Зотрал

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

ЗОТРАЛ, 100 мг, таблетки, покрытые оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит сертралина гидрохлорид в количестве, соответствующем 100 мг сертралина.
Вспомогательное вещество с известным действием: лактоза моногидрат.
Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит 159,3 мг лактозы моногидрата.
Полный перечень вспомогательных веществ, см. пункт 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетка, покрытая оболочкой.
Белые, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые таблетки 10 мм с риской с одной стороны и выдавленной буквой C — с другой. Таблетку можно разделить на равные дозы.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1 Показания к применению
Сертралин показан для лечения:

• Эпизодов большой депрессии. Профилактики рецидивов эпизодов большой депрессии.
• Панического расстройства с агорафобией (или без неё).
• Обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 6–17 лет.
• Социального тревожного расстройства.
• Посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).

4.2 Дозировка и способ применения

Сертралин следует принимать один раз в сутки, утром или вечером.
Таблетки сертралина можно принимать во время еды или независимо от неё.

Начало лечения

Депрессия и ОКР
Лечение сертралином следует начинать с дозы 50 мг в сутки.

Паническое расстройство, ПТСР и социальное тревожное расстройство
Лечение следует начинать с дозы 25 мг в сутки. Через неделю дозу следует увеличить до 50 мг в сутки. Такая схема дозирования способствует снижению частоты побочных эффектов, характерных для начальной фазы лечения панического расстройства с тревожными приступами.

Увеличение дозы

Депрессия, ОКР, паническое расстройство, социальное тревожное расстройство и ПТСР
Пациентам, не реагирующим на дозу 50 мг, может потребоваться её увеличение. Корректировку дозы следует проводить с интервалами не менее одной недели, каждый раз увеличивая на 50 мг, до максимальной дозы 200 мг в сутки. С учётом периода полувыведения сертралина (24 ч) изменять дозу следует не чаще одного раза в неделю.

Терапевтический эффект может наступить уже через 7 дней, однако для достижения полного эффекта обычно требуется больше времени (особенно при ОКР).

Поддерживающая терапия

Во время длительного поддерживающего лечения дозу следует поддерживать на минимальном уровне, обеспечивающем терапевтический эффект, а затем корректировать в зависимости от потребности.

Депрессия
Длительное поддерживающее лечение может быть также необходимо для профилактики рецидивов эпизодов большой депрессии. В большинстве случаев рекомендуемая доза такая же, как при текущем эпизоде. Пациенты с депрессией должны получать лечение достаточной продолжительности — не менее 6 месяцев, чтобы убедиться в стойком исчезновении симптомов заболевания.

Паническое расстройство и ОКР
При паническом расстройстве и ОКР необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии, поскольку профилактическая эффективность в отношении рецидивов при этих расстройствах не доказана.

Педиатрические пациенты

Применение у детей и подростков с ОКР
Возраст 13–17 лет: начальная доза — 50 мг в сутки.
Возраст 6–12 лет: начальная доза — 25 мг в сутки. Через неделю дозу можно увеличить до 50 мг в сутки.

При отсутствии ожидаемого эффекта на фоне дозы 50 мг в сутки, последующие увеличения дозы могут проводиться в течение нескольких недель в зависимости от потребностей. Максимальная доза составляет 200 мг в сутки. При увеличении суточной дозы выше 50 мг следует учитывать меньшую массу тела у детей по сравнению со взрослыми. Изменение дозы следует проводить не чаще одного раза в неделю.

Не доказана эффективность препарата при лечении большой депрессии у детей.

Отсутствуют данные о применении препарата у детей младше 6 лет (см. раздел 4.4).

Применение у пожилых пациентов
Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, поскольку у них может увеличиваться риск развития гипонатриемии (см. раздел 4.4).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Сертралин следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Рекомендуется использовать меньшие дозы или снизить частоту приёма (см. раздел 4.4). В связи с отсутствием соответствующих клинических данных, сертралин не следует применять у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел 4.4).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел 4.4).

Симптомы отмены после прекращения приёма сертралина
Следует избегать резкой отмены препарата. При прекращении приёма сертралина дозу следует постепенно снижать в течение как минимум одной-двух недель, чтобы минимизировать риск возникновения реакций отмены (см. разделы 4.4 и 4.8). Если после снижения дозы или после завершения лечения возникнут симптомы отмены, следует рассмотреть возможность повторного назначения рекомендованной дозы. Затем врач может продолжить постепенное снижение дозы.

4.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных
в пункте 6.1.
Одновременное применение необратимых ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) противопоказано из-за риска серотонинового синдрома, который проявляется такими симптомами, как психомоторное возбуждение, мышечная дрожь и гипертермия.
Не следует начинать применение сертралина в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения необратимым ингибитором МАО.
Сертралин следует отменить как минимум за 7 дней до начала лечения необратимым ингибитором МАО (см. пункт 4.5).
Одновременное применение пимозида противопоказано (см. пункт 4.5).

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Серотониновый синдром (англ. Serotonin Syndrome, SS) или злокачественный нейролептический синдром (англ. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)
У пациентов, принимающих СИОЗС, включая пациентов, получающих сертралин, наблюдались потенциально угрожающие жизни состояния, такие как серотониновый синдром (SS) или злокачественный нейролептический синдром (NMS). Риск развития SS или NMS возрастает, если серотонинергические препараты (включая триптаны) применяются одновременно с препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), антипсихотическими средствами и другими дофаминовыми антагонистами, а также с опиоидами. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления субъективных и объективных симптомов SS или NMS (см. пункт 4.3).
Переход с селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), антидепрессантов или препаратов против обсессивно-компульсивных расстройств
Опыт контролируемых исследований в отношении оптимального времени перехода с СИОЗС, антидепрессантов или препаратов против обсессивно-компульсивных расстройств на сертралин ограничен. При таком переходе необходимо соблюдать осторожность и разумную медицинскую оценку, особенно при переходе с препаратов с длительным периодом полувыведения, таких как флуоксетин.
Другие серотонинергические препараты, например, триптофан, фенфлурамин и агонисты 5-HT
Сертралин следует применять с осторожностью вместе с другими препаратами, усиливающими серотонинергическую передачу, такими как триптофан, фенфлурамин, агонисты 5-HT или растительными продуктами, содержащими зверобой ( Hypericum perforatum ), и по возможности следует избегать таких комбинаций из-за возможных фармакодинамических взаимодействий.
Активация гипомании или мании
У небольшого числа пациентов, проходящих лечение зарегистрированными антидепрессантами и препаратами против обсессивно-компульсивных расстройств, включая сертралин, наблюдались симптомы мании и (или) гипомании. Поэтому сертралин следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом эпизодов мании и (или) гипомании. Необходимо тщательное медицинское наблюдение. Сертралин следует отменить у любого пациента, у которого развивается маниакальная фаза.
Шизофрения
У пациентов с шизофренией может наблюдаться обострение психотических симптомов.
Судорожные припадки
У пациентов, получающих сертралин, могут возникать судорожные припадки. Применение сертралина следует избегать у пациентов с нестабильной эпилепсией, а пациентов с контролируемой эпилепсией необходимо тщательно наблюдать. Сертралин следует отменить у любого пациента, у которого возникают судорожные припадки.
Суицид, суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния
Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и самоубийств. Этот риск сохраняется до достижения полной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациентов необходимо тщательно наблюдать до появления улучшения. Клинический опыт показывает, что риск суицида может увеличиться на ранних этапах восстановления.
Другие психические расстройства, при которых назначается сертралин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, эти расстройства могут сопутствовать тяжелым депрессивным состояниям. Поэтому у пациентов, получающих лечение по поводу других психических расстройств, следует применять те же меры предосторожности, что и у пациентов с тяжелыми депрессивными расстройствами.
Пациенты с анамнезом суицидального поведения или пациенты, проявляющие значительную склонность к суициду до начала лечения, относятся к группе повышенного риска развития суицидальных мыслей или попыток самоубийства и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.
Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов, применяемых у взрослых пациентов с психическими расстройствами, показал повышенный (по сравнению с плацебо) риск суицидального поведения у пациентов моложе 25 лет, принимавших антидепрессанты.
Во время лечения, особенно в начале терапии и при изменении дозы, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, особенно из групп повышенного риска. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости обращать внимание на любые признаки клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычные изменения в поведении, и при их появлении немедленно обращаться к врачу.
Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Сертралин не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами в возрасте 6–17 лет. В ходе клинических испытаний суицидальное поведение (суицидальные мысли и попытки) и враждебность (в частности, агрессия, бунтарское поведение и проявления гнева) наблюдались чаще у детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Если по клиническим показаниям принято решение о лечении, пациента следует тщательно наблюдать на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности применения у детей и подростков в отношении роста, полового созревания, когнитивного развития и поведенческого развития. Состояние здоровья детей, проходящих длительное лечение, должно контролироваться врачом с целью выявления нарушений в этих системах.
Нарушения кровотечения/кровоток
Сообщалось о случаях нарушения кожного кровотечения, таких как петехии и пурпура, а также других кровотечений, например, желудочно-кишечных или гинекологических, при применении СИОЗС. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, принимающих СИОЗС, особенно при одновременном применении препаратов, известных своим неблагоприятным влиянием на функцию тромбоцитов (например, антикоагулянтов, атипичных антипсихотических препаратов, фенотиазиновых производных, большинства трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)), а также у пациентов с анамнезом нарушений, связанных с кровотечением (см. пункт 4.5).
Препараты группы СИОЗС и СИОЗС-НЭ могут увеличивать риск послеродового кровотечения (см. пункты 4.6 и 4.8).
Гипонатриемия
При лечении препаратами группы СИОЗС или СИОЗС-НЭ, включая сертралин, может развиваться гипонатриемия. Во многих случаях гипонатриемия, по-видимому, является следствием синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Описаны случаи снижения концентрации натрия в сыворотке ниже 110 ммоль/л. У пожилых пациентов риск развития гипонатриемии при применении препаратов группы СИОЗС или СИОЗС-НЭ может быть выше. Также пациенты, принимающие диуретики или имеющие другие причины снижения объема плазмы, могут быть подвержены повышенному риску (см. подпункт: Применение у пожилых пациентов ). При симптоматической гипонатриемии следует рассмотреть возможность отмены сертралина и начать соответствующее медицинское лечение. К субъективным и объективным симптомам гипонатриемии относятся головная боль, трудности с концентрацией, нарушения памяти, спутанность сознания, слабость и нарушения равновесия, которые могут привести к падениям. Субъективные и объективные симптомы при более тяжелых и (или) более острых случаях включают галлюцинации, обмороки, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.
Симптомы отмены, наблюдаемые после прекращения лечения сертралином
Симптомы отмены после прекращения лечения возникают часто, особенно при резкой отмене (см. пункт 4.8). В клинических исследованиях частота сообщений о реакциях, связанных с отменой препарата, составляла 23% у пациентов, прекративших прием сертралина, по сравнению с 12% у пациентов, продолжавших лечение сертралином.
Риск симптомов отмены может зависеть от множества факторов, включая продолжительность применения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Наиболее часто сообщаемыми реакциями являются головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), возбуждение или тревожность, тошнота и (или) рвота, тремор и головная боль. Обычно эти симптомы имеют легкую или умеренную тяжесть; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно они возникают в первые несколько дней после прекращения лечения, хотя очень редко сообщалось о появлении таких симптомов у пациентов, которые случайно пропустили дозу препарата. Обычно эти симптомы носят самолимитирующий характер и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут сохраняться дольше (2–3 месяца или более). Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенно снижать дозу сертралина в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от потребностей пациента (см. пункт 4.2).
Акатизия/психомоторное возбуждение
Применение сертралина может быть связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или мучительным психомоторным возбуждением и необходимостью двигаться, часто сопровождающимся неспособностью сидеть или стоять неподвижно. Это расстройство чаще всего возникает в первые несколько недель лечения. У пациентов, у которых появляются эти симптомы, увеличение дозы препарата может быть вредным.
Печеночная недостаточность
Сертралин значительно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением многократных доз у пациентов с незначительным стабильным циррозом печени показало удлинение периода полувыведения и примерно трехкратное увеличение значений AUC и Cmax по сравнению со здоровыми людьми. Существенных различий в степени связывания препарата с белками плазмы между обеими группами не наблюдалось. При применении сертралина у пациентов с заболеваниями печени необходимо соблюдать осторожность. При назначении сертралина пациентам с печеночной недостаточностью следует рассмотреть возможность снижения дозы или более редкого применения. Сертралин не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. пункт 4.2).
Почечная недостаточность
Сертралин значительно метаболизируется, а выведение неизмененного препарата с мочой является менее значимым путем элиминации. В исследованиях с участием пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–29 мл/мин) после применения многократных доз фармакокинетические параметры (AUC или Cmax) не отличались существенно от значений у пациентов контрольной группы. Коррекция дозы сертралина в зависимости от степени почечной недостаточности не требуется.
Применение у пожилых пациентов
В клинических исследованиях приняли участие более 700 пожилых пациентов (>65 лет). Характер и частота нежелательных реакций у пожилых пациентов были схожи с таковыми у более молодых пациентов. Однако препараты группы СИОЗС или СИОЗС-НЭ, включая сертралин, могут быть связаны со случаями клинически значимой гипонатриемии у пожилых пациентов, которые могут быть более подвержены этому нежелательному явлению (см. подпункт: Гипонатриемия в пункте 4.4).
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом лечение препаратами группы СИОЗС может изменять уровень гликемии, может возникнуть необходимость корректировки дозы инсулина и (или) пероральных гипогликемических препаратов.
Электросудорожная терапия (ЭСТ)
Клинические исследования, определяющие риски или преимущества одновременного применения ЭСТ и сертралина, не проводились.
Грейпфрутовый сок
Совместное применение сертралина с грейпфрутовым соком не рекомендуется (см. пункт 4.5).
Нарушения скрининговых анализов мочи
У пациентов, принимающих сертралин, описаны случаи ложноположительных результатов иммунологических скрининговых тестов на наличие бензодиазепинов в моче. Это связано с неспецифичностью скрининговых тестов. Ложноположительные результаты могут сохраняться ещё несколько дней после прекращения приема сертралина. Подтверждающие тесты, такие как газовая хроматография и (или) масс-спектрометрия, позволят отличить сертралин от бензодиазепинов.
Глаукома с узким углом
Препараты группы СИОЗС, включая сертралин, могут влиять на размер зрачка, вызывая его расширение. Расширение зрачка может привести к сужению угла глаза, в результате чего повышается внутриглазное давление и развивается глаукома с закрытым углом, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами. Необходимо соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с глаукомой с закрытым углом или в анамнезе глаукомы.
Нарушения половой функции
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (англ. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (англ. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI) могут вызывать симптомы нарушений половой функции (см. пункт 4.8). Сообщалось о случаях длительных нарушений половой функции, при которых симптомы сохранялись даже после прекращения приема СИОЗС или СИОЗС-НЭ.
Лактоза
Лекарственный препарат не следует применять у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Натрий
Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть препарат считается «без натрия».

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано
Ингибиторы моноаминоксидазы (МОАО)
Необратимые ингибиторы МАО (например, селегилин)
Сертралин не следует применять в сочетании с необратимыми ингибиторами МАО, такими как
селегилин. Начинать применение сертралина не следует ранее чем через 14 дней после прекращения
лечения необратимым ингибитором МАО. Сертралин следует отменить как минимум за 7 дней до
начала лечения необратимым ингибитором МАО (см. раздел 4.3).
Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)
В связи с риском развития серотонинового синдрома не следует применять сертралин в сочетании
с обратимым селективным ингибитором МАО, таким как моклобемид. После прекращения лечения
обратимым ингибитором МАО и перед началом применения сертралина может быть применён
более короткий интервал отмены, чем 14 дней. Рекомендуется отменить сертралин как минимум за 7 дней до
начала лечения обратимым ингибитором МАО (см. раздел 4.3).
Обратимый неселективный ингибитор МАО (лайнезолид)
Антибиотик лайнезолид является слабым, обратимым и неселективным ингибитором МАО. Его не следует
назначать пациентам, получающим сертралин (см. раздел 4.3).
Имеются сообщения о тяжёлых нежелательных реакциях у пациентов, у которых лечение
ингибитором МАО было завершено незадолго до начала применения сертралина, или у которых
сертралин был отменён непосредственно перед применением ингибитора МАО. Эти реакции включали
мышечное дрожание, миоклонус, обильное потоотделение, тошноту, рвоту, внезапное покраснение кожи,
неортостатическую головокружение и гипертермию со сходными с симптомами злокачественного
нейролептического синдрома, судороги и смерть.
Пимозид
В исследовании с применением малой однократной дозы пимозида (2 мг) и одновременным
применением сертралина наблюдалось увеличение концентрации пимозида примерно на 35%.
Это не сопровождалось какими-либо изменениями ЭКГ. Поскольку механизм этой реакции неизвестен,
а также ввиду узкого терапевтического индекса пимозида, одновременное применение сертралина и
пимозида противопоказано (см. раздел 4.3).

Одновременное применение с сертралином не рекомендуется
Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, алкоголь
Приём сертралина в дозе 200 мг в сутки у здоровых добровольцев не усиливал действие алкоголя,
карбамазепина, галоперидола или фенитоина на когнитивные функции и психомоторную
деятельность у здоровых лиц. Тем не менее, употребление алкоголя во время лечения сертралином
не рекомендуется.
Другие серотонинергические препараты
См. раздел 4.4.
При применении фентанила (в общей анестезии или при лечении хронической боли) или других
опиоидов следует соблюдать осторожность.

Специальные предупреждения
Литий
Результаты контролируемого исследования с плацебо у здоровых добровольцев показывают, что
одновременное применение сертралина и лития не изменяло фармакокинетику лития, но
усиливало тремор (по сравнению с плацебо), что указывает на возможность фармакодинамического
взаимодействия. При одновременном применении сертралина и лития рекомендуется тщательное
наблюдение за пациентом.
Фенитоин
Контролируемое плацебо исследование у здоровых добровольцев показывает, что длительное
применение сертралина в дозе 200 мг в сутки не приводит к клинически значимому ингибированию
метаболизма фенитоина. Однако, поскольку имеются сообщения о выраженном влиянии фенитоина
на организм пациентов, принимающих сертралин, рекомендуется контролировать концентрацию
фенитоина в крови в начале лечения сертралином с целью адекватной коррекции дозы. Кроме того,
одновременное применение фенитоина может приводить к снижению концентрации сертралина в
плазме. Нельзя исключить, что другие индукторы CYP3A4, например, фенобарбитал, карбамазепин,
зверобой, рифампицин, могут снижать концентрацию сертралина в плазме.
Триптаны
В пострегистрационный период описаны редкие случаи слабости, чрезмерной двигательной
реакции, нарушения координации, дезориентации, тревоги и возбуждения при одновременном
применении сертралина и суматриптана. Симптомы серотонинового синдрома могут также
наблюдаться при применении других лекарственных средств этой же группы (триптанов).
Таким образом, если одновременное применение сертралина и триптанов клинически оправдано,
рекомендуется наблюдение за пациентом (см. раздел 4.4).
Варфарин
Одновременное применение сертралина в дозе 200 мг в сутки и варфарина приводило к незначительному,
но статистически достоверному удлинению протромбинового времени, что в редких случаях может
влиять на значение МНО. В связи с этим следует контролировать протромбиновое время до начала
и после окончания лечения сертралином.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами, дигоксином, атенололом, циметидином
Одновременное применение циметидина приводило к значительному снижению клиренса сертралина.
Клиническое значение этих изменений неизвестно. Сертралин не оказывает влияния на способность
атенолола блокировать бета-адренорецепторы. Взаимодействий между сертралином в дозе 200 мг в сутки
и дигоксином не наблюдалось.
Лекарственные средства, влияющие на функцию тромбоцитов
При одновременном применении лекарственных средств, влияющих на функцию тромбоцитов (например,
НПВП, ацетилсалициловая кислота и тиклопидин), или других препаратов, которые могут увеличивать
риск кровотечений, вместе с СИОЗС, включая сертралин, риск кровотечений может возрастать (см.
раздел 4.4).
Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450
Сертралин может действовать как слабый или умеренный ингибитор цитохрома CYP2D6.
Исследования взаимодействий при длительном применении сертралина в дозе 50 мг в сутки
продемонстрировали умеренное повышение (в среднем на 23–37%) стационарного уровня
дезипрамина в плазме (маркера активности изофермента CYP2D6). Возможны клинически значимые
взаимодействия с другими субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, такими как
противоаритмические препараты класса 1С, включая пропафенон и флекаинид, трёхциклические
антидепрессанты и типичные антипсихотические препараты, особенно при применении более
высоких доз сертралина.
Сертралин не ингибирует активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2 в
клинически значимой степени. Это подтверждено в исследованиях взаимодействий in vivo с
субстратами CYP3A4 (эндогенного кортизола, карбамазепина, терфенадина, алпразолама),
субстрата CYP2C19 (диазепама) и субстратов CYP2C9 (толбутамида, глибенкламида и фенитоина).
Исследования in vitro показали, что сертралин не оказывает или оказывает лишь незначительное
ингибирующее действие на активность изофермента CYP1A2.
Приём трёх стаканов грейпфрутового сока в сутки приводил к увеличению концентрации сертралина
в плазме примерно на 100% в исследовании с участием восьми здоровых японцев, проведённом по
перекрёстной схеме. По этой причине следует избегать употребления грейпфрутового сока во время
лечения сертралином (см. раздел 4.4).
На основании исследований взаимодействия с грейпфрутовым соком нельзя исключить, что
одновременное применение сертралина и сильных ингибиторов CYP3A4, например, ингибиторов
протеазы, кетоконазола, итраконазола, позаконазола, вориконазола, кларитромицина, телитромицина
и нефазодона, приведёт к ещё большему увеличению экспозиции на сертралин. Это также касается
умеренных ингибиторов CYP3A4, таких как апремиласт, эритромицин, флуконазол, верапамил и
дилтиазем. Во время лечения сертралином следует избегать применения ингибиторов CYP3A4.
Концентрация сертралина в плазме повышена примерно на 50% у лиц с медленным метаболизмом
с участием CYP2C19 по сравнению с лицами с быстрым метаболизмом (см. раздел 5.2). Нельзя
исключить возможность взаимодействия с сильными ингибиторами CYP2C19, такими как
омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, флуоксетин, флувоксамин.
Метамизол
Одновременное применение сертралина с метамизолом, который является индуктором ферментов
метаболизма, включая CYP2B6 и CYP3A4, может привести к снижению концентрации сертралина в
плазме, потенциально уменьшая его клиническую эффективность. Поэтому при одновременном
применении метамизола и сертралина следует соблюдать осторожность. При необходимости следует
контролировать клинический ответ и/или концентрацию лекарственного средства.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
Нет достаточных контролируемых исследований, посвящённых применению препарата у беременных женщин.
Однако в проведённых экспериментальных исследованиях не наблюдалось врождённых пороков,
вызванных сертралином. Исследования на животных показали влияние препарата на фертильность,
вероятно, обусловленное фармакодинамическим токсическим действием вещества на мать,
а также прямым фармакодинамическим действием вещества на плод (см. пункт 5.3).
Наблюдательные данные указывают на повышенный риск (менее чем в два раза) послеродовых
кровотечений при воздействии препаратов группы СИОЗС или СИОЗС-СИОЗС в течение месяца
до родов (см. пункты 4.6 и 4.8).
Отмечалось, что применение сертралина во время беременности может вызывать симптомы,
соответствующие симптомам отмены у некоторых новорождённых, матерям которых назначали сертраллин.
Это явление наблюдалось также при применении других антидепрессантов группы СИОЗС.
Не рекомендуется применение сертралина во время беременности, за исключением случаев,
когда клиническое состояние женщины оправдывает такую необходимость и потенциальная
выгода от лечения превышает возможные риски.
Если мать продолжает применение сертралина в поздние сроки беременности, особенно в третьем
триместре, новорождённого необходимо наблюдать. После применения сертралина матерью в поздние
сроки беременности у новорождённого могут возникать следующие симптомы: дыхательная недостаточность,
цианоз, апноэ, судороги, колебания температуры тела, трудности с приёмом пищи, рвота, гипогликемия,
повышенный мышечный тонус, пониженный мышечный тонус, усиление рефлексов, мышечные дрожи,
судороги мышц, раздражительность, сонливость, постоянный плач, сонливость и нарушения сна.
Эти симптомы могут быть обусловлены либо серотонинергическим действием, либо развитием
симптомов отмены. В большинстве случаев осложнения возникают немедленно или вскоре после родов
(в течение менее чем 24 часов).
Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что применение ингибиторов
обратного захвата серотонина у беременных женщин, особенно в третьем триместре, может
повышать риск развития синдрома персистирующей лёгочной гипертензии у новорождённых (ПЛГН).
Было зарегистрировано 5 таких случаев на 1000 беременных женщин. В общей популяции
синдром персистирующей лёгочной гипертензии у новорождённых встречается с частотой
1–2 случая на 1000 беременных женщин.

Грудное вскармливание
Опубликованные данные о концентрации сертралина в грудном молоке указывают на то,
что в молоко проникают незначительные количества сертралина и его метаболита N-десметилсертралина.
У грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, в большинстве случаев отмечаются
очень низкие или неопределяемые концентрации препарата в сыворотке крови, за исключением
одного случая, когда у ребёнка концентрация сертралина составляла около 50% от уровня у матери
(однако клинически значимого влияния на здоровье ребёнка замечено не было).
До настоящего времени не сообщалось о каких-либо нежелательных реакциях у грудных детей,
мамы которых принимали сертраллин, однако риск таких реакций исключать нельзя.
Не рекомендуется применение препарата у кормящих матерей, за исключением случаев,
когда, по оценке врача, польза превышает риск.

Влияние на фертильность
Проведённые исследования на животных не выявили влияния сертралина на показатели фертильности
(см. пункт 5.3).
Случаи применения некоторых препаратов группы СИОЗС у людей указывают на обратимое
влияние на качество спермы.
До настоящего времени не отмечено влияния на фертильность у человека.

4.7 Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фармакологические клинические исследования показали, что сертралин не влияет на психомоторную деятельность.
Однако антидепрессанты могут нарушать психические или физические функции, необходимые для безопасного выполнения потенциально опасных задач, таких как вождение автомобиля или работа с механизмами, о чём следует предупредить пациента.

4.8 Нежелательные явления

Наиболее частым нежелательным явлением являются тошнота. При лечении социальной тревожности у 14% мужчин наблюдались сексуальные нарушения (неспособность к эякуляции) по сравнению с 0% в группе плацебо. Эти нежелательные явления зависят от дозы и часто носят преходящий характер при дальнейшем лечении.
Профиль нежелательных явлений, часто наблюдаемых в контролируемых плацебо исследованиях с двойным слепым методом с участием пациентов с ОКР, паническими атаками, ПТСР и социальной тревожностью, был схож с профилем, наблюдавшимся в клинических исследованиях у пациентов с депрессией.
Таблица 1 представляет нежелательные явления, наблюдавшиеся после разрешения препарата на рынок (частота неизвестна), а также в клинических исследованиях, контролируемых плацебо (с участием в общей сложности 2542 пациентов, получавших сертралин, и 2145 человек, получавших плацебо), при лечении депрессии, ОКР, панических атак, ПТСР и социальной тревожности.
Некоторые нежелательные реакции на препарат, перечисленные в Таблице 1, могут уменьшать свою выраженность и частоту при дальнейшем лечении и обычно не требуют отмены препарата.
Таблица 1: Нежелательные явления
Частота нежелательных явлений, наблюдавшихся в контролируемых плацебо исследованиях при депрессии, ОКР, панических атаках, ПТСР и социальной тревожности. Объединённый анализ и сообщения после разрешения препарата на рынок (частота неизвестна).

† Случай злокачественной опухоли был зарегистрирован у одного пациента, получавшего сертралин,
по сравнению с отсутствием таких случаев в группе, получавшей плацебо.
* эти нежелательные явления также наблюдались в ходе пострегистрационных исследований
** в именителе указано общее количество пациентов в соответствующей группе, выделенной по признаку пола:
сертралин (1118 мужчин, 1424 женщины), плацебо (926 мужчин, 1219 женщин)
В случае ОКЗ — исключительно краткосрочные исследования продолжительностью от 1 до 12 недель.
*** во время лечения сертралдином или вскоре после прекращения его применения отмечались
случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения (см. пункт 4.4).
**** данное событие сообщалось для группы препаратов СИОЗС и СИОЗСН (см. пункты 4.4 и 4.6).
Симптомы отмены, наблюдаемые после прекращения приёма сертралина
Прекращение приёма сертралина (особенно резкое) часто приводит к появлению симптомов отмены. Наиболее часто
сообщаемые реакции: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии), нарушения сна
(включая бессонницу и яркие сны), возбуждение или тревожность, тошнота и (или) рвота, тремор и головная боль. Обычно
эти симптомы имеют лёгкую или умеренную степень выраженности и носят самоограничивающийся характер;
однако у некоторых пациентов они могут быть тяжёлыми и (или) сохраняться длительное время. Поэтому, когда
лечение сертралином более не требуется, рекомендуется постепенное уменьшение дозы (см. пункты 4.2 и 4.4).
Популяция пожилых пациентов
Препараты группы СИОЗС или СИОЗСН, включая сертралин, могут быть связаны со случаями клинически значимой
гипонатриемии у пожилых пациентов, которые могут быть более подвержены данному нежелательному явлению
(см. пункт 4.4).
Педиатрические пациенты
У более чем 600 педиатрических пациентов, получавших сертралин, общий профиль нежелательных явлений был
обычно схож с наблюдаемым в исследованиях у взрослых. В контролируемых исследованиях (n=281 пациент, получавший сертралин) были отмечены следующие нежелательные явления:
Очень часто (≥ 1/10): головная боль (22%), бессонница (21%), диарея (11%) и тошнота (15%).
Часто (≥ 1/100 до <1/10): боль в грудной клетке, мания, лихорадка, рвота, анорексия, эмоциональная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, нарушения внимания, головокружение, гиперкинезия, мигрень, сонливость, тремор, нарушения зрения, сухость во рту, диспепсия, ночные кошмары, утомляемость, недержание мочи, сыпь, акне, носовое кровотечение, метеоризм.
Нечасто (≥1/1000 до <1/100): удлинение интервала QT на ЭКГ, попытки суицида, судороги, экстрапирамидные нарушения, парестезии, депрессия, галлюцинации, пурпура, гипервентиляция, анемия, нарушения функции печени, повышенная концентрация аланинаминотрансферазы, цистит, герпес, наружный отит, боль в ушах, боль в глазах, мидриаз, общее недомогание, гематурия, угревая сыпь, насморк, травмы, снижение массы тела, мышечные спазмы, нарушения сна, апатия, альбуминурия, полиурия, частое мочеиспускание, боль в груди, нарушения менструального цикла, алопеция, дерматит, заболевания кожи, неправильный запах кожи, крапивница, бруксизм, приливы жара.
Частота неизвестна: непроизвольное мочеиспускание.
Результаты исследований
Результаты эпидемиологических исследований, проведённых преимущественно среди пациентов в возрасте 50 лет
и старше, указывают на повышенный риск переломов костей у пациентов, принимающих ингибиторы обратного захвата серотонина и трёхциклические антидепрессанты. Механизм этого действия неизвестен.
Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях
После разрешения препарата на рынке важно сообщать о подозреваемых нежелательных явлениях. Это позволяет
непрерывно контролировать соотношение пользы и риска применения лекарственного средства. Специалисты
медицинского профиля должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных явлениях через Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Управления по регистрации лекарственных средств,
медицинских изделий и биоцидных продуктов
Ал. Ерозвольские 181C
02-222 Варшава
Тел.: + 48 22 49 21 301
Факс: + 48 22 49 21 309
Веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
О подозреваемых нежелательных явлениях можно также сообщать ответственному лицу.

4.9 Передозировка

Доступные данные указывают на то, что сертралин обладает большим запасом безопасности при передозировке.
Описаны случаи передозировки одного сертралина в дозе до 13,5 г. Летальные исходы при передозировке сертралина отмечались в основном в сочетании с другими лекарственными средствами и (или) алкоголем.
Поэтому в каждом случае передозировки необходимо проводить активное медицинское вмешательство.

Симптомы
К симптомам передозировки относятся побочные эффекты сертралина, такие как сонливость, нарушения желудочно-кишечного тракта (например, тошнота и рвота), тахикардия, тремор, возбуждение и головокружение. Более редким симптомом была кома.

Лечение
Специфического антидота для сертралина не существует. Необходимо обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, обеспечить адекватную вентиляцию и при необходимости подать кислород. Активированный уголь, который может применяться в сочетании с слабительным средством, может быть столь же эффективным или даже более эффективным, чем промывание желудка, и его следует рассматривать при лечении передозировки. Вызывать рвоту не рекомендуется. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и основных физиологических параметров, а также общее симптоматическое и поддерживающее лечение. В связи с большим объёмом распределения сертралина, маловероятна эффективность форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии и заменного переливания крови.

Передозировка сертралина может удлинять интервал QT, поэтому рекомендуется мониторинг ЭКГ при любом случае передозировки сертралина.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Код АТС: N06AB06

Сертралин является мощным и специфическим ингибитором обратного захвата серотонина (5HT) в нервных клетках в исследованиях in vitro, усиливает действие 5HT у животных. Он оказывает лишь очень слабое влияние на обратный захват норадреналина и дофамина. В терапевтических дозах сертралин блокирует захват серотонина тромбоцитами у человека. В исследованиях на животных не было выявлено стимулирующего, седативного, холинолитического или кардиотоксического действия. В контролируемых исследованиях у здоровых добровольцев сертралин не вызывал седации и не влиял на психомоторные функции.

Как селективный ингибитор обратного захвата 5HT, сертралин не влияет на катехоламинергическую передачу. Сертралин не проявляет сродства к мускариновым (холинергическим), серотониновым, дофаминергическим, адренергическим, гистаминергическим рецепторам, а также к рецепторам ГАМК и бензодиазепиновым рецепторам. Длительное введение сертралина животным приводит к уменьшению количества и чувствительности норадренергических рецепторов в головном мозге. Подобный эффект наблюдался при применении других антидепрессантов и препаратов, применяемых при лечении ОКР.

Не выявлено, что сертралин обладает потенциалом к формированию зависимости. В контролируемом двойным слепым методом сравнительном исследовании с применением плацебо склонности к злоупотреблению сертралином, алпразоламом и d-амфетамином у людей, сертралин не вызывал положительных субъективных эффектов, указывающих на возможность злоупотребления. С другой стороны, участники исследования оценивали как алпразолам, так и d-амфетамин значительно выше, чем плацебо, по таким параметрам, как удовлетворённость от приёма препарата, эйфория и потенциал к злоупотреблению. Сертралин не вызывает стимуляции и беспокойства, связанных с d-амфетамином, а также не проявляет успокаивающего действия и психомоторных нарушений, связанных с приёмом алпразолама. Сертралин не вызывает положительного подкрепления у обезьян резус, обученных самостоятельному введению кокаина, а также не замещает ни d-амфетамин, ни пентобарбитал в качестве дискриминативного стимула у обезьян резус.

Клинические исследования

Большое депрессивное расстройство
Проводилось исследование с участием амбулаторных пациентов с депрессией, у которых наблюдался ответ в конце начальной 8-недельной открытой фазы лечения сертралином в дозе 50–200 мг/сут. Эти пациенты (n=295) были рандомизированы в группу продолжения лечения сертралином в дозе 50–200 мг/сут или плацебо в двойном слепом исследовании продолжительностью 44 недели. У пациентов, получавших сертралин, наблюдалась статистически значимо меньшая частота рецидивов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средняя доза у пациентов, завершивших исследование, составляла 70 мг/сут. Доля пациентов, отвечавших на лечение (определённая как доля пациентов, у которых не было рецидива заболевания), в группах, получавших сертралин и плацебо, составила соответственно 83,4% и 60,8%.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)
Объединённые данные трёх исследований ПТСР в общей популяции указывают на меньшую долю ответа у мужчин по сравнению с женщинами. В двух исследованиях общей популяции, в которых были получены положительные результаты, доля мужчин и женщин, отвечавших на лечение сертралином по сравнению с плацебо, была схожей (соответственно женщины: 57,2% против 34,5%, мужчины: 53,9% против 38,2%). Количество пациентов — мужчин и женщин — в объединённых исследованиях общей популяции составило соответственно 184 и 430, поэтому результаты у женщин подтверждены лучше, тогда как у мужчин явно проявляется влияние других начальных переменных (более частое злоупотребление веществами, более длительное течение заболевания, источник травмы и т.д.), которые коррелируют со снижением эффективности действия препарата.

Педиатрические пациенты с ОКР
Оценивались безопасность и эффективность применения сертралина (50–200 мг/сут) у детей (6–12 лет) и подростков (13–17 лет) без депрессии, амбулаторно леченных по поводу обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). После недели однослепой предварительной фазы пациенты были рандомизированы для 12-недельного лечения переменной дозой сертралина или плацебо. Начальная доза у детей (6–12 лет) составляла 25 мг.

У пациентов, получавших сертралин, была достоверно большая степень улучшения по шкале детского опросника Йель-Брауна по обсессивно-компульсивному расстройству (CY-BOCS) (p = 0,005), шкале NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019) и шкале CGI Improvement (p = 0,002), чем у пациентов из группы плацебо. Кроме того, наблюдалась тенденция к большему улучшению в группе, получавшей сертралин, по сравнению с группой плацебо по шкале CGI Severity (p = 0,089).

По шкале CY-BOCS средний исходный балл и изменение по сравнению с исходным значением в группе плацебо составили соответственно 22,25 ± 6,15 и -3,4 ± 0,82, тогда как в группе, получавшей сертралин, средний исходный балл и изменение по сравнению с исходным значением в группе плацебо составили соответственно 23,36 ± 4,56 и -6,8 ± 0,87. В пост-хок анализе доля пациентов, отвечавших на лечение (определённых как пациенты с уменьшением балла по шкале CY-BOCS — основному показателю эффективности — на 25% и более с момента начала лечения до достижения запланированной конечной точки), составила 53% в группе пациентов, получавших сертралин, по сравнению с 37% в группе, получавшей плацебо (p = 0,03).

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности длительного применения препарата у педиатрических пациентов.
Отсутствуют данные по применению у детей в возрасте младше 6 лет.

5.2 Фармакокинетические свойства

Всасывание
Сертралин демонстрирует фармакокинетику, пропорциональную дозе, в диапазоне доз от 50 до 200 мг.
У людей после однократного перорального приёма дозы от 50 до 200 мг один раз в сутки в течение 14 дней максимальная концентрация сертралина в плазме крови достигалась через 4,5–8,4 часа после ежедневного приёма препарата. Пища не оказывает существенного влияния на биодоступность таблеток сертралина.

Распределение
Около 98% циркулирующего в крови препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация
Сертралин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень.

Выведение
Средний период полувыведения сертралина составляет около 26 часов (диапазон 22–36 часов). С учётом конечного периода полувыведения, наблюдается примерно двукратная кумуляция до достижения стационарных концентраций, которые устанавливаются через одну неделю ежедневного приёма препарата. Период полувыведения N-десметилсертралина составляет от 62 до 104 часов. Как сертралин, так и N-десметилсертралин в значительной степени метаболизируются у человека, а образующиеся метаболиты выводятся с калом и мочой в равных количествах. Только незначительное количество (<0,2%) неизменённого сертралина выводится с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Педиатрические пациенты с ОКР
Фармакокинетику сертралина изучали у 29 детей в возрасте от 6 до 12 лет и 32 подростков в возрасте от 13 до 17 лет. У пациентов дозу постепенно увеличивали до суточной дозы 200 мг в течение 32 дней либо с начальной дозы 25 мг с последующим постепенным увеличением, либо с начальной дозы 50 мг с последующим постепенным увеличением. Режимы приёма доз 25 и 50 мг переносились одинаково хорошо. При дозе 200 мг концентрации сертралина в плазме крови в состоянии равновесия у детей в возрасте от 6 до 12 лет были примерно на 35% выше, чем у подростков в возрасте от 13 до 17 лет, и на 21% выше, чем в контрольной группе взрослых. Существенных различий в клиренсе креатинина между мальчиками и девочками не выявлено. Поэтому у детей, особенно с небольшой массой тела, рекомендуется начинать с низкой начальной дозы и увеличивать дозу постепенно, каждый раз на 25 мг.
У подростков препарат следует назначать в дозах, аналогичных применяемым у взрослых.

Подростки и пожилые пациенты
Фармакокинетический профиль препарата у подростков и пожилых пациентов существенно не отличается от фармакокинетического профиля у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.

Нарушения функции печени
У пациентов с поражением печени период полувыведения сертралина удлиняется, а значение AUC увеличивается в три раза (см. пункты 4.2 и 4.4).

Почечная недостаточность
У пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью существенной кумуляции сертралина не наблюдалось.

5.3 Данные доклинических исследований безопасности

Данные неклинических исследований, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности при многократном введении, генотоксичности, потенциального канцерогенного действия, а также токсического влияния на репродуктивную функцию и развитие потомства, не выявили каких-либо особых рисков для человека. В исследованиях, оценивающих токсическое влияние на репродуктивную функцию у животных, признаков тератогенности или неблагоприятного влияния препарата на фертильность самцов не отмечалось. Наблюдавшаяся фетотоксичность, вероятно, была связана с токсическим действием препарата на материнский организм. Снижение выживаемости и уменьшение массы тела отмечались только в первые дни после рождения. Полученные данные указывают на то, что повышенная перинатальная смертность в ранние сроки обусловлена действием препарата in utero после 15-го дня беременности.
Замедления развития у потомства самок, получавших препарат, вероятно, обусловлены влиянием препарата на материнский организм, в связи с чем не связаны со значительным повышением риска у людей.
Исследования, проведённые на грызунах и других животных, не выявили влияния на фертильность.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Перечень вспомогательных веществ
Ядро таблетки:
Лактоза моногидрат
Целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102)
Повидон К30
Натрия карбоксиметилкрахмал
Стеарат магния
Плёнчатая оболочка таблетки:
Гипромеллоза 6
Гипромеллоза 15
Тальк
Пропиленгликоль
Диоксид титана (Е 171)

6.2 Фармацевтическая несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

3 года

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Отсутствуют специальные рекомендации по хранению.

6.5 Вид и содержание упаковки

Блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминия в картонной коробке: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 98 и 100 плёночных таблеток.
Индивидуальные блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминия в картонной коробке: 28x1, 30x1, 50x1, 98x1 и 100x1 плёночных таблеток.
Круглые бутылки из ПЭВП с защёлкивающейся крышкой: 100, 250 и 500 плёночных таблеток.
Не все размеры упаковок могут быть в обращении.

6.6 Особые меры предосторожности при удалении и подготовке лекарственного средства

для применения
Без особых требований.

7. ОТВЕТСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ, ИМЕЮЩАЯ РАЗРЕШЕНИЕ НА

ОБОРОТ ПРЕПАРАТА
Фармацевтические заводы POLPHARMA S.A.
ул. Пелплинска 19, 83-200 Старогард-Гданьский

8. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Разрешение № 11131

9. ДАТА ВЫДАЧИ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВПУСК В СБЫТ

И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата выдачи первого разрешения на впуск в сбыт: 09.12.2004 г.
Дата последнего продления разрешения: 09.09.2010 г.

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ

ТЕКСТА ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
01.08.2025 г.