Abacavir e lamivudina

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ABACAVIR E LAMIVUDINA (ABACAVIRANDLAMIVUDINE)

Composizione:

Principi attivi: abacavir (in forma di solfato di abacavir), lamivudina;

1 compressa contiene abacavir (in forma di solfato di abacavir) 600 mg, lamivudina 300 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, Opadry arancione YS-1-13065-A (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, polisorbato 80, giallo tramonto FCF (E 110)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore arancione, forma capsulare, rivestite con film, con impresso RF 90 su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antivirali per uso sistemico. Antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Lamivudina e abacavir. Codice ATC J05A R02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Abacavir e lamivudina appartengono al gruppo degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ed esercitano una potente e selettiva inibizione nei confronti dell'HIV-1 e dell'HIV-2. Abacavir e lamivudina vengono successivamente metabolizzati da chinasi intracellulari nei corrispondenti trifosfati (TF), che rappresentano i metaboliti attivi. Il lamivudina-TF e il carbovir-TF (il trifosfato attivo dell'abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa (TI) dell'HIV. L'azione antivirale principale è dovuta all'incorporazione del monofosfato nella catena di DNA, con conseguente interruzione della stessa. I trifosfati di abacavir e lamivudina presentano una scarsa affinità per le DNA-polimerasi delle cellule ospiti.

Non è stata osservata un'azione antagonista nell'associazione in vitro di lamivudina con altri farmaci antiretrovirali (sostanze testate: didanosina, nevirapina e zidovudina). Negli studi in vitro, l'effetto antivirale dell'abacavir non è risultato antagonista quando somministrato in associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (IN-TI) come didanosina, emtricitabina, stavudina, tenofovir o zidovudina, con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (INN-TI) nevirapina o con l'inibitore della proteasi (IP) amprenavir.

Resistenza in-vivo

Isolati di HIV-1 resistenti all'abacavir sono stati selezionati in vitro. Presentano specifiche modificazioni genotipiche nei codoni vicini alla TI (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante il processo di selezione, la mutazione M184V compare per prima, determinando un aumento dell'IC50 di circa 2 volte. La prosecuzione del passaggio con incremento della concentrazione del farmaco ha portato alla selezione di mutazioni doppie della TI 65R/184V e 74V/184V o mutazioni triple della TI 74V/115Y/184V. In presenza di due mutazioni, la sensibilità all'abacavir variava da 7 a 8 volte; con la combinazione di tre mutazioni, la riduzione era di 8 volte.

La resistenza all'abacavir in vitro e in vivo si sviluppa relativamente lentamente; sono necessarie multiple mutazioni per raggiungere un aumento di otto volte della concentrazione inibitoria semimassimale (IC50) rispetto al virus selvaggio, aumento che può avere rilevanza clinica.

La resistenza dell'HIV-1 alla lamivudina è determinata dalla mutazione nel codone M184V, localizzata vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale. Questa variante è stata osservata sia in vitro che in pazienti infettati da HIV-1 sottoposti a terapia antiretrovirale contenente lamivudina. La mutazione M184V determina una marcata riduzione della sensibilità alla lamivudina e una ridotta capacità replicativa del virus in vitro.

Resistenza in vivo (terapia in pazienti precedentemente non trattati).

Le mutazioni nei codoni M184V o M184I si sviluppano in pazienti infettati da HIV-1 sottoposti a terapia antiretrovirale contenente lamivudina.

Gli isolati dalla maggior parte dei pazienti con insufficienza virologica nei regimi terapeutici contenenti abacavir negli studi clinici principali hanno mostrato l'assenza di mutazioni associate agli IN-TI rispetto al basale (45%) oppure la selezione esclusiva di M184V o M184I (45%). La frequenza complessiva di selezione di M184V o M184I è stata elevata (54%), mentre è risultata inferiore del solito per L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%). L'inclusione della zidovudina nel regime terapeutico ha permesso di osservare una riduzione della frequenza di selezione di L74V e K65R in presenza di abacavir (con zidovudina 0/40, senza zidovudina 15/192, 8%).

Tabella 1

Note:

1. Includes three non-virological failures and four unconfirmed virological failures.
2. Number of subjects with ≥1 thymidine analogue mutation (TAMs).

TAMs were selected when thymidine analogues were combined with abacavir. In a meta-analysis of 6 clinical trials, TAMs were not selected in abacavir regimens without zidovudine (0/127), but were selected in abacavir regimens combined with the thymidine analogue zidovudine (22/86, 26%).

In vivo resistance (therapy in previously treated patients).

Clinically significant reduced susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates from patients with uncontrolled viral replication who had previously received treatment and were resistant to other nucleoside inhibitors. In a meta-analysis of 5 clinical trials in which abacavir was added as an intensification therapy, among 166 individuals, 123 (74%) had M184V/I, 50 (30%) had T215Y/F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R, and 25 (15%) had D67N. K65R was not observed; L74V and Y115F were infrequent (≤3%). Regression modeling of predictive genotypic changes (adjusted for baseline plasma HIV-1 RNA [vRNA] levels, CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral treatments) showed that the presence of 3 or more nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)-resistance-associated mutations was associated with reduced response at week 4 (p=0.015), or 4 or more mutations at mid-week 24 (p≤0.012). In addition to the above information, the Q151M mutation complex, which is typically observed in combination with A62V, V75I, F77L, and F116Y, leads to a high level of resistance to abacavir.

Table 2

Resistenza fenotipica e resistenza crociata.

La resistenza fenotipica all'abacavir richiede la mutazione M184V insieme ad almeno un'altra mutazione selezionata dall'abacavir oppure la mutazione M184V insieme a più TAM (Thymidine Analog Mutations). La resistenza fenotipica crociata agli altri NRTI con la singola mutazione M184V o M184I è limitata. La zidovudina, la didanosina, la stavudina e il tenofovir mantengono la loro attività antiretrovirale contro tali varianti di HIV-1. La presenza contemporanea di M184V e K65R determina un aumento della resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina; analogamente, la presenza di M184V insieme a L74V determina resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina. La presenza di M184V insieme a Y115F determina un aumento della resistenza crociata tra abacavir e lamivudina. L'uso appropriato dell'abacavir deve essere considerato alla luce della resistenza esistente.

La resistenza crociata tra abacavir e farmaci antiretrovirali di altre classi (ad esempio inibitori della proteasi e NNRTI) è improbabile.

Farmacocinetica.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra l'assunzione di abacavir e lamivudina a digiuno o con cibo, indicando che il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Assorbimento: abacavir e lamivudina sono rapidamente e ben assorbiti dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è rispettivamente dell'83% e dell'80-85%. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima in siero (tmax) è di 1,5 ore per abacavir e di 1 ora per lamivudina. Dopo una singola dose orale di 600 mg di abacavir, la Cmax media è di 4,26 µg/ml e l'ADC∞ media è di 11,95 µg·h/ml. Dopo somministrazione orale per 7 giorni di 300 mg di lamivudina una volta al giorno, la Cmax media allo stato stazionario è di 2,04 µg/ml e l'AUC24 media è di 8,87 µg·h/ml.

Distribuzione: studi hanno mostrato che, dopo somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di abacavir e lamivudina è rispettivamente di 0,8 e 1,3 l/kg. Studi in vitro sul legame alle proteine plasmatiche hanno dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche, abacavir si lega scarsamente o moderatamente (~49%) alle proteine plasmatiche umane. La lamivudina mostra un andamento farmacocinetico lineare quando somministrata alle dosi terapeutiche e si lega scarsamente alle proteine plasmatiche (meno del 36%). Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri farmaci dovute allo spiazzamento dal legame alle proteine plasmatiche.

I dati disponibili indicano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale (LCS). Studi hanno mostrato che il rapporto AUC tra LCS e plasma è compreso tra il 30 e il 44%. I valori di concentrazione di picco superano di 9 volte la CI50 di abacavir, pari a 0,08 µg/ml (0,26 µmol), dopo somministrazione di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra concentrazione di lamivudina nel LCS e nel siero, 2 e 4 ore dopo l'assunzione orale, è di circa il 12%. Il grado di penetrazione della lamivudina nel SNC e la sua eventuale correlazione con effetti clinici non sono noti.

Metabolismo: abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato; meno del 2% della dose somministrata viene escreto invariato dai reni. Il metabolismo principale nell'uomo avviene tramite alcol deidrogenasi o per glucuronizzazione, con formazione di acido 5'-carbossilico e 5'-glucuronide, nei quali si trasforma circa il 66% della dose assunta. Questi metaboliti sono escreti nelle urine.

Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via secondaria di eliminazione. La lamivudina viene principalmente escreta invariata dai reni. La probabilità di interazioni metaboliche con lamivudina è bassa poiché solo una piccola parte (5-10%) della dose somministrata viene metabolizzata nel fegato.

Eliminazione: l'emivita di eliminazione di abacavir è di circa 1,5 ore. Non si osserva una significativa accumulazione dopo somministrazione orale ripetuta di abacavir a 300 mg due volte al giorno. L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico, con successiva escrezione dei metaboliti principalmente attraverso le urine. Nelle urine si ritrova circa l'83% della dose somministrata di abacavir, sia in forma invariata che come metaboliti. Il resto viene eliminato con le feci.

L'emivita di eliminazione della lamivudina è compresa tra 5 e 7 ore. La clearance totale media della lamivudina è di circa 0,32 l/h/kg, di cui la maggior parte è dovuta alla clearance renale (oltre il 70%), mediata dal sistema di trasporto cationico organico.

Cancerogenesi:

Né abacavir né lamivudina sono risultati mutageni nei test batterici, ma come altri analoghi nucleosidici, inibiscono la replicazione del DNA cellulare in test in vitro su mammiferi, come l'analisi della linfoma nei topi. I risultati del test in vivo micronucleo nei ratti con la combinazione di abacavir e lamivudina sono stati negativi.

La lamivudina non ha mostrato attività genotossica negli studi in vivo a dosi in cui le concentrazioni plasmatiche superavano quelle terapeutiche da 40 a 50 volte. Abacavir ha un debole potenziale di causare danni cromosomici sia in vitro che in vivo a concentrazioni elevate.

Il potenziale cancerogeno della combinazione di abacavir e lamivudina non è stato studiato. Gli studi sulla cancerogenesi nei topi e nei ratti con lamivudina somministrata per via orale non hanno evidenziato potenziale cancerogeno. Negli studi sulla cancerogenesi nei topi e nei ratti con abacavir somministrato per via orale si è osservato un aumento di tumori benigni e maligni. Tumori maligni si sono sviluppati nelle ghiandole prepuziali dei maschi e nelle ghiandole del clitoride delle femmine, nonché nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e sotto la cute delle femmine di ratto.

Nella maggior parte dei casi, questi tumori si sono sviluppati con le dosi più elevate di abacavir: 330 mg/kg/giorno nei topi e 600 mg/kg/giorno nei ratti. Un'eccezione è rappresentata dai tumori delle ghiandole prepuziali, che si sono sviluppati già con una dose di 110 mg/kg. Il livello di esposizione sistemica al di sotto del quale non si è osservato effetto cancerogeno nei topi e nei ratti era da 3 a 7 volte superiore rispetto all'esposizione sistemica equivalente nell'uomo. Sebbene il potenziale cancerogeno del farmaco nell'uomo non sia noto, questi dati suggeriscono che il potenziale beneficio clinico dell'uso del farmaco supera il rischio cancerogeno nell'uomo.

Studi sugli animali: dopo somministrazione di abacavir a ratti e topi per 2 anni, si è osservato un lieve grado di degenerazione del miocardio. Le esposizioni sistemiche equivalenti erano da 7 a 24 volte superiori a quelle previste nell'uomo. Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questi dati.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per abacavir e lamivudina. Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5-6). I risultati hanno mostrato un aumento medio dell'AUC di abacavir di 1,89 volte e un aumento dell'emivita di eliminazione di 1,58 volte. A causa della notevole variabilità dell'esposizione ad abacavir, non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio ridotto per questa categoria di pazienti.

I dati ottenuti in pazienti con compromissione epatica moderata e grave hanno mostrato che il deterioramento della funzione epatica non influenza in modo significativo la farmacocinetica della lamivudina.

Pazienti con compromissione renale. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per abacavir e lamivudina. Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato; circa il 2% di abacavir viene escreto invariato nelle urine. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con insufficienza renale terminale è simile a quella di pazienti con funzione renale normale. Gli studi sulla lamivudina hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica (AUC) nei pazienti con compromissione renale a causa della riduzione della clearance. Ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min deve essere ridotta la dose del farmaco; pertanto, si utilizza una formulazione farmaceutica separata di lamivudina per il trattamento di questo gruppo di pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Abacavir e lamivudina sono indicati in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 25 kg.

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, tutti i pazienti infetti da HIV, indipendentemente dall'etnia, devono essere sottoposti a screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701. L'abacavir è controindicato nei pazienti portatori dell'allele HLA-B*5701.

Controindicazioni.

Abacavir e lamivudina sono controindicati nei pazienti con ipersensibilità all'abacavir, alla lamivudina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Abacavir e lamivudina sono controindicati nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Lo spettro delle interazioni del medicinale è determinato dalle interazioni dell'abacavir e della lamivudina contenuti nella formulazione. Studi clinici non hanno evidenziato interazioni clinicamente rilevanti tra abacavir e lamivudina.

L'abacavir è metabolizzato dagli enzimi uridindifosfo-glucuroniltransferasi (UGT) e dall'alcol deidrogenasi; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi glucuroniltransferasi o di composti eliminati tramite l'alcol deidrogenasi può alterare l'esposizione all'abacavir. La lamivudina viene eliminata dai reni. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (OCT); la somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori degli OCT può aumentare l'esposizione alla lamivudina.

L'abacavir e la lamivudina sono metabolizzati in misura trascurabile dagli enzimi del sistema del citocromo P450 (ad esempio CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e non esercitano effetti inibitori o induttori sul sistema enzimatico. Pertanto, la probabilità di interazioni con antiretrovirali non nucleosidici inibitori della proteasi e con altri medicinali il cui metabolismo coinvolge i principali enzimi del sistema del citocromo P450 è bassa.

Abacavir e lamivudina non devono essere assunti contemporaneamente ad altri medicinali contenenti lamivudina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

L'elenco di interazioni riportato nella tabella 1 non deve essere considerato esaustivo, ma rappresentativo delle classi di medicinali studiate.

Tabella 1. Interazioni tra medicinali

Abbreviazioni: ↑ – aumento; ↓ – diminuzione; ↔ – nessun cambiamento significativo; AUC – area sotto la curva concentrazione-tempo; Cmax – concentrazione massima registrata; CL/F – clearance dopo somministrazione orale.

Bambini.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche di impiego.

Questa sezione contiene informazioni sulle caratteristiche di impiego di abacavir e lamivudina. Non vi sono ulteriori precauzioni specifiche relative all'uso delle compresse di Abacavir e Lamivudina.

I pazienti devono essere consapevoli che il trattamento con farmaci antiretrovirali moderni non riduce il rischio di trasmissione dell'infezione da HIV per via sessuale o attraverso il sangue infetto; pertanto è necessario adottare opportune misure precauzionali.

Ipersensibilità (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»)

L'uso di abacavir è associato al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità (RHI) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), caratterizzate da febbre, eruzioni cutanee e altri sintomi indicativi di coinvolgimento multiorgano. Alcune di queste reazioni possono essere potenzialmente letali e, in rari casi, se non trattate in modo adeguato, possono risultare fatali.

Il rischio di sviluppare RHI è maggiore nei pazienti con status positivo per l'allele HLA B*5701. Tuttavia, sono stati segnalati casi (con minore frequenza) di RHI ad abacavir anche in pazienti non portatori di questo allele.

Pertanto, si raccomanda di seguire le seguenti indicazioni:

• Prima di iniziare il trattamento, in ogni paziente con HIV, indipendentemente dall'etnia, deve essere documentato lo status per l'allele HLA B*5701.
• Non deve mai essere prescritto il trattamento con Abacavir e Lamivudina a pazienti con status positivo per l'allele HLA B*5701, né a pazienti con status negativo per l'allele HLA B*5701 nei quali sia stata sospettata una RHI ad abacavir durante l'uso di altri medicinali contenenti abacavir (ad esempio, medicinali contenenti la combinazione fissa: lamivudina, zidovudina e abacavir, oppure lamivudina, abacavir e dolutegravir).
• L'uso di Abacavir e Lamivudina deve essere immediatamente interrotto, anche in assenza dell'allele HLA B*5701, in caso di sospetto di RHI. Riprendere il trattamento con Abacavir e Lamivudina dopo l'insorgenza di una RHI può portare a condizioni potenzialmente letali.
• Dopo l'interruzione del trattamento con Abacavir e Lamivudina a causa del sospetto di RHI, il trattamento con Abacavir e Lamivudina o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio, medicinali contenenti la combinazione fissa: lamivudina, zidovudina e abacavir, oppure lamivudina, abacavir e dolutegravir) non deve mai essere ripreso.
• La ripresa del trattamento con abacavir dopo una RHI determina un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Tali sintomi sono generalmente più gravi della reazione iniziale e possono includere ipotensione arteriosa potenzialmente letale, fino alla morte.
• I pazienti devono essere informati della necessità di estrarre dal confezionamento il foglio illustrativo e leggere attentamente le istruzioni e la speciale «Carta di avvertenza», conservandola sempre con sé.

Manifestazioni cliniche delle RHI ad abacavir

Le RHI ad abacavir sono state ben caratterizzate negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing. I sintomi compaiono generalmente entro le prime sei settimane dall'inizio del trattamento con abacavir (in media dopo 11 giorni), anche se possono manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia.

Quasi sempre, le RHI includono febbre e/o eruzione cutanea. Altri sintomi osservati in caso di RHI ad abacavir (vedere la sezione «Effetti indesiderati») comprendono sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante sapere che tali sintomi possono portare a diagnosi errate di malattie polmonari (pneumonia, bronchite, faringite) o di gastroenteriti anziché di RHI.

I sintomi associati alla reazione di ipersensibilità peggiorano con la prosecuzione della terapia e possono mettere in pericolo la vita. Questi sintomi generalmente regrediscono dopo l'interruzione del trattamento con abacavir.

In rari casi, anche pazienti che avevano interrotto il trattamento con abacavir per motivi diversi dai sintomi di RHI hanno manifestato reazioni potenzialmente letali entro poche ore dalla ripresa della terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La ripresa del trattamento con abacavir in questi pazienti è possibile solo se è garantita una tempestiva assistenza medica in caso di necessità.

Lattacidosi

Sono stati riportati casi di lattacidosi, anche fatali, con l'uso di analoghi nucleosidici, spesso associati a epatomegalia e steatosi epatica. I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) includono disturbi gastroenterici benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, perdita di appetito, calo ponderale, sintomi respiratori (respiro rapido e/o profondo) e sintomi neurologici (inclusa debolezza muscolare).

La lattacidosi ha un'elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

La lattacidosi si verifica generalmente dopo alcuni mesi di trattamento.

In caso di comparsa di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattacidosi, epatomegalia progressiva o rapido aumento dei livelli di aminotrasferasi, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto.

Gli analoghi nucleosidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica, inclusi alcuni farmaci e l'assunzione di alcol. Un rischio particolare riguarda i pazienti coinfetti da epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina.

I pazienti a rischio aumentato richiedono un monitoraggio continuo.

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale combinata è associata a ridistribuzione del tessuto adiposo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV.

Le conseguenze a lungo termine di queste reazioni avverse non sono attualmente note. Le conoscenze sui meccanismi coinvolti non sono complete. Si ritiene che esista un legame tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi, e tra lipatrofia e inibitori della trascrittasi inversa. Il rischio maggiore di lipodistrofia è associato a fattori individuali, come l'età avanzata del paziente, a fattori legati ai farmaci, come la durata della terapia antiretrovirale e ai disturbi metabolici ad essa associati. Durante l'esame clinico, si deve prestare attenzione ai segni fisici di ridistribuzione del tessuto adiposo. Si deve monitorare il livello di lipidi nel siero e la glicemia. Il trattamento dei disturbi del metabolismo lipidico deve essere effettuato secondo le raccomandazioni cliniche appropriate (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite, ma non è stato stabilito un nesso causale con l'uso di lamivudina e abacavir.

Rischio di fallimento virologico del trattamento

Terapia nucleosidica tripla: sono stati riportati elevati tassi di fallimento virologico e comparsa di resistenza precoce con la combinazione di abacavir e lamivudina più tenofovir disoproxil fumarato, in regime di somministrazione una volta al giorno.

Il rischio di fallimento virologico del trattamento con abacavir e lamivudina può essere maggiore rispetto ad altri regimi terapeutici.

Malattie epatiche

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Abacavir e Lamivudina nei pazienti con compromissione epatica grave non sono state stabilite. Abacavir e Lamivudina è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica, compresa epatite cronica attiva, si è osservato un aumento della frequenza di alterazioni epatiche durante la terapia antiretrovirale combinata. Tali pazienti devono essere monitorati secondo le pratiche standard. Il medico deve decidere se sospendere o interrompere il trattamento in caso di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti.

Pazienti coinfetti con virus dell'epatite B o C

Vi è un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali nei pazienti con epatite B o C cronica in terapia antiretrovirale combinata. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, il medico deve consultare anche le istruzioni appropriate per i medicinali coinvolti.

Se lamivudina viene utilizzata contemporaneamente per il trattamento dell'infezione da HIV e dell'epatite B, è necessaria ulteriore informazione sull'uso di lamivudina nel trattamento dell'epatite B (si consulti il foglio illustrativo dei medicinali contenenti lamivudina indicati per il trattamento dell'epatite).

Se il trattamento con Abacavir e Lamivudina viene interrotto in pazienti coinfetti con virus dell'epatite B, è necessario monitorare periodicamente la funzionalità epatica e i marcatori di replicazione del virus dell'epatite B, poiché l'interruzione del trattamento con lamivudina in questi pazienti può determinare un'esacerbazione clinica e laboratoristica dell'epatite (si consulti il foglio illustrativo dei medicinali contenenti lamivudina indicati per il trattamento dell'epatite).

Poiché abacavir e ribavirina condividono lo stesso percorso di fosforilazione, si ritiene che possa verificarsi un'interazione intracellulare tra questi farmaci, che potrebbe ridurre i metaboliti fosforilati intracellulari di ribavirina e, come conseguenza potenziale, ridurre le probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta nei pazienti infetti da virus dell'epatite C in trattamento con interferone pegilato e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono che nei pazienti coinfetti da HIV e virus dell'epatite C in terapia antiretrovirale contenente abacavir, esista un rischio di ridotta risposta al trattamento con interferone pegilato/ribavirina. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di questi due farmaci (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzione mitocondriale

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare alterazioni mitocondriali di grado variabile. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti ad inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Tali eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati ritardi nello sviluppo neurologico (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Non è noto se tali alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Tutti i bambini esposti ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino, anche se HIV-negativi, devono essere monitorati clinicamente e con esami di laboratorio per possibili disfunzioni mitocondriali in caso di comparsa di sintomi. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, causando un peggioramento clinico grave o un'esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della terapia antiretrovirale combinata. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni generalizzate o focali da micobatteri, o pneumocistosi da Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Ogni fenomeno infiammatorio deve essere immediatamente indagato e, se necessario, trattato. Durante il periodo di ricostituzione immunitaria sono state riportate anche alterazioni autoimmuni (come la malattia di Graves), sebbene l'insorgenza sia più variabile e possa verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Necrosi ossea

Sebbene l'eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con malattia da HIV avanzata e in seguito a terapia antiretrovirale combinata prolungata. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento, devono consultare immediatamente un medico.

Infezioni opportunistiche

Nonostante l'uso di Abacavir e Lamivudina o di qualsiasi altra terapia antiretrovirale, l'infezione da HIV non scompare e possono svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze. Pertanto, tali pazienti devono essere costantemente seguiti da medici esperti.

Infarto miocardico

Studi epidemiologici osservazionali hanno suggerito un possibile legame tra l'uso di abacavir e l'infarto miocardico nei pazienti. Tali studi sono stati condotti principalmente in pazienti con esperienza pregressa di terapia antiretrovirale. Negli studi clinici sono stati registrati pochi casi di infarto miocardico e non è stato possibile escludere un lieve aumento del rischio. Nel complesso, i dati disponibili dagli studi osservazionali e randomizzati non sono sufficienti per confermare o escludere un nesso causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico. Attualmente non esiste un meccanismo biologico consolidato per spiegare un potenziale aumento del rischio. Nella prescrizione di Abacavir e Lamivudina, è necessario adottare misure precauzionali per minimizzare i fattori di rischio modificabili (come fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Interazioni medicamentose

Abacavir e Lamivudina non devono essere assunti contemporaneamente ad altri medicinali contenenti lamivudina o emtricitabina.

L'uso concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Abacavir e Lamivudina contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF, che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti di abacavir e lamivudina sulla fertilità.

Gravidanza. Nella decisione di utilizzare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e per ridurre il rischio di trasmissione verticale del virus al neonato, si devono considerare i dati ottenuti negli studi sugli animali e l'esperienza clinica nell'uso in donne in gravidanza.

Sono disponibili dati sugli studi di lamivudina e abacavir in animali gravidi. Gli studi su abacavir in animali indicano embrotossicità nei ratti, ma non nei conigli. Gli studi su lamivudina hanno mostrato un aumento della mortalità precoce degli embrioni nei conigli, ma non nei ratti. I principi attivi di Abacavir e Lamivudina possono inibire la replicazione del DNA cellulare e abacavir ha mostrato proprietà cancerogene in modelli animali. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta. È stato dimostrato che abacavir e lamivudina attraversano la placenta nell'uomo. L'uso del medicinale in gravidanza è giustificato solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto. Sebbene i risultati degli studi sugli animali non siano del tutto predicibili nell'uomo, i dati ottenuti nei conigli suggeriscono un possibile rischio di morte precoce dell'embrione.

In donne in gravidanza che hanno assunto abacavir durante il I trimestre (oltre 800 casi) e durante il II e III trimestre (oltre 1000 casi), i dati indicano l'assenza di malformazioni congenite e disturbi neonatali. In donne in gravidanza che hanno assunto lamivudina durante il I trimestre (oltre 1000 casi) e durante il II e III trimestre (oltre 1000 casi), i dati indicano l'assenza di malformazioni congenite e disturbi neonatali. Non vi sono dati sull'uso di Abacavir e Lamivudina in gravidanza, ma il rischio di malformazioni congenite nell'uomo è improbabile sulla base dei dati sopra riportati.

Le pazienti coinfette da epatite trattate con un medicinale contenente lamivudina, come Abacavir e Lamivudina, e che successivamente rimangono incinte, richiedono attenzione poiché è possibile una ricomparsa dei sintomi di epatite dopo l'interruzione del trattamento con lamivudina.

Disfunzioni mitocondriali

Gli analoghi nucleotidici e nucleosidici in vitro e in vivo causano danni mitocondriali di grado variabile. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati e lattanti HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici durante il periodo fetale o intranatale (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento. Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti in allattamento. Abacavir è anche escreto nel latte umano. Sulla base di studi su oltre 200 coppie di madri e neonati, durante l'allattamento, le concentrazioni di abacavir nel siero dei neonati di madri in trattamento per l'infezione da HIV sono molto basse (< 4% dei livelli nel siero delle madri allattanti) e diminuiscono progressivamente fino a livelli non rilevabili quando il neonato raggiunge le 24 settimane di vita. Non vi sono dati sulla sicurezza di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a 3 mesi. Pertanto, non è raccomandato che le donne allattino al seno durante il trattamento con abacavir e lamivudina. Inoltre, alle donne con infezione da HIV è raccomandato di astenersi dall'allattamento al seno in ogni caso, al fine di evitare la trasmissione del virus ai neonati.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici sull'effetto di lamivudina o abacavir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Nella valutazione della capacità del paziente di guidare un veicolo o di usare macchinari, si deve considerare lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di Abacavir e Lamivudina.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con Abacavir e lamivudina deve essere prescritto da uno specialista con esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.

A causa dell’impossibilità di aggiustare la dose quando si utilizzano compresse combinate con un contenuto fisso di principi attivi, Abacavir e lamivudina non devono essere somministrati ad adulti e bambini con un peso corporeo inferiore a 25 kg.

Abacavir e lamivudina possono essere assunti indipendentemente dai pasti.

I medicinali combinati con dosaggio fisso dei principi attivi non devono essere utilizzati quando potrebbe rendersi necessaria l’interruzione o l’aggiustamento della dose di uno dei principi attivi. In caso di interruzione del trattamento con Abacavir e lamivudina o quando necessario un aggiustamento della dose, si devono prescrivere abacavir o lamivudina come monopreparati. In tali casi, il medico deve consultare le istruzioni per l’uso di tali medicinali.

Adulti e bambini (con peso corporeo di almeno 25 kg)

La dose raccomandata di Abacavir e lamivudina per adulti e bambini è di 1 compressa una volta al giorno.

Pazienti anziani

Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di abacavir e lamivudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. A tali pazienti va prestata particolare attenzione a causa dei cambiamenti legati all’età, come riduzione della funzionalità renale, alterazioni ematiche, aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica, renale e cardiaca, altre patologie concomitanti e uso di altri medicinali.

Pazienti con insufficienza renale

Mentre nei pazienti con insufficienza renale non è necessario un aggiustamento della dose di abacavir, la dose di lamivudina deve essere ridotta a causa della riduzione del clearance della creatinina. Pertanto, l’uso di Abacavir e lamivudina non è raccomandato quando il clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica

Non sono disponibili dati sull’uso di Abacavir e lamivudina nei pazienti con insufficienza epatica moderata; pertanto, il suo uso non è raccomandato, eccetto in casi di particolare necessità. È necessario un monitoraggio attento nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Ove possibile, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir. Abacavir e lamivudina sono controindicati nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Pediatria.

L’uso di Abacavir e lamivudina non è raccomandato nei bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg a causa dell’impossibilità di aggiustare la dose. Per la scelta della terapia, i medici devono fare riferimento alle istruzioni per l’uso di lamivudina e abacavir.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non sono stati osservati sintomi specifici caratteristici di sovradosaggio di abacavir o lamivudina, oltre a quelli indicati nella sezione «Effetti indesiderati».

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato (al fine di rilevare segni di tossicità del farmaco, vedere sezione «Effetti indesiderati») e, se necessario, deve essere istituita una terapia di supporto standard. Poiché la lamivudina è dializzabile, l’emodialisi può essere utilizzata per il trattamento del sovradosaggio, anche se questo approccio non è stato sufficientemente studiato. Non è noto se l’abacavir possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono coerenti con i noti profili di sicurezza di abacavir e lamivudina quando somministrati come medicinali singoli. Per molti effetti indesiderati non è chiaro se siano correlati ai principi attivi Abacavir e Lamivudina, all’ampio spettro di altri farmaci utilizzati nel trattamento dell’infezione da HIV o ai sintomi della malattia di base.

Molti degli effetti indesiderati riportati nella tabella 2 si verificano frequentemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, affaticamento, eruzione cutanea) in pazienti con ipersensibilità all’abacavir. Pertanto, i pazienti che manifestano uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente valutati per escludere tale ipersensibilità (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). Sono stati riportati molto raramente casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, quando non si poteva escludere un’ipersensibilità all’abacavir. In tali casi, la somministrazione di medicinali contenenti abacavir deve essere definitivamente interrotta.

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso di abacavir o lamivudina sono riportati nella tabella 2, classificati per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100, < 1/10; non comune ≥ 1/1.000, < 1/100; raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000; molto raro < 1/10.000.

Tabella 2. Effetti indesiderati associati all’uso di abacavir e lamivudina

Uso in bambini.

Sulla base dei risultati di uno studio clinico in cui bambini con infezione da HIV di età compresa tra 12 mesi e 17 anni hanno ricevuto abacavir e lamivudina una o due volte al giorno, non sono state identificate ulteriori esigenze di sicurezza nell'uso del medicinale una o due volte al giorno nei bambini rispetto allo stesso regime di somministrazione negli adulti.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Ipersensibilità (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Di seguito sono riportati i sintomi delle reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni sono state osservate durante studi clinici o nell'uso post-commercializzazione.

Le reazioni che si sono verificate con una frequenza superiore al 10% sono indicate in grassetto nel testo.

Sebbene le reazioni di ipersensibilità siano generalmente accompagnate da febbre e/o eruzione cutanea (maculopapulare o orticaria) come parte del quadro clinico, tali reazioni si sono verificate anche in assenza di eruzione cutanea e febbre. Altri sintomi principali comprendono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici, come malessere e affaticamento.

Pelle: eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticaria).

Apparato digerente: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcere orali.

Apparato respiratorio: dispnea, tosse, dolore alla gola, sindrome da distress respiratorio negli adulti, insufficienza respiratoria.

Altri sintomi: febbre, affaticamento, malessere, edema, linfadenopatia, ipotensione arteriosa, congiuntivite, anafilassi.

Sistema nervoso: cefalea, parestesie.

Reazioni ematologiche: linfopenia.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica.

Sistema muscoloscheletrico: mialgia, rari casi isolati di rabdomiolisi, artralgia, aumento del livello di creatinfosfocinasi.

Apparato urinario: aumento dei livelli di creatinina, insufficienza renale.

I sintomi associati alla reazione da ipersensibilità aumentano in intensità se il trattamento viene proseguito e possono essere potenzialmente letali.

La ripresa del trattamento con abacavir dopo una reazione di ipersensibilità determina un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Tali sintomi sono generalmente più gravi rispetto alla reazione iniziale e possono includere ipotensione arteriosa potenzialmente letale e morte. Reazioni simili si sono verificate raramente anche dopo la ripresa del trattamento con abacavir in pazienti che presentavano solo uno dei sintomi principali di ipersensibilità (vedi sopra) prima dell’interruzione del farmaco, e molto raramente in pazienti che hanno ripreso il trattamento senza sintomi precedenti di ipersensibilità (ad esempio in pazienti precedentemente considerati tolleranti all’abacavir).

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatale, associati all’uso di analoghi nucleosidici, generalmente in relazione a epatomegalia e steatosi epatica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del tessuto adiposo (lipodistrofia)

In alcuni pazienti trattati con terapia antiretrovirale combinata è stato osservato un ridistribuzione/accumulo di tessuto adiposo corporeo, compreso aumento del grasso centrale, accumulo adiposo dorso-cervicale («cifosi adiposa» o «dorso di bisonte»), aumento del grasso intra-addominale e viscerale, riduzione del grasso agli arti e al viso, e aumento delle ghiandole mammarie.

Alterazioni metaboliche

La terapia antiretrovirale combinata è associata ad alterazioni metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale combinata, possono insorgere reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves) durante la ricostituzione immunitaria, sebbene l’insorgenza sia più variabile e possa verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Necrosi ossea

Sono stati riportati casi di necrosi ossea, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, stadio avanzato dell’infezione da HIV o trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata. La frequenza di questo fenomeno è sconosciuta (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 o 90 compresse in un flacone di polietilene ad alta densità, chiuso con tappo in polipropilene con sistema di chiusura di sicurezza per bambini, con un foglietto illustrativo per l’uso medico e una scheda di avvertenza.

30 o 90 compresse in un flacone di polietilene ad alta densità, chiuso con tappo in polipropilene con sistema di chiusura di sicurezza per bambini, 1 flacone in un imballaggio di cartone, con un foglietto illustrativo per l’uso medico e una scheda di avvertenza.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.