Технескан ХДП

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

Технескан ХДП 3 мг, набор для приготовления радиофармацевтического препарата

Натрия оксидронат
НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Технескан ХДП 3 мг, набор для приготовления радиофармацевтического препарата
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КАТЕГОРИЯ
Фармацевтическая группа: радиофармацевтические препараты для диагностики.
Код АТС: V09BA01.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Лекарственное средство предназначено исключительно для диагностики.
После радиомаркировки с раствором натрия пертехнетата (Tc), раствор технеция (Tc) оксидроната применяется для сцинтиграфии костей, позволяя выявлять участки с нарушением остеогенеза.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав», или к любому из компонентов радиофармацевтического препарата.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ
Беременность и лактация, см. раздел «Фертильность, беременность и лактация».
Потенциальные анафилактические или анафилактоидные реакции
При возникновении анафилактических или анафилактоидных реакций введение препарата необходимо немедленно прекратить и начать внутривенное лечение, если это необходимо.
Для обеспечения немедленного вмешательства в случае возникновения чрезвычайной ситуации, лекарственные средства и оборудование, такие как эндотрахеальная трубка и вентилятор, должны быть немедленно доступны.
Обоснование соотношения пользы и риска для отдельного пациента
Для каждого пациента облучение ионизирующим излучением должно быть обосновано возможной пользой. Вводимая активность должна быть такой, чтобы обеспечить максимально низкую дозу облучения, разумно достижимую для получения необходимой диагностической информации.
Нарушение функции почек/печени
Необходимо тщательно оценить активность, подлежащую введению, у пациентов с нарушением функции почек, поскольку у этих пациентов существует риск увеличения облучения.
У пациентов с высоким накоплением в костной ткани и/или тяжелым нарушением функции почек необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска, поскольку у этих пациентов возможно увеличение облучения.
Это следует учитывать при расчете вводимой активности (см. раздел «Дозиметрия»).
Нарушения изображения
Возможно аномальное накопление в печени (например, при печеночных метастазах), селезенке, надпочечниках или сердце (например, при инфаркте, перикардите), что может привести к дефектам изображения (см. также раздел «Взаимодействия»).
Детская популяция
Информация по применению у детей — в разделе «Доза, способ и время введения».
У новорожденных и детей необходимо уделять особое внимание относительно высокому облучению ростковых зон костей в период роста, поскольку препарат накапливается в зоне роста эпифиза.
Необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, поскольку у детей эффективная доза на МБк выше, чем у взрослых (см. раздел «Дозиметрия»).
Подготовка пациента
Пациент должен быть хорошо гидратирован до начала исследования и поощряться к мочеиспусканию до исследования и как можно чаще в первые часы после него, чтобы снизить облучение мочевого пузыря.
Чтобы избежать накопления радиоизотопа в мышечной ткани, рекомендуется избегать интенсивной физической нагрузки сразу после инъекции до получения удовлетворительных изображений.
После процедуры
Близкий контакт с детьми и беременными женщинами следует ограничить в течение первых 4 часов.
Специальные предупреждения
Важно избегать случайного подкожного введения технеция (Tc) оксидроната, поскольку описаны случаи периваскулярного воспаления.
По мерам предосторожности, касающимся риска для окружающей среды, см. раздел «Особые меры предосторожности при утилизации и обращении».
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Сообщите врачу или врачу-специалисту по ядерной медицине, если вы недавно принимали какие-либо другие лекарства, включая безрецептурные.
Накопление технеция (Tc) оксидроната в скелете, а следовательно, и качество сцинтиграфии, могут быть снижены при лечении:

• хелатами
• дифосфонатами
• тетрациклинами
• препаратами, содержащими железо.

При регулярном применении препаратов, содержащих алюминий (особенно антациды), возможно чрезмерное накопление технеция-99m в печени, вероятно, из-за образования меченых коллоидов.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Беременность, лактация и фертильность
Проконсультируйтесь с врачом или врачом-специалистом по ядерной медицине перед применением любого лекарственного средства.
Женщины репродуктивного возраста
При необходимости введения радиофармацевтических препаратов женщинам репродуктивного возраста всегда следует уточнять возможность беременности. Если беременность не исключена, любая женщина, у которой отсутствовал менструальный цикл, должна считаться беременной. При сомнениях относительно возможной беременности (отсутствие менструации, очень нерегулярный цикл и т.д.) пациентке следует предложить альтернативные методы, не использующие ионизирующее излучение (если они доступны).
Беременность
Исследования с применением радионуклидов у беременных женщин приводят к облучению плода. Исследования с радионуклидами во время беременности следует проводить только в случае крайней необходимости и когда ожидаемая польза превышает риск для матери и плода.
Введение 700 МБк технеция (Tc) оксидроната пациентке с нормальным поглощением в костной ткани соответствует поглощенной дозе в матке 4,41 мГр. Доза снижается до 2,03 мГр у пациентов с высоким поглощением в костной ткани и/или тяжелым нарушением функции почек.
Дозы выше 5 мГр следует считать потенциально опасными для плода.
Лактация
Перед введением радиофармацевтического препарата кормящей женщине следует рассмотреть возможность отложить исследование до окончания лактации и убедиться, что выбран наиболее подходящий радиофармацевтический препарат с учетом выделения активности в грудное молоко. Если введение необходимо, грудное вскармливание следует прекратить на 4 часа, а молоко, выработанное за это время, утилизировать. В этот период следует ограничить близкий контакт с детьми.
Фертильность
Влияние введения технеция (Tc) оксидроната на фертильность и беременность неизвестно.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Неизвестно влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Важная информация о некоторых вспомогательных веществах
Данное лекарственное средство содержит 12 мг натрия на флакон. В зависимости от времени введения содержание натрия в некоторых случаях может превышать 1 ммоль (23 мг).
Это следует учитывать у пациентов, соблюдающих низкосолевую диету.
ДОЗА, СПОСОБ И ВРЕМЯ ВВЕДЕНИЯ
Дозировка
Взрослым
У взрослого пациента массой тела 50–70 кг рекомендуемая средняя активность на одну внутривенную инъекцию составляет 500 МБк (от 300 до 700 МБк). Другие активности могут быть обоснованы.
Пожилым пациентам
Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.
Нарушение функции почек/высокое поглощение в костной ткани
Необходима тщательная оценка вводимой активности, поскольку у этих пациентов возможно повышенное облучение.
Пациенты с высоким поглощением в костной ткани и/или тяжелым нарушением функции почек
Может потребоваться коррекция дозы (см. разделы «Меры предосторожности при применении» и «Дозиметрия»).
Детская популяция
Применение у детей и подростков должно тщательно рассматриваться с учетом клинических показаний и оценки соотношения риска и пользы у этой группы пациентов.
Активность, вводимая детям и подросткам, соответствует доле активности для взрослых в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM — Карта дозировок 2008). Эта активность может быть рассчитана по следующей формуле и коэффициенту, соответствующему массе тела ребенка или подростка (см. Таблицу 1):
Рекомендуемая активность [МБк] = 35 МБк × коэффициент (Таблица 1)
Масса Коэффициент Масса Коэффициент Масса Коэффициент
3 кг = 1 22 кг = 5,29 42 кг = 9,14
4 кг = 1,14 24 кг = 5,71 44 кг = 9,57
6 кг = 1,71 26 кг = 6,14 46 кг = 10,00
8 кг = 2,14 28 кг = 6,43 48 кг = 10,29
10 кг = 2,71 30 кг = 6,86 50 кг = 10,71
12 кг = 3,14 32 кг = 7,29 52–54 кг = 11,29
14 кг = 3,57 34 кг = 7,72 56–58 кг = 12,00
16 кг = 4,00 36 кг = 8,00 60–62 кг = 12,71
18 кг = 4,43 38 кг = 8,43 64–66 кг = 13,43
20 кг = 4,86 40 кг = 8,86 68 кг = 14,00
У очень маленьких детей (до 1 года) для получения изображений удовлетворительного качества необходима минимальная активность радиоактивности 40 МБк.
Способ введения
Для многократного применения.
Препарат после радиомаркировки вводится однократно внутривенно.
Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать до приготовления или введения препарата
Данный препарат должен быть восстановлен перед введением пациенту.
Инструкции по восстановлению препарата перед введением см. в разделе «Инструкции по применению».
По подготовке пациента см. раздел «Меры предосторожности при применении».
Получение изображений

• Изображения, полученные сразу после инъекции (например, методом «трехфазной сцинтиграфии костей»), отражают только частично метаболическую активность кости. Последняя статическая фаза сцинтиграфии должна проводиться не ранее чем через 2 часа после инъекции.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
При введении избыточной активности радиоактивности технеция (Tc) оксидроната дозу, введенную пациенту, следует снизить, максимально увеличив выведение радионуклида за счет форсированного диуреза и частого мочеиспускания.
При случайном проглатывании/приеме внутрь немедленно сообщите врачу или врачу-специалисту по ядерной медицине.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Нежелательные эффекты крайне редки после введения технеция (Tc) оксидроната (менее 1 случая на 200 000 введений): анафилактические и анафилактоидные реакции, сыпь, тошнота, гипотензия и иногда артралгия. Симптомы могут появиться спустя 4–24 часа после введения.
Частота нежелательных эффектов определяется следующим образом:
Очень часто (≥ 1/10)
Часто (≥1/100, <1/10)
Нечасто (≥1/1000, <1/100)
Редко (≥1/10 000, <1/1000)
Очень редко (<1/10 000)
Неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным)
В следующей таблице перечислены нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в соответствии с классификацией по системам органов по MedDRA.
Классификация по системам и Нежелательный эффект Частота
органам по MedDRA
Нарушения иммунной системы Анафилактические или анафилактоидные реакции, ангионевротический отек Очень редко
Сосудистые патологии Гипотензия Очень редко
Патологии желудочно-кишечного тракта Тошнота, рвота, диарея, боль в животе Неизвестно
Патологии кожи и подкожной клетчатки Сыпь Очень редко
Патологии нервной системы Тяжелые вегетативные реакции, такие как циркуляторный коллапс или обморок. Вазовагальные реакции, такие как головная боль или головокружение Неизвестно
Патологии опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия Очень редко
Общие патологии и состояния в месте введения Реакции в месте введения (например, флегмона, воспаление, боль, эритема, отек), озноб Неизвестно
Облучение ионизирующим излучением связано с риском индукции рака и потенциальным возникновением наследственных дефектов. Поскольку эффективная доза составляет 4,0 мЗв при введении максимальной рекомендуемой активности 700 МБк, ожидается, что такие нежелательные эффекты возникают с низкой вероятностью.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение, поскольку позволяет непрерывно контролировать соотношение пользы и риска. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему уведомлений по адресу http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
СРОК ГОДНОСТИ И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Срок годности: 2 года.
Дата окончания срока годности указана на вторичной упаковке и на каждом флаконе.
Дата окончания срока годности относится к продукту, правильно хранящемуся в неповрежденной упаковке.
Набор в неповрежденной упаковке: хранить при температуре не выше 25°C.
После радиомаркировки хранить препарат при температуре не выше 25°C и использовать в течение 8 часов.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, срок годности и условия хранения в процессе использования — ответственность пользователя.
Хранение радиофармацевтических препаратов должно осуществляться в соответствии с национальными правилами обращения с радиоактивными материалами.
СОСТАВ
Каждый флакон содержит 3 мг натрия оксидроната (гидроксиметилендифосфонат или HMDP).
Технескан ХДП должен быть радиомаркирован с натрия пертехнетатом (Tc) раствором для инъекций.
Радионуклид не входит в состав этого набора.
Вспомогательные вещества:
Оловянный (II) хлорид дигидрат
Гентизиновая кислота
Натрия хлорид
Натрия гидроксид (для регулирования pH)
Соляная кислота 37% (для регулирования pH).
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОДЕРЖАНИЕ
Набор для приготовления радиофармацевтического препарата.
Лиофилизированный порошок от белесоватого до желтоватого цвета.
Флакон из стекла типа I объемом 10 мл, закрытый резиновой пробкой из бромида бутилкаучука, с алюминиевой крышкой.
Упаковка: 5 многодозовых флаконов
ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА ПУСК В ОБРАЩЕНИЕ
Mallinckrodt Medical B.V.
Westerduinweg 3
1755 LE Petten
Нидерланды
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ, ОТВЕТСТВЕННЫЙ ЗА ВЫПУСК ПАРТИЙ
Mallinckrodt Medical B.V. - Westerduinweg 3, 1755 LE Petten - Нидерланды
ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ/ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
{ДД месяц ГГГГ}
ПЕРЕСМОТР ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИТАЛЬЯНСКИМ АГЕНТСТВОМ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВАМ
{ММ/ГГГГ}
СЛЕДУЮЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
Инструкции по применению
Забор должен осуществляться в асептических условиях. Флаконы не должны вскрываться. Раствор должен браться через пробку с помощью одноразового шприца с использованием соответствующего защитного экрана и стерильной иглы одноразового применения или с помощью разрешенной автоматизированной системы введения.
Препарат не следует использовать, если при его приготовлении была нарушена целостность флакона.
Метод приготовления
Подготовка для многократного применения
В условиях асептики добавить в один флакон Технескан ХДП необходимое количество раствора натрия пертехнетата (Tc) (фиксированного/нефиксированного) с максимальной активностью 20 ГБк в объеме 3–10 мл.
Перемешивать в течение 30 секунд для растворения содержимого. Препарат готов к инъекции.
Предпочтительно разбавить 0,9% раствором натрия хлорида.
Одному пациенту можно ввести максимум 1 мг HDP (1/3 флакона).
Свойства после радиомаркировки
После радиомаркировки раствор бесцветный, от прозрачного до слегка опалесцирующего.
Контроль качества
Провести анализ методом тонкослойной хроматографии на стеклянных пластинах, покрытых силикагелем.

1. Проявить 5–10 мкл в 13,6% растворе ацетата натрия R и технеция оксидроната. Ионы пертехнетата перемещаются к фронту растворителя, в то время как гидролизованный технеций и технеций в коллоидной форме остаются в точке старта.
2. Проявить 5–10 мкл в метилэтилкетоне R. Ионы пертехнетата перемещаются к фронту растворителя, в то время как комплекс технеция оксидроната и технеций в коллоидной форме остаются в точке старта. Подробности см. в Европейской фармакопее (Монография 641).

Суммарные и отдельные примеси не должны превышать 5%.
Несовместимость
Данный препарат не следует смешивать с другими препаратами, кроме указанных в разделе «Инструкции по применению».
ОСОБЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ УТИЛИЗАЦИИ И ОБРАЩЕНИИ
Общие предупреждения
Радиофармацевтические препараты должны получаться, использоваться и вводиться только уполномоченным персоналом в специально отведенных клинических учреждениях.
Получение, хранение, использование, передача и утилизация должны осуществляться в соответствии с национальными правилами и/или соответствующими разрешениями компетентных органов.
Радиофармацевтические препараты должны готовиться с соблюдением норм радиационной защиты и требований к фармацевтическому качеству. Должны соблюдаться соответствующие асептические меры предосторожности.
Содержимое флакона предназначено только для приготовления раствора для инъекций технеция (Tc) оксидроната и не должно вводиться пациенту напрямую без предварительной процедуры приготовления.
Инструкции по радиомаркировке препарата перед введением см. в разделе «Метод приготовления».
Если в процессе приготовления этого препарата была нарушена целостность флакона, его нельзя использовать.
Содержимое набора до приготовления не является радиоактивным. Однако после добавления раствора натрия пертехнетата (Tc) конечный препарат должен быть надлежащим образом экранирован.
Процедуры введения должны выполняться таким образом, чтобы минимизировать риск загрязнения лекарственного средства и облучения персонала. Обязательно применение достаточного экранирования.
Введение радиофармацевтических препаратов создает риск облучения других лиц внешним излучением или загрязнением вследствие выделения мочи, рвоты и т.д. Поэтому должны соблюдаться меры радиационной защиты в соответствии с национальными правилами.
Неиспользованный препарат и отходы от него должны утилизироваться в соответствии с действующими местными правилами.
ДОЗИМЕТРИЯ
Натрий пертехнетата (Tc) получают из генератора (Mo/Tc) и он распадается с испусканием гамма-излучения с средней энергией 140 кэВ и периодом полураспада 6,02 часа до технеция (Tc), который, учитывая его длительный период полураспада 2,13 × 10 лет, можно считать практически стабильным.
Данные по дозиметрии взяты из публикаций МКРЗ (Международная комиссия по радиационной защите) 53 и 80 по фосфонатам и рассчитаны на основе следующих допущений:
Основное поглощение происходит в костной ткани, с небольшим дополнительным поглощением в почках, выведение — через почечную систему. Предполагается, что доля 0,5 введенной активности поглощается костной тканью с периодом полувыведения 15 мин и удерживается в ней с периодом полураспада 2 часа (0,3) и 3 суток (0,7). У детей поглощение происходит преимущественно в метафизарных зонах роста.
Поглощение в почках установлено на уровне 0,02 с ретенцией, идентичной ретенции во всем теле, с периодами полувыведения 0,5 часа (0,3), 2 часа (0,3) и 3 суток (0,4).
При патологических состояниях возможно более высокое поглощение и/или более длительное удержание в костной ткани, особенно при заболеваниях почек. Удержание в теле через 24 часа, которое обычно составляет 30%, при остеомаляции достигает 40%, при первичном гиперпаратиреозе — 50%, при болезни Педжета — 60% и при почечной остеодистрофии — 90%. Для расчета поглощенной дозы при патологических состояниях предполагается среднее накопление в костной ткани 70% без выведения.
Поглощенные дозы в органах и эффективные дозы при нормальном поглощении в костной ткани пересчитаны в публикации МКРЗ 80.
Облучение (нормальное поглощение в костной ткани) — МКРЗ 80
поглощенная доза/введенная активность (мГр/МБк)
Орган
Взрослый 15 лет 10 лет 5 лет 1 год
Надпочечники 0,0021 0,0027 0,0039 0,0058 0,011
Стенка мочевого пузыря 0,048 0,06 0,088 0,073 0,13
Поверхность кости 0,063 0,082 0,13 0,22 0,53
Головной мозг 0,0017 0,0021 0,0028 0,0043 0,0061
Молочные железы 0,00071 0,00089 0,0014 0,0022 0,0042
Желчный пузырь 0,0014 0,0019 0,0035 0,0042 0,0067
Желудочно-кишечный тракт
Стенка желудка 0,0012 0,0015 0,0025 0,0035 0,0066
Тонкий кишечник 0,0023 0,0029 0,0044 0,0053 0,0095
Толстый кишечник 0,0027 0,0034 0,0053 0,0061 0,011
Стенка восходящей ободочной кишки 0,0019 0,0024 0,0039 0,0051 0,0089
Стенка нисходящей ободочной кишки 0,0038 0,0047 0,0072 0,0075 0,013
Сердце 0,0012 0,0016 0,0023 0,0034 0,006
Почки 0,0073 0,0088 0,012 0,018 0,032
Печень 0,0012 0,0016 0,0025 0,0036 0,0066
Легкие 0,0013 0,0016 0,0024 0,0036 0,0068
Мышцы 0,0019 0,0023 0,0034 0,0044 0,0079
Пищевод 0,001 0,0013 0,0019 0,003 0,0053
Яичники 0,0036 0,0046 0,0066 0,007 0,012
Поджелудочная железа 0,0016 0,002 0,0031 0,0045 0,0082
Красный костный мозг 0,0092 0,01 0,017 0,033 0,067
Кожа 0,001 0,0013 0,002 0,0029 0,0055
Селезенка 0,0014 0,0018 0,0028 0,0045 0,0079
Яички 0,0024 0,0033 0,0055 0,0058 0,011
Тимус 0,001 0,0013 0,0019 0,003 0,0053
Щитовидная железа 0,0013 0,0016 0,0023 0,0035 0,0056
Матка 0,0063 0,0076 0,012 0,011 0,018
Другие ткани 0,0019 0,0023 0,0034 0,0045 0,0079
Эффективная доза (мЗв/МБк) 0,0057 0,007 0,011 0,014 0,027
Эффективная доза при введении активности 700 МБк технеция (Tc) оксидроната взрослому пациенту массой 70 кг составляет около 4,0 мЗв.
При введении активности 700 МБк доза облучения для органа-мишени (кость) составляет 44,1 мГр, а для критического органа (стенка мочевого пузыря) — 33,6 мГр.
Облучение (повышенное поглощение в костной ткани или тяжелое нарушение функции почек) — МКРЗ 53
ОРГАН Поглощенная доза/введенная активность (мГр/МБк)
Взрослый 15 лет 10 лет 5 лет 1 год
Надпочечники 0,0035 0,005 0,0072 0,011 0,021
Стенка мочевого пузыря 0,0025 0,0035 0,0054 0,0074 0,015
Поверхность кости 0,12 0,16 0,26 0,43 1,0
Молочные железы 0,0021 0,0021 0,0032 0,0051 0,0096
Стенка желудка 0,0026 0,0032 0,0051 0,0073 0,014
Тонкий кишечник 0,0031 0,0038 0,0057 0,0085 0,016
Стенка восходящей ободочной кишки 0,0029 0,0036 0,0053 0,0086 0,015
Стенка нисходящей ободочной кишки 0,0034 0,0042 0,0065 0,0096 0,018
Почки 0,003 0,0037 0,0056 0,0087 0,016
Печень 0,0027 0,0033 0,0049 0,0075 0,014
Легкие 0,003 0,0037 0,0053 0,0081 0,015
Яичники 0,0029 0,0041 0,0059 0,0089 0,016
Поджелудочная железа 0,0032 0,004 0,0059 0,0089 0,016
Красный костный мозг 0,018 0,023 0,037 0,072 0,14
Селезенка 0,0026 0,0034 0,0051 0,0078 0,015
Яички 0,0023 0,0027 0,0039 0,006 0,011
Щитовидная железа 0,0024 0,0037 0,0054 0,0083 0,014
Матка 0,0029 0,0037 0,0054 0,0082 0,015
Другие ткани 0,003 0,0036 0,0053 0,0081 0,015
Эквивалентная эффективная доза (мЗв/МБк) 0,0082 0,011 0,017 0,028 0,061
При высоком поглощении в костной ткани и/или тяжелом нарушении функции почек эффективная доза при введении активности 700 МБк обычно составляет 5,7 мЗв. Типичная доза облучения для органа-мишени (кость) — 84 мГр, для критического органа (красный костный мозг) — 12,6 мГр.