Abacavir y lamivudina: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ABACAVIR Y LAMIVUDINA (ABACAVIR AND LAMIVUDINE)

Composición:

Principios activos: abacavir (en forma de sulfato de abacavir), lamivudina;

1 comprimido contiene abacavir (en forma de sulfato de abacavir) 600 mg, lamivudina 300 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry naranja YS-1-13065-A (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, polisorbato 80, amarillo tramonto FCF (E 110)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos de color naranja, forma capsular, recubiertos con película, con el grabado RF 90 en un lado del comprimido y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Lamivudina y abacavir. Código ATC J05AR02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Abacavir y lamivudina pertenecen al grupo de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa y son potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2. Abacavir y lamivudina se metabolizan secuencialmente mediante quinasas intracelulares hasta sus correspondientes trifosfatos (TF), que actúan como metabolitos activos. Lamivudina-TF y carbovir-TF (el trifosfato activo de abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TI) del VIH. Su principal acción antiviral se debe a la incorporación del monofosfato en la cadena de ADN, lo que resulta en la terminación prematura de dicha cadena. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina tienen una baja afinidad por las ADN polimerasas de las células huésped.

No se ha observado un efecto antagonista in vitro cuando lamivudina se utiliza conjuntamente con otros medicamentos antirretrovirales (sustancias estudiadas: didanosina, nevirapina y zidovudina). En estudios in vitro, la actividad antiviral de abacavir no fue antagonizada cuando se combinó con otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) como didanosina, emtricitabina, estavudina, tenofovir o zidovudina, con el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) nevirapina o con el inhibidor de proteasa (IP) amprenavir.

Resistencia in-vivo

Aislados de VIH-1 resistentes a abacavir se han seleccionado in vitro. Estos presentan cambios genotípicos específicos en codones cercanos a la TI (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante el proceso de selección, la mutación M184V apareció primero y provocó un aumento aproximado de 2 veces en la CI50. La continuación del proceso con incremento de la concentración del fármaco condujo a la selección de mutaciones dobles en la TI: 65R/184V y 74V/184V, o mutaciones triples: 74V/115Y/184V. En presencia de dos mutaciones, la sensibilidad a abacavir se modificó entre 7 y 8 veces, y con la combinación de tres mutaciones, hasta 8 veces.

La resistencia al abacavir in vitro e in vivo se desarrolla relativamente despacio, requiriéndose la aparición de múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) en comparación con el virus silvestre, lo cual puede tener relevancia clínica.

La resistencia del VIH-1 a lamivudina está mediada por la mutación en el codón M184V, localizado cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral. Esta variante se ha observado tanto in vitro como en pacientes infectados por VIH-1 que han recibido tratamiento antirretroviral que incluía lamivudina. La mutación M184V reduce significativamente la sensibilidad a lamivudina y disminuye la capacidad replicativa del virus in vitro.

Resistencia in vivo (tratamiento en pacientes previamente no tratados).

Las mutaciones en los codones M184V o M184I ocurren en pacientes infectados por VIH-1 que reciben terapia antirretroviral que incluye lamivudina.

Los aislados de la mayoría de los pacientes con fracaso virológico en regímenes terapéuticos que incluyen abacavir en los principales estudios clínicos mostraron ausencia de cambios asociados a INTI respecto al fondo (45%) o selección únicamente de M184V o M184I (45%). La frecuencia global de selección de M184V o M184I fue alta (54%); fue menor de lo habitual la selección de L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%). La inclusión de zidovudina en el régimen terapéutico permitió reducir la frecuencia de selección de L74V y K65R en presencia de abacavir (con zidovudina 0/40; sin zidovudina 15/192, 8%).

Tabla 1

Tratamiento	Abacavir + combinación fija de lamivudina y zidovudina	Abacavir + lamivudina + ITNN	Abacavir + lamivudina + IP (o IP/ritonavir)	Total
Número de sujetos	282	1094	909	2285
Número de fracasos virológicos del tratamiento	43	90	158	291
Número de genotipos en el tratamiento	40 (100%)	51 (100%)¹	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAMs²	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

Notas:

Incluye tres fracasos terapéuticos no virológicos y cuatro fracasos terapéuticos virológicos no confirmados.
Número de sujetos con ≥1 mutación de resistencia a análogos de timidina (TAMs).

Los TAMs deben seleccionarse si los análogos de timidina están asociados con abacavir. En un metaanálisis de 6 estudios clínicos, los TAMs no se seleccionaron en regímenes de tratamiento con abacavir sin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes con abacavir y un análogo de timidina, la zidovudina (22/86, 26%).

Resistencia in vivo (terapia en pacientes previamente tratados).

Se ha demostrado una reducción clínicamente significativa de la sensibilidad al abacavir en aislados clínicos procedentes de pacientes con replicación viral no controlada que previamente habían recibido tratamiento y que eran resistentes a otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. En un metaanálisis de 5 estudios clínicos en los que se añadió abacavir como terapia de intensificación, de 166 individuos, 123 (74%) presentaban M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R y 25 (15%) D67N. La mutación K65R no estuvo presente; L74V y Y115F se observaron raramente (≤3%). Un modelo de regresión que predice cambios genotípicos (ajustado por el nivel basal de ARN del VIH-1 [vRNA] en plasma, recuento de células CD4+, número y duración del tratamiento antirretroviral previo) mostró que la presencia de 3 o más mutaciones asociadas con resistencia a NRTI se asoció con una respuesta reducida a la semana 4 (p=0,015), o 4 o más mutaciones a la mitad de la semana 24 (p≤0,012). Además de la información anterior, el complejo adicional de mutaciones 69 más la mutación Q151M, que normalmente se detecta en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, conduce a un alto nivel de resistencia al abacavir.

Tabla 2

Nivel basal de mutaciones de la transcriptasa inversa	Semana 4
	Mediana de cambios en ARN (log10 copias/ml)	Porcentaje con ARN <400 copias/ml
Sin mutaciones	-0,96	40%
M184V única	-0,74	64%
Una de las mutaciones asociadas a ITINN	-0,72	65%
Cualquiera de las dos mutaciones asociadas a ITINN	-0,82	32%
Cualquiera de las tres mutaciones asociadas a ITINN	-0,30	5%
Cuatro o más mutaciones asociadas a ITINN	-0,07	11%

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada.

La resistencia fenotípica a la abacavir requiere la mutación M184V junto con al menos una mutación seleccionada adicional para abacavir, o bien M184V junto con múltiples mutaciones TAM (Thymidine Analog Mutations). La resistencia fenotípica cruzada a otros NRTI con una única mutación M184V o M184I es limitada. La actividad antirretrovírica de la zidovudina, didanosina, estavudina y tenofovir se mantiene frente a estas variantes del VIH-1. La presencia de M184V junto con K65R conlleva un aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, tenofovir, didanosina y lamivudina, así como M184V junto con L74V que conduce a resistencia cruzada entre abacavir, didanosina y lamivudina. La presencia de M184V junto con Y115F provoca un aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina. El uso adecuado de abacavir es posible considerando la resistencia existente.

La resistencia cruzada entre abacavir y los antirretrovirales de otras clases (por ejemplo, IP y NNRTI) es poco probable.

Farmacocinética.

No se han encontrado diferencias clínicamente significativas entre la administración de abacavir y lamivudina en ayunas o con alimentos, lo que indica que el medicamento puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Absorción: abacavir y lamivudina son rápidamente y bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral en adultos es del 83 % para abacavir y del 80–85 % para lamivudina. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en suero (t_max) es de 1,5 horas para abacavir y de 1 hora para lamivudina. Tras una dosis oral única de 600 mg de abacavir, la C_max media es de 4,26 µg/ml y el AUC_∞ medio es de 11,95 µg·h/ml. Tras la administración oral durante 7 días de 300 mg de lamivudina una vez al día, la C_max media en estado de equilibrio es de 2,04 µg/ml y el AUC₂₄ medio es de 8,87 µg·h/ml.

Disposición: los estudios han mostrado que, tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución de abacavir y lamivudina es de 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente. Los estudios in vitro sobre la unión a proteínas plasmáticas indican que, en concentraciones terapéuticas, abacavir se une débilmente o moderadamente (~49 %) a las proteínas plasmáticas humanas. Lamivudina muestra una cinética farmacológica lineal cuando se administra en dosis terapéuticas y se une débilmente a las proteínas plasmáticas (menos del 36 %). Esto indica una baja probabilidad de interacción con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Existen datos que indican que abacavir y lamivudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los estudios han mostrado que la relación AUC entre LCR y plasma oscila entre el 30 y el 44 %. Los valores de concentración pico superan en 9 veces la CI₅₀ de abacavir, que es de 0,08 microgramos/ml o 0,26 µmol, tras la administración del fármaco a una dosis de 600 mg dos veces al día. La relación media de concentración de lamivudina entre LCR y suero sanguíneo a las 2 y 4 horas tras la administración oral es aproximadamente del 12 %. El grado de penetración de lamivudina en el SNC y su relación con cualquier efecto clínico son desconocidos.

Metabolismo: abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios por los riñones. El metabolismo en humanos ocurre principalmente mediante alcohol deshidrogenasa o por glucuronidación, formando ácido 5’-carboxílico y 5’-glucurónido, en los que se transforma aproximadamente el 66 % de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan por la orina.

El metabolismo de lamivudina es una vía secundaria de eliminación. Lamivudina se excreta principalmente sin cambios por los riñones. La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, ya que solo una pequeña fracción (5–10 %) de la dosis administrada se metaboliza en el hígado.

Eliminación: el periodo de semieliminación de abacavir es de aproximadamente 1,5 horas. No se observa acumulación significativa tras la administración oral repetida de abacavir a una dosis de 300 mg dos veces al día. La eliminación de abacavir ocurre mediante metabolismo hepático, seguido de excreción de los metabolitos principalmente por la orina. En la orina se encuentra aproximadamente el 83 % de la dosis administrada de abacavir, tanto sin cambios como en forma de metabolitos. El resto se excreta por las heces.

El periodo de semieliminación de lamivudina oscila entre 5 y 7 horas. El aclaramiento total medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, siendo la mayor parte de este aclaramiento renal (más del 70 %), mediado por el sistema de transporte catiónico orgánico.

Carcinogénesis:

Ni abacavir ni lamivudina fueron mutagénicos en pruebas bacterianas, pero como otros análogos de nucleósidos, inhiben la replicación del ADN celular en pruebas in vitro en mamíferos, tales como el ensayo de linfoma en ratón. Los resultados del ensayo in vivo de micronúcleos en ratas con la combinación de abacavir y lamivudina fueron negativos.

Lamivudina no mostró actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis en las que la concentración en plasma superaba las concentraciones terapéuticas entre 40 y 50 veces. Abacavir tiene un potencial débil para inducir daño cromosómico in vitro e in vivo a concentraciones elevadas.

El potencial carcinogénico de la combinación de abacavir y lamivudina no ha sido estudiado. Según estudios de carcinogénesis en ratones y ratas, la administración oral de lamivudina no mostró potencial carcinogénico. En estudios de carcinogénesis en ratones y ratas, la administración oral de abacavir mostró un aumento en la incidencia de tumores malignos y benignos. Los tumores malignos se desarrollaron en las glándulas prepuciales de los machos y en las glándulas del clítoris de las hembras, así como en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel en ratas hembras.

En la mayoría de los casos, estos tumores ocurrieron con las dosis más altas de abacavir: 330 mg/kg/día en ratones y 600 mg/kg/día en ratas. Una excepción es el desarrollo de tumores en las glándulas prepuciales, que ocurre con una dosis de 110 mg/kg. El nivel de exposición sistémica en el que no se observó efecto carcinogénico en ratones y ratas fue de 3 a 7 veces superior al nivel equivalente de exposición sistémica en humanos. Aunque el potencial carcinogénico del fármaco en humanos es desconocido, estos datos permiten considerar que el beneficio clínico potencial del tratamiento supera el riesgo carcinogénico en humanos.

Estudios en animales: tras la administración de abacavir a ratas y ratones durante 2 años, se observó un grado leve de degeneración del miocardio. Las exposiciones sistémicas equivalentes fueron de 7 a 24 veces superiores a la exposición sistémica esperada en humanos. No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia hepática. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para abacavir y lamivudina. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética de abacavir se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5–6). Los resultados mostraron que el AUC de abacavir aumentó en promedio 1,89 veces y el periodo de semieliminación de abacavir 1,58 veces. Debido a la alta variabilidad en la exposición a abacavir, no es posible dar recomendaciones sobre la reducción de dosis en este grupo de pacientes.

Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave mostraron que el deterioro de la función hepática no afecta significativamente la farmacocinética de lamivudina.

Pacientes con insuficiencia renal. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para abacavir y lamivudina. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y aproximadamente el 2 % de abacavir se excreta sin cambios en la orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Los estudios con lamivudina mostraron que la concentración en plasma (AUC) aumenta en pacientes con función renal alterada debido a la disminución del aclaramiento. En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min, se debe reducir la dosis del medicamento, por lo que se utiliza una forma farmacéutica separada de lamivudina para tratar a este grupo de pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Abacavir y Lamivudina se indican en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños con peso corporal igual o superior a 25 kg.

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debe realizar un tamizaje para detectar la presencia del alelo HLA B*5701 en todo paciente infectado por el VIH, independientemente de su raza. No se debe administrar abacavir a pacientes que sean portadores del alelo HLA B*5701.

Contraindicaciones.

Abacavir y Lamivudina están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad al abacavir, lamivudina o a cualquier otro componente del medicamento.

Abacavir y Lamivudina están contraindicados en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El perfil de interacciones del medicamento está determinado por las interacciones conocidas de sus componentes activos, abacavir y lamivudina. Según los datos de estudios clínicos, no existe interacción clínicamente relevante entre abacavir y lamivudina.

Abacavir es metabolizado por las enzimas uridín difosfo glucuronil transferasa (UGT) y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante de inductores o inhibidores de las enzimas glucuronil transferasa o de compuestos eliminados mediante alcohol deshidrogenasa puede alterar la exposición a abacavir. Lamivudina se elimina por vía renal. La secreción renal activa de lamivudina en la orina se realiza mediante sistemas de transporte de cationes orgánicos (OCT); la administración conjunta de lamivudina con inhibidores de OCT puede aumentar la exposición a lamivudina.

Abacavir y lamivudina son metabolizados en pequeña medida por las enzimas del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) y no ejercen efecto inhibidor ni inductor sobre el sistema enzimático. Por lo tanto, la probabilidad de interacciones entre este medicamento y otros antirretrovirales, como inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa o con otros medicamentos cuyo metabolismo depende de las principales enzimas del sistema del citocromo P450, es baja.

No se debe tomar Abacavir y Lamivudina junto con otros medicamentos que contengan lamivudina (ver sección «Precauciones de uso»).

La lista de interacciones que se muestra en la tabla 1 no debe considerarse exhaustiva, pero sí representativa de las clases de medicamentos que han sido estudiadas.

Tabla 1. Interacciones entre medicamentos

Grupos de medicamentos		Interacción, valor medio geométrico del cambio (%) (mecanismo posible)	Recomendaciones sobre la administración conjunta
Medicamentos antirretrovirales
Didanosina/abacavir		La interacción no se ha estudiado.	No hay necesidad de ajustar la dosis.
Didanosina/lamivudina		La interacción no se ha estudiado.
Zidovudina/abacavir		La interacción no se ha estudiado.
Zidovudina/lamivudina 300 mg de zidovudina una vez 150 mg de lamivudina una vez		Lamivudina: AUC ↔ Zidovudina: AUC ↔
Emtricitabina/lamivudina Zalcitabina/lamivudina			Debido a la similitud, abacavir y lamivudina no deben administrarse conjuntamente con otros análogos de citidina, como emtricitabina y zalcitabina.
Agentes antiinfecciosos
Trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol)/abacavir		La interacción no se ha estudiado.	No hay necesidad de ajustar la dosis de abacavir y lamivudina. Cuando la administración conjunta con cotrimoxazol esté justificada, se debe realizar vigilancia clínica del paciente. La administración conjunta con altas dosis de trimetoprim/sulfametoxazol para el tratamiento de neumonías causadas por Pneumocystis jirovecii y toxoplasmosis no se ha estudiado y debe evitarse.
Trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol)/lamivudina (160 mg/800 mg una vez al día durante 5 días/300 mg una vez)		Lamivudina: AUC ↑ 40 % Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoxazol: AUC ↔ (inhibición de OCT)
Agentes antimicobacterianos
Rifampicina/abacavir		La interacción no se ha estudiado. Puede haber una disminución leve de la concentración plasmática de abacavir debido a la inducción de la UDP-glucuronosiltransferasa.	Insuficientes datos para recomendar ajuste de dosis.
Rifampicina/lamivudina		La interacción no se ha estudiado.
Medicamentos anticonvulsivos
Fenobarbital/abacavir		La interacción no se ha estudiado. Puede haber una disminución leve de la concentración plasmática de abacavir debido a la inducción de la UDP-glucuronosiltransferasa.	Insuficientes datos para recomendar ajuste de dosis.
Fenobarbital/lamivudina		La interacción no se ha estudiado.
Fenitoína/abacavir		La interacción no se ha estudiado. Puede haber una disminución leve de la concentración plasmática de abacavir debido a la inducción de la UDP-glucuronosiltransferasa.	Insuficientes datos para recomendar ajuste de dosis. Controlar concentraciones de fenitoína.
Fenitoína/lamivudina		La interacción no se ha estudiado.
Antihistamínicos (antagonistas de los receptores de histamina H2)
Ranitidina/abacavir	La interacción no se ha estudiado.			No hay necesidad de ajustar la dosis.
Ranitidina/lamivudina	La interacción no se ha estudiado. Una interacción clínicamente significativa es improbable. Solo una parte de la ranitidina se elimina por riñón mediante OCT.
Cimetidina/abacavir	La interacción no se ha estudiado.			No hay necesidad de ajustar la dosis.
Cimetidina/lamivudina	La interacción no se ha estudiado. Una interacción clínicamente significativa es improbable. Solo una parte de la ranitidina se elimina por riñón mediante OCT.

Agentes citotóxicos
Cladribina/lamivudina	La interacción no se ha estudiado. La lamivudina in vitro favorece la inhibición de la fosforilación intracelular de la cladribina, lo que conlleva un riesgo potencial de pérdida de eficacia de la cladribina en caso de uso clínico combinado. Algunos informes clínicos también confirman una posible interacción entre lamivudina y cladribina.		No se recomienda la administración combinada de lamivudina con cladribina.
Medicamentos opioides
Metadona/abacavir (de 40 a 90 mg una vez al día durante 14 días / 600 mg una vez, seguido de 600 mg dos veces al día durante 14 días)	abacavir: AUC ↔ Cmax ↓35 % Metadona: CL/F ↑22 %		No es necesario ajustar la dosis de abacavir ni de lamivudina. Es poco probable que la mayoría de los pacientes necesiten ajuste de la dosis de metadona; ocasionalmente puede requerirse una nueva titulación de la metadona.
Metadona/lamivudina	La interacción no se ha estudiado.

Retinoides
Compuestos retinoides (por ejemplo, isotretinoína)/abacavir	La interacción no se ha estudiado. Es posible una interacción debido a la vía común de eliminación mediante alcohol deshidrogenasa.		No hay suficientes datos para recomendar ajuste de dosis.
Compuestos retinoides (por ejemplo, isotretinoína)/lamivudina	La interacción no se ha estudiado.
OTROS medicamentos
Etileno/abacavir (0,7 g/kg una vez/600 mg una vez)		abacavir: AUC ↑41 % Etileno: AUC ↔ (inhibición de la alcohol deshidrogenasa)		No es necesario ajustar la dosis.
Etileno/lamivudina		La interacción no se ha estudiado.
Solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) /lamivudina (solución oral 300 mg una vez)		Lamivudina: AUC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.		Debe evitarse la administración concomitante prolongada de abacavir y lamivudina con medicamentos que contengan sorbitol u otros alcoholes polihídricos osmóticos o alcoholes monosacáridos (por ejemplo, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Si no puede evitarse, se recomienda un seguimiento más riguroso de la carga viral por VIH-1.

Abreviaturas: ↑ – aumento; ↓ – disminución; ↔ – sin cambios significativos; AUC – área bajo la curva de concentración-tiempo; Cmax – concentración máxima registrada; CL/F – aclaramiento con administración oral.

niños.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de adultos.

Características de uso.

Esta sección contiene información sobre las características de uso del abacavir y la lamivudina. No existen advertencias adicionales sobre el uso de los comprimidos de Abacavir y Lamivudina.

Los pacientes deben ser conscientes de que el tratamiento con medicamentos antirretrovirales modernos no reduce el riesgo de transmisión de la infección por VIH por vía sexual ni por contacto con sangre infectada, por lo que deben adoptarse las medidas preventivas adecuadas.

Hipersensibilidad (véase también la sección «Reacciones adversas»)

El uso de abacavir está asociado con el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHH), que se caracterizan por fiebre, erupción cutánea y otros síntomas que indican afectación poliorgánica. Algunas de estas reacciones pueden poner en peligro la vida y, en casos raros, si no se tratan adecuadamente, pueden ser letales.

El riesgo de desarrollar RHH es mayor en pacientes con estatus positivo para el alelo HLA B*5701. Sin embargo, también se han notificado casos (con menor frecuencia) de RHH al abacavir en pacientes que no son portadores de este alelo.

Por lo tanto, deben seguirse las siguientes recomendaciones:

Antes de iniciar el tratamiento, en cada paciente con VIH, independientemente de su raza, debe documentarse el estatus del alelo HLA B*5701.
Nunca se debe prescribir el tratamiento con Abacavir y Lamivudina a pacientes con estatus positivo para el alelo HLA B*5701, ni a pacientes con estatus negativo para este alelo en los que se haya sospechado previamente una RHH al abacavir con otros medicamentos que contienen abacavir (por ejemplo, medicamentos que contienen la combinación fija: lamivudina, zidovudina y abacavir, o lamivudina, abacavir y dolutegravir).
El uso de Abacavir y Lamivudina debe suspenderse inmediatamente ante cualquier sospecha de RHH, incluso en pacientes que no posean el alelo HLA B*5701. Reanudar el tratamiento con Abacavir y Lamivudina tras el inicio de una RHH puede provocar estados que ponen en peligro la vida.
Tras la suspensión del tratamiento con Abacavir y Lamivudina por sospecha de RHH, nunca se debe reanudar el tratamiento con Abacavir y Lamivudina ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir (por ejemplo, medicamentos que contengan la combinación fija: lamivudina, zidovudina y abacavir, o lamivudina, abacavir y dolutegravir).
La reanudación del tratamiento con abacavir tras una RHH provoca una reaparición rápida de los síntomas en cuestión de horas. Estos síntomas suelen ser más graves que la reacción inicial e incluyen hipotensión arterial que pone en peligro la vida, e incluso la muerte.
Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de extraer del envase el medicamento y leer este prospecto y la «Tarjeta de advertencia» especial, y conservar esta última en todo momento.

Manifestaciones clínicas de la RHH al abacavir

Las RHH al abacavir están bien estudiadas en ensayos clínicos y en el uso poscomercialización. Los síntomas suelen aparecer durante las primeras seis semanas tras el inicio del tratamiento con abacavir (en promedio, a los 11 días), aunque pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi siempre, la RHH incluye fiebre y/o erupción cutánea. Otros síntomas asociados con la RHH al abacavir (véase la sección «Reacciones adversas») incluyen síntomas respiratorios y gastrointestinales. Es importante tener en cuenta que estos síntomas pueden llevar a un diagnóstico erróneo de enfermedades pulmonares (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis en lugar de RHH.

Los síntomas relacionados con la reacción de hipersensibilidad empeoran con la prolongación del tratamiento y pueden poner en peligro la vida. Tras la suspensión del tratamiento con abacavir, estos síntomas suelen desaparecer.

En casos raros, cuando los pacientes suspendieron el tratamiento con abacavir por otras razones no relacionadas con síntomas de RHH, también se han observado reacciones graves que aparecieron en cuestión de horas tras la reanudación del tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»). La reanudación del tratamiento con abacavir en estos pacientes solo debe considerarse si se puede proporcionar asistencia médica de forma inmediata en caso necesario.

Lactoacidosis

Se han notificado casos de lactoacidosis, incluidos casos fatales, con el uso de análogos de nucleósidos, que generalmente se asocian con hepatomegalia y esteatosis hepática. Entre los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) se incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) y síntomas neurológicos (incluida debilidad muscular).

La lactoacidosis tiene una alta tasa de mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal.

La lactoacidosis suele aparecer tras varios meses de tratamiento.

En caso de aparición de hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/lactoacidosis, hepatomegalia progresiva o aumento rápido de los niveles de aminotransferasas, debe suspenderse el tratamiento con análogos de nucleósidos.

Los análogos de nucleósidos deben administrarse con precaución a pacientes (especialmente mujeres con obesidad) que presenten hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática, incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol. Un riesgo particular lo tienen los pacientes coinfectados con hepatitis C que reciben tratamiento con interferón alfa y ribavirina.

Los pacientes con mayor riesgo requieren un seguimiento adicional.

Alteraciones de la grasa corporal (lipodistrofia)

El tratamiento antirretroviral combinado se asocia con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH.

Las consecuencias a largo plazo de estas reacciones adversas aún no se conocen completamente. El conocimiento sobre su mecanismo no es completo. Se espera una relación entre lipomatosis visceral e inhibidores de la proteasa, lipodistrofia y análogos de la transcriptasa inversa. El mayor riesgo de lipodistrofia está relacionado con factores individuales, como la edad avanzada del paciente, y con factores relacionados con los medicamentos, como la duración de la terapia antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. En la exploración clínica debe prestarse atención a los signos físicos de redistribución de la grasa. Debe vigilarse el control de los niveles séricos de lípidos y glucosa. El tratamiento de los trastornos del metabolismo lipídico debe realizarse según las recomendaciones clínicas correspondientes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis, aunque no se ha establecido un vínculo causal entre su aparición y el uso de lamivudina y abacavir.

Riesgo de fracaso virológico del tratamiento

Terapia triple con nucleósidos: se han notificado altos niveles de fracaso virológico temprano y desarrollo de resistencia con la combinación de abacavir y lamivudina junto con tenofovir disoproxil fumarato en régimen de una dosis diaria.

El riesgo de fracaso virológico con el uso de abacavir y lamivudina puede ser mayor que con otros regímenes terapéuticos.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de Abacavir y Lamivudina en pacientes con alteraciones significativas de la función hepática. Abacavir y Lamivudina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

En pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, se ha observado un aumento en la frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada. Estos pacientes deben vigilarse según la práctica habitual. El médico debe decidir si se suspende o interrumpe el tratamiento si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes.

Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis B o C

Existe un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente letales en el hígado en pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada. En caso de tratamiento antiviral concomitante de la hepatitis B o C, el médico debe consultar también las instrucciones correspondientes para los medicamentos asociados.

Cuando se utiliza lamivudina simultáneamente para tratar la infección por VIH y la hepatitis B, se requiere información adicional sobre el uso de lamivudina en el tratamiento de la hepatitis B (consulte las instrucciones para uso médico de los medicamentos que contienen lamivudina indicados para el tratamiento de la hepatitis B).

Si se suspende el tratamiento con Abacavir y Lamivudina en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, deben determinarse periódicamente los parámetros de función hepática y los marcadores de replicación del virus de la hepatitis B, ya que al interrumpir el tratamiento con lamivudina en estos pacientes puede producirse una reactivación clínica y de laboratorio de la hepatitis (consulte las instrucciones para uso médico de los medicamentos que contienen lamivudina indicados para el tratamiento de la hepatitis B).

Dado que el abacavir y la ribavirina comparten rutas de fosforilación, se considera que puede existir una interacción intracelular entre estos medicamentos, lo que podría reducir los metabolitos fosforilados intracelulares de ribavirina y, como consecuencia potencial, disminuir las probabilidades de obtener una respuesta virológica sostenida en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C tratados con interferón pegilado más ribavirina. Algunos datos sugieren que los pacientes coinfectados con VIH y virus de la hepatitis C que reciben terapia antirretroviral que incluye abacavir tienen un riesgo de respuesta reducida al tratamiento con interferón pegilado/ribavirina. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente estos dos medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones mitocondriales

Según datos de estudios in vitro e in vivo, los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones mitocondriales de diverso grado. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a inhibidores de nucleósidos durante el período intraútero y/o posnatal. Las principales reacciones adversas notificadas son alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia), alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos suelen ser transitorios. También se han notificado alteraciones neurológicas tardías (hipertonía, convulsiones, alteraciones del comportamiento). No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Todo niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intraútero, incluso si es VIH-negativo, requiere seguimiento clínico y de laboratorio para descartar disfunción mitocondrial si aparecen síntomas compatibles. Estos datos no afectan las actuales recomendaciones nacionales sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede ocurrir una reacción inflamatoria a una infección oportunista asintomática o residual, provocando un estado clínico grave o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones suelen presentarse durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas o focales por micobacterias, o neumonía por Pneumocystis jirovecii (P. Carinii). Cualquier proceso inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, debe iniciarse su tratamiento. Durante el período de reconstitución inmune también se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves), aunque su inicio es más variable y puede ocurrir varios meses tras el inicio del tratamiento.

Necrosis ósea

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de necrosis ósea en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos de que, si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse, deben consultar a su médico.

Infecciones oportunistas

A pesar del uso de Abacavir y Lamivudina o cualquier otra terapia antirretroviral, la infección por VIH no desaparece y pueden desarrollarse infecciones oportunistas y otras complicaciones relacionadas con el VIH. Por lo tanto, estos pacientes deben permanecer bajo vigilancia clínica continua por médicos experimentados.

Infarto de miocardio

Estudios epidemiológicos observacionales han sugerido una posible asociación entre el infarto de miocardio en pacientes y el tratamiento con abacavir. Estos estudios se realizaron principalmente en pacientes con experiencia previa en el uso de medicamentos antirretrovirales. Los ensayos clínicos han registrado un número limitado de casos de infarto de miocardio y no se ha podido excluir un ligero aumento del riesgo. En general, los datos disponibles de estudios observacionales y ensayos aleatorizados son insuficientes para confirmar o descartar una relación causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Actualmente no existe un mecanismo biológico establecido que explique un posible aumento del riesgo. Al prescribir Abacavir y Lamivudina, deben tomarse precauciones para minimizar posibles factores de riesgo modificables (como fumar, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Interacción medicamentosa

Abacavir y Lamivudina no debe tomarse junto con otros medicamentos que contengan lamivudina o emtricitabina.

No se recomienda el uso conjunto de lamivudina con cladribina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Abacavir y Lamivudina contiene el colorante azoico Amarillo del Oeste FCF, que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad. Según estudios en animales, no se han observado efectos del abacavir y la lamivudina sobre la fertilidad.

Embarazo. En general, al tomar decisiones sobre el uso de agentes antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, deben considerarse los datos obtenidos en estudios en animales, así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

Se han obtenido datos de estudios con lamivudina y abacavir en animales embarazados. Los datos de estudios con abacavir en animales indican embriotoxicidad en ratas, pero no en conejos. Los estudios con lamivudina mostraron aumento de la letalidad embrionaria temprana en conejos, pero no en ratas. Los componentes activos de Abacavir y Lamivudina pueden inhibir la replicación del ADN celular; también se ha demostrado que el abacavir tiene propiedades carcinogénicas en modelos animales. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida. Se ha demostrado la penetración transplacentaria del abacavir y la lamivudina en humanos. El uso del medicamento durante el embarazo solo está justificado si el beneficio esperado para la madre supera el posible riesgo para el feto. Aunque los resultados en animales no son completamente predictivos en humanos, los datos obtenidos en conejos sugieren un posible riesgo de muerte embrionaria temprana.

En mujeres embarazadas que recibieron abacavir durante el primer trimestre del embarazo (más de 800 casos) y durante el segundo y tercer trimestre (más de 1000 casos), los datos indican ausencia de malformaciones congénitas y alteraciones neonatales. En mujeres embarazadas que recibieron lamivudina durante el primer trimestre (más de 1000 casos) y durante el segundo y tercer trimestre (más de 1000 casos), los datos indican ausencia de malformaciones congénitas y alteraciones neonatales. No existen datos sobre el uso de Abacavir y Lamivudina durante el embarazo, pero el riesgo de malformaciones congénitas es poco probable en humanos según los datos anteriores.

Las pacientes coinfectadas con hepatitis que han sido tratadas con un medicamento que contiene lamivudina, como Abacavir y Lamivudina, y que posteriormente quedan embarazadas, requieren atención, ya que puede producirse una reactivación de los síntomas de hepatitis tras la interrupción del tratamiento con lamivudina.

Disfunciones mitocondriales

Los análogos de nucleótidos y nucleósidos provocan, in vitro e in vivo, daño mitocondrial de diverso grado. Se han notificado alteraciones funcionales mitocondriales en recién nacidos y lactantes VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos durante el período fetal o intranatal (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia. El abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. El abacavir también se excreta en la leche materna humana. Según estudios en más de 200 parejas de madres y lactantes, durante la lactancia, las concentraciones de abacavir en el suero de los lactantes cuyas madres están siendo tratadas por infección por VIH son muy bajas (< 4 % de los niveles en el suero materno) y disminuyen progresivamente hasta niveles no detectables cuando el lactante alcanza las 24 semanas de edad. No existen datos sobre la seguridad del uso de abacavir y lamivudina en niños menores de 3 meses. Por lo tanto, no se recomienda que las mujeres amamanten a sus hijos si están siendo tratadas con abacavir y lamivudina. Además, se recomienda a las mujeres infectadas con VIH que, en cualquier circunstancia, eviten la lactancia para prevenir la transmisión del VIH al lactante.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto de lamivudina o abacavir sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Al evaluar la capacidad del paciente para conducir un automóvil u operar maquinaria, debe considerarse su estado clínico y el perfil de efectos adversos de Abacavir y Lamivudina.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Abacavir y Lamivudina debe ser prescrito por un especialista con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Debido a la imposibilidad de ajustar la dosis al utilizar tabletas combinadas con contenido fijo de componentes activos, Abacavir y Lamivudina no deben administrarse a adultos ni niños cuyo peso corporal sea inferior a 25 kg.

Abacavir y Lamivudina pueden tomarse con o sin alimentos.

No se deben utilizar medicamentos combinados con dosis fijas cuando pueda surgir la necesidad de suspender o ajustar la dosis de alguno de los componentes activos. En caso de suspensión del tratamiento con Abacavir y Lamivudina o cuando sea necesario ajustar la dosis, se deben prescribir abacavir o lamivudina como medicamentos individuales. En tales situaciones, el médico debe consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Adultos y niños (con peso corporal igual o superior a 25 kg)

La dosis recomendada de Abacavir y Lamivudina para adultos y niños es de 1 tableta una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no se ha estudiado la farmacocinética de abacavir y lamivudina en pacientes de 65 años o más. A estos pacientes se les debe prestar especial atención debido a los cambios relacionados con la edad, tales como disminución de la función renal, alteraciones hematológicas, mayor frecuencia de alteraciones hepáticas, renales y cardíacas, otras enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Pacientes con insuficiencia renal

Aunque no se requiere ajuste de la dosis de abacavir en pacientes con insuficiencia renal, la dosis de lamivudina debe reducirse debido a la disminución del aclaramiento de creatinina. Por este motivo, no se recomienda el uso de Abacavir y Lamivudina cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 50 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

No existen datos sobre el uso de Abacavir y Lamivudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada; por lo tanto, su uso no se recomienda, excepto en casos de especial necesidad. Es necesario un seguimiento cuidadoso en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Si es posible, se recomienda realizar un monitoreo de los niveles plasmáticos de abacavir. Abacavir y Lamivudina están contraindicados en pacientes con insuficiencia hepática grave o moderada.

Niños.

No se recomienda el uso de Abacavir y Lamivudina para el tratamiento de niños con peso corporal inferior a 25 kg debido a la imposibilidad de ajustar la dosis. Para la selección del tratamiento, los médicos deben consultar las instrucciones de uso de lamivudina y abacavir.

Sobredosis.

Síntomas. No se han identificado síntomas específicos característicos de sobredosis de abacavir o lamivudina, más allá de los descritos en la sección «Reacciones adversas».

Tratamiento. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente (para detectar signos de toxicidad del medicamento, véase la sección «Reacciones adversas») y, si es necesario, aplicar un tratamiento de soporte estándar. Dado que lamivudina es dializable, puede considerarse la hemodiálisis como tratamiento para la sobredosis, aunque este método no ha sido suficientemente estudiado. No se sabe si abacavir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas son consistentes con los perfiles de seguridad conocidos del abacavir y la lamivudina cuando se utilizan como medicamentos individuales. En muchos casos, no está claro si las reacciones adversas están relacionadas con los principios activos abacavir y lamivudina, con el amplio espectro de acción de otros medicamentos empleados en el tratamiento de la infección por VIH, o si son síntomas de la enfermedad subyacente.

Muchas de las reacciones adversas indicadas en la tabla 2 (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) ocurren frecuentemente en pacientes con hipersensibilidad al abacavir. Por ello, debe evaluarse cuidadosamente a los pacientes que presenten cualquiera de estos síntomas para descartar dicha hipersensibilidad (ver sección «Precauciones de uso»). Muy raramente se han notificado casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica cuando no puede descartarse la hipersensibilidad al abacavir. En tales casos, debe interrumpirse definitivamente el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir.

Las reacciones adversas asociadas al uso de abacavir o lamivudina se presentan en la tabla 2 clasificadas por órganos y sistemas afectados, así como por su frecuencia: muy frecuentes ≥ 1/10; frecuentes ≥ 1/100, < 1/10; poco frecuentes ≥ 1/1.000, < 1/100; raras ≥ 1/10.000, < 1/1.000; muy raras < 1/10.000.

Tabla 2. Reacciones adversas asociadas al uso de abacavir y lamivudina

Sistema del organismo	Abacavir	Lamivudina
Desde el sistema sanguíneo y linfático		No frecuente: neutropenia (a veces grave), anemia (a veces grave), trombocitopenia. Muy raro: aplasia eritroide verdadera.
Desde el sistema inmunitario	Frecuente: hipersensibilidad.
Desde el metabolismo y la nutrición	Frecuente: anorexia. Raro: acidosis láctica.	Raro: acidosis láctica.
Desde el sistema nervioso	Frecuente: dolor de cabeza.	Frecuente: dolor de cabeza, insomnio. Muy raro: neuropatía periférica (o parastesia).
Desde el sistema respiratorio y órganos torácicos		Frecuente: tos, síntomas nasales.
Desde el tubo digestivo	Frecuente: náuseas, vómitos, diarrea. Raro: pancreatitis, aunque no se ha establecido una relación causal con la administración de abacavir.	Frecuente: náuseas, vómitos, dolor abdominal o calambres, diarrea. Raro: aumento del nivel de amilasa en suero, pancreatitis.
Desde el sistema hepatobiliar		No frecuente: aumento transitorio de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT); raro: hepatitis.
Desde la piel y tejido subcutáneo	Frecuente: erupción cutánea (sin síntomas sistémicos). Muy raro: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.	Frecuente: erupción cutánea, alopecia. Raro: angioedema.
Desde el sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo		Frecuente: artralgia, trastornos musculares. Raro: rabdomiólisis.
Estado general	Frecuente: escalofríos, lentitud, sensación de debilidad.	Frecuente: fatiga excesiva, malestar, escalofríos.

Uso en niños.

De acuerdo con los resultados de un estudio clínico en el que niños infectados por VIH de 12 meses a 17 años de edad recibieron abacavir y lamivudina una o dos veces al día, no se han identificado requisitos adicionales de seguridad al administrar el medicamento una o dos veces al día en niños en comparación con el mismo régimen en adultos.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Hipersensibilidad (véase también la sección «Instrucciones especiales»)

A continuación se indican los síntomas de reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones se observaron durante estudios clínicos o durante el uso poscomercialización.

Las reacciones que ocurrieron con frecuencia superior al 10 % se indican en negrita en el texto.

Aunque generalmente las reacciones de hipersensibilidad en casi todos los pacientes incluyen fiebre y/o erupción (maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, tales reacciones también han ocurrido sin erupción ni fiebre. Otros síntomas principales incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o sistémicos, tales como escalofríos y malestar general.

Piel: erupción (generalmente maculopapular o urticariforme).

Sistema digestivo: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras orales.

Sistema respiratorio: disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distrés respiratorio del adulto, insuficiencia respiratoria.

Otros síntomas: escalofríos, postración, malestar general, edema, adenopatía, hipotensión arterial, conjuntivitis, anafilaxia.

Sistema nervioso: cefalea, parestesias.

Reacciones hematológicas: linfopenia.

Sistema hepatobiliar: elevación de las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis, insuficiencia hepática.

Sistema músculo-esquelético: mialgia, casos aislados de miosis, artralgia, elevación de la creatinfosfocinasa.

Sistema urinario: elevación de la creatinina, insuficiencia renal.

Los síntomas asociados con reacciones de hipersensibilidad graves (RHC) empeoran si se continúa el tratamiento y pueden poner en peligro la vida.

La reanudación del tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad provoca un retorno rápido de los síntomas en cuestión de horas. Estos síntomas suelen ser más graves que la reacción inicial e incluyen hipotensión arterial potencialmente mortal y muerte. Reacciones similares también se han observado raramente tras la reanudación del tratamiento con abacavir en pacientes que previamente presentaron solo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (véase más arriba) antes de suspender el abacavir, y en casos muy raros en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin haber presentado síntomas previos de RHC (por ejemplo, en pacientes previamente considerados tolerantes al abacavir).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con análogos de nucleósidos, a veces fatales, generalmente asociados con hepatomegalia y esteatosis hepática (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Alteraciones en la distribución de la grasa (lipodistrofia)

En algunos pacientes que recibieron terapia antirretroviral combinada se ha observado redistribución/acumulación de depósitos grasos corporales, incluyendo obesidad de tipo central, acumulación de grasa dorsocervical («joroba de búfalo»), aumento de depósitos grasos intraabdominales y viscerales, disminución de depósitos grasos en extremidades y cara, y aumento del tamaño de las mamas.

Alteraciones metabólicas

La terapia antirretroviral combinada se asocia con alteraciones metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (véase «Instrucciones especiales»).

Síndrome de recuperación inmunitaria

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada, pueden aparecer reacciones inflamatorias a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) durante la recuperación inmunitaria, aunque su inicio puede ser más variable y ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Necrosis ósea

Se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH en estadios avanzados o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

30 ó 90 comprimidos en un frasco de polietileno de alta densidad, cerrado con tapa de polipropileno con sistema de protección contra apertura por niños, acompañado de prospecto y tarjeta de advertencia.

30 ó 90 comprimidos en un frasco de polietileno de alta densidad, cerrado con tapa de polipropileno con sistema de protección contra apertura por niños, 1 frasco por envase de cartón, acompañado de prospecto y tarjeta de advertencia.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.