży (ponad 800 przypadków) i w II i III trymestrze ciąży (ponad 1000 przypadków), dane wskazują na brak wad wrodzonych i zaburzeń noworodkowych. U ciężarnych kobiet, które otrzymywały lamiwudynę w I trymestrze ciąży (ponad 1000 przypadków) i w II i III trymestrze ciąży (ponad 1000 przypadków), dane wskazują na brak wad wrodzonych i zaburzeń noworodkowych. Brak danych dotyczących stosowania Abakawir i Lamiwudyna w czasie ciąży, jednak ryzyko wad wrodzonych u człowieka na podstawie powyższych danych jest niewielkie.

Pacjentki zakażone wirusem zapalenia wątroby, które były leczone lekiem zawierającym lamiwudynę, takim jak Abakawir i Lamiwudyna, i które później zajadły, wymagają szczególnej uwagi, ponieważ możliwe jest nawrót objawów zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną.

Zaburzenia mitochondrialne

Analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują różnego rodzaju uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano zaburzenia funkcji mitochondriów u noworodków i niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów w okresie płodowym lub wewnątrzporodowym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią. Abakawir i jego metabolity są wydzielane z mlekiem ssących szczurów. Abakawir jest również wydzielany z mlekiem matki człowieka. Na podstawie badań ponad 200 par matka-dziecko, w okresie karmienia piersią stężenie abakawiru w osoczu niemowląt matek leczonych na HIV jest bardzo niskie (< 4% poziomu stężenia w osoczu matek karmiących), a następnie stopniowo spada do poziomów nieokreślonych, gdy niemowlę osiąga 24 tygodnie życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci poniżej 3 miesięcy życia. Dlatego kobietom nie zaleca się karmienia piersią, jeśli są leczone abakawirem i lamiwudyną. Ponadto kobietom zakażonym HIV zaleca się całkowite zaniechanie karmienia piersią niemowląt w celu uniknięcia zakażenia ich HIV.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wpływu lamiwudyny lub abakawiru na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia samochodu lub pracy z innymi maszynami należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil efektów ubocznych Abakawir i Lamiwudyna.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Abakawir i lamiwudyna powinien przepisać specjalista z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Z powodu niemożności dostosowania dawki przy stosowaniu tabletek o stałej zawartości substancji czynnych, lek Abakawir i lamiwudyna nie powinien być stosowany u dorosłych i dzieci o masie ciała poniżej 25 kg.

Abakawir i lamiwudyna mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków.

Nie należy stosować leków kombinowanych o stałej zawartości substancji czynnych, gdy może zaistnieć potrzeba przerwania przyjmowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych. W przypadku przerwania przyjmowania abakawiru i lamiwudyny lub konieczności dostosowania dawki, należy stosować abakawir lub lamiwudynę jako leki monosubstancje. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków.

Dorośli i dzieci (o masie ciała od 25 kg)

Zalecana dawka leku Abakawir i lamiwudyna dla dorosłych i dzieci to 1 tabletka 1 raz dziennie.

Pacjenci w wieku podeszłym

Farmakokinetyka abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie została dotychczas zbadana. Pacjentom tym należy poświęcać zwiększoną uwagę ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak obniżona funkcja nerek, zaburzenia parametrów krwi, częstsze występowanie zaburzeń funkcji wątroby, nerek, serca, inne choroby współistniejące oraz stosowanie innych leków.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Choć u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawki abakawiru, dawkę lamiwudyny należy zmniejszyć ze względu na obniżoną wartość klirensu kreatyniny. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku Abakawir i lamiwudyna przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie ma danych dotyczących stosowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, dlatego lek Abakawir i lamiwudyna nie powinien być stosowany, chyba że istnieje szczególna konieczność. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby wymagana jest szczegółowa obserwacja. Jeśli to możliwe, należy rozważyć monitorowanie stężenia abakawiru we krwi pacjentów. Lek Abakawir i lamiwudyna jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby.

• Dzieci.*

Nie zaleca się stosowania leku Abakawir i lamiwudyna w leczeniu dzieci o masie ciała poniżej 25 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego lamiwudyny i abakawiru w celu doboru odpowiedniej terapii.

Przedawkowanie.

Objawy. Nie stwierdzono specyficznych objawów charakterystycznych dla przedawkowania abakawiru lub lamiwudyny poza tymi wymienionymi w sekcji „Działania niepożądane”.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta (w celu wykrycia objawów toksycznego działania leku, patrz sekcja „Działania niepożądane”) i w razie potrzeby stosować standardową kompleksową terapię wspierającą. Ponieważ lamiwudyna podlega dializacji, w leczeniu przedawkowania można stosować hemodializę, choć ta metoda leczenia nie została wystarczająco przebadana. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne są zgodne z znanymi profilami bezpieczeństwa abakawiru i lamiwudyny stosowanych jako oddzielne leki. W przypadku wielu działań niepożądanych nie jest jasne, czy są one związane z substancjami aktywnymi Abakawir i Lamiwudyna, czy z szerokim zakresem działania innych leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV, czy też są objawami choroby podstawowej.

Wiele z działań niepożądanych wymienionych w tabeli 2 pojawiało się często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, osłabienie, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów z dowolnym z tych objawów należy dokładnie przebadać pod kątem obecności tej nadwrażliwości (patrz: „Szczególne środki ostrożności”). Bardzo rzadko odnotowywano przypadki erytemu wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego nekroliozy epidermy, gdy nie można było wykluczyć nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach należy całkowicie zaprzestać stosowania leków zawierających abakawir.

Działania niepożądane występujące podczas stosowania abakawiru lub lamiwudyny przedstawiono w tabeli 2 według narządów i układów oraz częstości występowania. Częstość występowania określa się jako: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100, < 1/10; nieczęsto ≥ 1/1 000, < 1/100; rzadko ≥ 1/10000, < 1/1000; bardzo rzadko < 1/10000.

Tabela 2. Działania niepożądane podczas stosowania abakawiru i lamiwudyny

Stosowanie u dzieci.

Zgodnie z wynikami badania klinicznego, w którym dzieci zakażone HIV w wieku od 12 miesięcy do 17 lat otrzymywały abakawir i lamiwudynę jeden lub dwa razy dziennie, nie stwierdzono dodatkowych wymagań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci jeden lub dwa razy dziennie w porównaniu z takim samym trybem stosowania u dorosłych.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Zwiększona wrażliwość (patrz także sekcja „Szczególne środki ostrożności”)

Objawy reakcji nadwrażliwości podano poniżej. Reakcje te obserwowano podczas badań klinicznych lub w okresie po rejestracji.

Reakcje występujące z częstością powyżej 10 % wyróżniono pogrubieniem tekstu.

Chociaż zazwyczaj reakcje nadwrażliwości u niemal wszystkich pacjentów towarzyszyły podwyższeniu temperatury i/lub wystąpieniu wysypki (makulopapularnej lub typu pokrzywka) jako części zespołu, obserwowano również takie reakcje bez wysypki i gorączki. Inne główne objawy obejmują objawy przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólne, takie jak osłabienie i niedowleka.

Skóra: wysypka (zazwyczaj makulopapularna lub typu pokrzywka).

Układ pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenia w jamie ustnej.

Układ oddechowy: duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, niewydolność oddechowa.

Inne objawy: gorączka, osłabienie, niedowleka, obrzęk, limfadenopatia, hipotensja tętnicza, zapalenie spojówek, anafilaksja.

Układ nerwowy: ból głowy, parestezje.

Reakcje hematologiczne: limfopenia.

Układ wątrobowo-żółciowy: podwyższenie poziomu czynnościowych testów wątrobowych, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Układ kostno-mięśniowy: mialgia, pojedyncze przypadki miolizy, artalgia, podwyższenie poziomu kreatyniny fosfokinazy.

Układ moczowy: podwyższenie poziomu kreatyniny, niewydolność nerek.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości mogą nasilać się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą stanowić zagrożenie dla życia.

Wznowienie leczenia abakawirem po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości wiąże się z szybkim powrotem objawów w ciągu kilku godzin. Objawy te są zazwyczaj cięższe niż pierwotna reakcja i mogą obejmować zagrażającą życiu hipotensję tętniczą oraz śmierć. Podobne reakcje obserwowano również rzadko po ponownym włączeniu leczenia abakawirem u pacjentów, którzy przed przerwaniem leczenia mieli tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej), a także bardzo rzadko u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli leczenie bez wcześniejszych objawów reakcji nadwrażliwości (np. u pacjentów wcześniej uznawanych za tolerujących abakawir).

Kwasica mleczanowa

W przypadku stosowania analogów nukleozydowych zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelne, zwykle związane z powiększeniem wątroby i stłuszczeniem wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia dystrybucji tłuszczu (lipodystrofia)

U niektórych pacjentów otrzymujących kombinowaną terapię przeciwwirusową obserwowano przemieszczenie/akumulację tkanki tłuszczowej, w tym otyłość centralną, nagromadzenie tkanki tłuszczowej w okolicy karku („garb bizona”), zwiększenie tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i wisceralnej, zmniejszenie tkanki tłuszczowej kończyn i twarzy oraz zwiększenie piersi.

Zaburzenia metabolizmu

Kombinowana terapia przeciwwirusowa wiąże się z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i hiperlaktatemia (patrz „Szczególne środki ostrożności”).

Zespół odbudowy immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku kombinowanej terapii przeciwwirusowej mogą wystąpić zapalne reakcje na infekcje oportunistyczne bezobjawowe lub resztkowe. W okresie odbudowy odporności zgłaszano również wystąpienie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa), choć początek tych zaburzeń jest bardziej zmienny i może pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Nekroza kości

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium choroby HIV lub przy długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Częstość tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 lub 90 tabletek w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości, zamkniętej polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci, do której dołączono instrukcję lekarską oraz kartę ostrzegawczą.

30 lub 90 tabletek w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości, zamkniętej polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci, 1 butelka w opakowaniu tekturowym, do którego dołączono instrukcję lekarską oraz kartę ostrzegawczą.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.