Левофолинат натрия Медак

Инструкция по применению: информация для пользователя

Левофолинат натрия Медак 50 мг/мл раствор для инъекций или инфузий

левофолиниевая кислота
Внимательно прочитайте эту инструкцию, прежде чем начать применение этого лекарственного средства, потому что она содержит важную для вас информацию.

• Сохраните инструкцию. Возможно, вам понадобится прочитать её снова.
• При наличии каких-либо вопросов обращайтесь к врачу, фармацевту или медсестре.
• Если у вас возникнут какие-либо нежелательные явления, включая те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу, фармацевту или медсестре. См. раздел 4.

Содержание инструкции:

1. Что такое Левофолинат натрия Медак и для чего он применяется
2. Что необходимо знать перед применением Левофолината натрия Медак
3. Как применять Левофолинат натрия Медак
4. Возможные нежелательные явления
5. Как хранить Левофолинат натрия Медак
6. Содержимое упаковки и другая информация

1. Что такое Левофолинат натрия Медак и для чего он применяется

Применение Левофолината натрия Медак в сочетании с метотрексатом
Левофолинат натрия Медак 50 мг/мл раствор для инъекций или инфузий — это лекарственное средство,
относящееся к группе так называемых антидотов. Это вещества, применяемые в терапии опухолей
(цитостатической терапии) для нейтрализации токсичности цитостатиков.
Левофолинат натрия Медак используется в онкологической терапии у взрослых и детей для
снижения токсичности и нейтрализации действия таких веществ, как метотрексат, которые подавляют активность эндогенной фолиевой кислоты (так называемые антагонисты фолиевой кислоты). Левофолинат натрия Медак также может применяться для лечения передозировки антагонистов фолиевой кислоты.
Применение Левофолината натрия Медак в сочетании с 5-фторурацилом
Доказано, что Левофолинат натрия Медак усиливает действие некоторых цитостатиков, поэтому он также используется в онкологической терапии для повышения токсического эффекта на клетки препарата, называемого 5-фторурацил.

2. Что Вы должны знать перед применением Левофолинат натрия Медак

Не используйте Левофолинат натрия Медак

• если у Вас аллергия на левофолиниевую кислоту или на любой другой компонент этого лекарственного средства (перечислены в разделе 6);
• если у Вас злокачественная анемия или другая анемия, вызванная дефицитом витамина В₁₂;
• в сочетании с 5-фторурацилом при наличии противопоказаний к применению 5-фторурацила, в частности во время беременности или кормления грудью;
• в сочетании с 5-фторурацилом при тяжелой диарее.

Предупреждения и меры предосторожности
Перед применением Левофолинат натрия Медак проконсультируйтесь с врачом, фармацевтом или медсестрой.
Общие соображения
Левофолинат натрия Медак в сочетании с 5-фторурацилом или метотрексатом должен применяться только под непосредственным контролем врача, имеющего опыт в терапии онкологических заболеваний.
Левофолиниевую кислоту нельзя вводить в спинномозговую жидкость (внутритекально), поскольку при таком способе введения наблюдались тяжелые побочные эффекты, включая летальный исход.
Если Вам вводятся определённые цитотоксические препараты (повреждающие клетки), такие как гидроксимочевина, цитарабин, меркаптопурин или тиогуанин, может развиться макроцитоз (увеличенные эритроциты). Такие случаи макроцитоза не следует лечить левофолиниевой кислотой.
Если у Вас эпилепсия и Вы принимаете определённые лекарственные средства (фенобарбитал, фенитоин или примидон), риск приступов эпилепсии может увеличиться из-за снижения концентрации противосудорожных препаратов в крови. Вероятно, врач будет проводить анализ крови во время и после прекращения приёма левофолиниевой кислоты. Это позволит определить концентрацию противосудорожных препаратов в крови и, при необходимости, скорректировать их дозу.
Особые меры предосторожности при применении Левофолинат натрия Медак в сочетании с метотрексатом
Врач должен убедиться, что левофолиниевая кислота не вводится одновременно с антагонистом фолиевой кислоты (например, метотрексатом), чтобы не снизить терапевтический эффект последнего.
Врач также должен избегать чрезмерных доз левофолиниевой кислоты, поскольку она может ослабить противоопухолевое действие метотрексата.
Однако случайную передозировку антагониста фолиевой кислоты, например метотрексата, необходимо немедленно рассматривать как фармакологическую чрезвычайную ситуацию.
Если у Вас уже имеется нарушение функции почек, недостаточное увлажнение организма или Вы принимаете определённые противовоспалительные или обезболивающие препараты (нестероидные противовоспалительные средства, например ибупрофен, диклофенак или салицилаты, такие как ацетилсалицилат, или аспирин), выведение метотрексата может замедлиться из-за накопления жидкости, например в брюшной полости или в плевральной полости (между грудной клеткой и лёгким).
В таких случаях может потребоваться введение Левофолинат натрия Медак в более высоких дозах или на более длительный период.
Задержка выведения метотрексата может, в свою очередь, повлиять на функцию почек и привести к повышению уровня метотрексата в крови.
В этом случае Левофолинат натрия Медак также может быть введён в более высоких дозах или период его введения может быть продлён.
Особые меры предосторожности при применении Левофолинат натрия Медак в сочетании с 5-фторурацилом
При комбинированной терапии с 5-фторурацилом левофолиниевая кислота может увеличить риск токсичности 5-фторурацила. Наиболее частые проявления, которые могут ограничивать дозировку, включают:

• снижение числа лейкоцитов,
• воспаление слизистых оболочек (например, во рту и/или в желудке),
• диарею.

Если у Вас жидкий стул дважды в день и/или воспаление слизистой оболочки желудка (язвы лёгкой или умеренной степени тяжести), немедленно обратитесь к врачу.
При наличии побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, независимо от их тяжести, комбинированная терапия 5-фторурацилом и левофолиниевой кислотой не будет назначаться или будет приостановлена, если уже проводится.
В частности, при появлении диареи врач будет тщательно наблюдать за Вашим состоянием, поскольку может быстро развиться ухудшение с возникновением тяжёлых побочных эффектов. Комбинированная терапия левофолиниевой кислотой и 5-фторурацилом будет начата или возобновлена только после полного исчезновения желудочно-кишечных симптомов.
Пожилые и ослабленные пациенты, а также пациенты, ранее прошедшие лучевую терапию, должны быть особенно внимательны, поскольку левофолиниевая кислота может увеличить риск токсичности 5-фторурацила.
Другие лекарственные средства и Левофолинат натрия Медак
Сообщите врачу или фармацевту, если Вы принимаете, недавно принимали или могли бы принимать любые другие лекарственные средства.
Эффект одного из следующих препаратов может измениться при одновременном приёме Левофолинат натрия Медак: фенобарбитал, примидон, фенитоин, сукцинимиды (противоэпилептические препараты). Врач может контролировать уровень этих препаратов в крови и скорректировать дозу, чтобы предотвратить увеличение судорожной активности.
Одновременное введение Левофолинат натрия Медак и метотрексата может помешать правильному действию последнего.
Одновременное применение Левофолинат натрия Медак и 5-фторурацила увеличит эффективность и побочные эффекты 5-фторурацила.
При одновременном применении Левофолинат натрия Медак с антагонистом фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть снижена или полностью нейтрализована.
Беременность и кормление грудью
Если Вы беременны, подозреваете беременность, планируете забеременеть или кормите грудью, проконсультируйтесь с врачом перед применением этого лекарственного средства.
Маловероятно, что врач назначит Вам антагонист фолиевой кислоты или 5-фторурацил во время беременности или кормления грудью. Однако, если Вы принимали антагонист фолиевой кислоты во время беременности или кормления грудью, это лекарственное средство (Левофолинат натрия Медак) может быть использовано для уменьшения его побочных эффектов.
Беременность
Нет данных о том, что Левофолинат натрия Медак вызывает вредные эффекты при применении в качестве монотерапии во время беременности.
Если Вы беременны, метотрексат может быть применён только в том случае, если польза от лечения превышает возможные риски для ребёнка.
Если Вам вводится метотрексат, несмотря на беременность, нет ограничений на применение динатрия левофолината для уменьшения или нейтрализации эффектов метотрексата.
Если Вы беременны, Вам нельзя применять комбинированную терапию Левофолинат натрия Медак и 5-фторурацилом.
Кормление грудью
Перед началом лечения метотрексатом или 5-фторурацилом необходимо прекратить грудное вскармливание.
Если это необходимо, разрешено применение только Левофолинат натрия Медак во время кормления грудью.
Вождение автотранспорта и управление механизмами
Нет доказательств, что Левофолинат натрия Медак в отдельности влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Общее состояние пациента имеет значительно большее значение, чем возможные эффекты Левофолинат натрия Медак.

3. Как применять Левофолинат натрия Медак

Подготовка и введение Левофолината натрия Медак должны осуществляться исключительно
квалифицированным медицинским персоналом.
Левофолинат натрия Медак всегда вводится внутривенно: либо в виде инъекции в неразбавленном виде,
либо в виде инфузии после разведения.
Левофолинат натрия Медак не должен вводиться в спинномозговую жидкость (внутрите-
кально).
Доза Левофолината натрия Медак для профилактики проявлений интоксикации при лечении
метотрексатом
Если Вам вводится доза метотрексата, превышающая 500 мг/м² площади поверхности тела, в качестве
противоопухолевой терапии, то после этого необходимо введение левофолиновой кислоты. При дозах
метотрексата от 100 мг/м² до 500 мг/м² врач может рассмотреть вопрос о необходимости введения
левофолиновой кислоты.
Ваш врач убедится, что Вам вводится правильная доза, соответствующая Вашему состоянию.
Доза Левофолината натрия Медак для усиления цитотоксического действия 5-фторурацила
Существуют различные режимы комбинированной терапии с применением Левофолината натрия Медак и
5-фторурацила (еженедельный, раз в два месяца и ежемесячный).
Ваш врач убедится, что Вам вводится правильная доза, соответствующая Вашему состоянию, в рамках
подходящего режима лечения.
Если Вам введено большее количество Левофолината натрия Медак, чем было предусмотрено
Избыточные количества Левофолината натрия Медак могут нивелировать эффективность антагонистов
фолиевой кислоты, таких как метотрексат. При передозировке комбинации 5-фторурацила и Левофолината
натрия Медак следует руководствоваться инструкциями по оказанию помощи при передозировке
5-фторурацила.
Если у Вас возникли какие-либо сомнения относительно применения этого лекарственного средства,
обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарственные препараты, этот препарат может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех пациентов.

Если у вас появляются какие-либо из следующих симптомов, немедленно прекратите лечение препаратом Левофолинат натрия Медак и обратитесь к врачу или в ближайшее отделение неотложной помощи:

Очень редко (может встречаться у до 1 человека из 10 000):

• тяжелая аллергическая реакция — может проявляться внезапной зудящей сыпью (крапивницей), отеком рук, ног, лодыжек, лица, губ, рта или горла (что может вызвать затруднение при глотании или дыхании), а также ощущением обморока. Это серьезный побочный эффект, требующий немедленной медицинской помощи.

Другие возможные побочные эффекты:

Нечасто (может встречаться у до 1 человека из 100):

• повышение температуры тела (лихорадка)

Редко (может встречаться у до 1 человека из 1 000):

• нарушения сна (бессонница), возбуждение и депрессия после введения высоких доз
• проблемы с пищеварительной системой (после введения высоких доз)
• увеличение частоты судорожных припадков (эпилептических приступов) у пациентов с эпилепсией

Левофолинат натрия в сочетании с 5-фторурацилом:

Если вы получаете левофолиниевую кислоту в сочетании с противоопухолевым препаратом, содержащим фторпиримидин, более вероятно появление следующих побочных эффектов, вызываемых этим препаратом.

Очень часто (может встречаться более чем у 1 человека из 10):

• снижение количества клеток крови (включая потенциально смертельные состояния)
• воспаление (отек и покраснение, сопровождаемые болью) слизистой оболочки кишечника и полости рта (могут возникать потенциально смертельные состояния)

Часто (может встречаться у до 1 человека из 10):

• покраснение и отек ладоней или подошв, которые могут привести к шелушению кожи (синдром «рука-стопа»)

Неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных):

• повышенный уровень аммиака в крови (продукта распада, образующегося в организме) по сравнению с нормой

Как правило, профиль безопасности зависит от режима дозирования, применяемого для 5-фторурацила, поскольку левофолинат усиливает токсические эффекты, вызываемые самим 5-фторурацилом.

Ежемесячный режим:

Очень часто (может встречаться более чем у 1 человека из 10):

• рвота, тошнота
  При этом не наблюдалось усиления других токсических эффектов, вызываемых 5-фторурацилом (например, нейротоксичности).

Еженедельный режим:

Очень часто (может встречаться более чем у 1 человека из 10):

• тяжелая диарея и обезвоживание, которое может быть вызвано диареей, требующее госпитализации для лечения и даже приводящее к летальному исходу

Сообщение о побочных эффектах

Если у вас возникли какие-либо побочные эффекты, включая те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу или фармацевту. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через сайт:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Сообщая о побочных эффектах, вы помогаете предоставить больше информации о безопасности данного лекарственного препарата.

5. Как хранить Левофолинат натрия Медак

Храните этот лекарственный препарат вдали от вида и досягаемости детей.
Не используйте этот лекарственный препарат после даты, указанной на этикетке и картонной упаковке после надписи «Scad» («Срок годности»). Дата окончания срока годности относится к последнему дню указанного месяца.
Хранить в холодильнике (2 °C – 8 °C).
Храните флакон во внешней упаковке, чтобы защитить лекарственный препарат от света.

6. Содержимое упаковки и другая информация

Что содержит Левофолинат натрия Медак
Активное вещество — левофолиновая кислота. Каждый мл раствора содержит 54,65 мг левофолината динатрия, что эквивалентно 50 мг левофолиновой кислоты.
Каждый флакон объёмом 1 мл содержит 54,65 мг левофолината динатрия, что эквивалентно 50 мг левофолиновой кислоты.
Каждый флакон объёмом 4 мл содержит 218,6 мг левофолината динатрия, что эквивалентно 200 мг левофолиновой кислоты.
Каждый флакон объёмом 9 мл содержит 491,85 мг левофолината динатрия, что эквивалентно 450 мг левофолиновой кислоты.
Вспомогательные вещества: гидроксид натрия, соляная кислота, вода для инъекций.

Описание внешнего вида Левофолината натрия Медак и содержимое упаковки
Левофолинат натрия Медак — прозрачный, бесцветный или слегка жёлтый раствор для инъекций или инфузий. Препарат выпускается в бесцветных стеклянных флаконах типа I с пробками из бромбутиловой резины и алюминиевыми колпачками с отрывной полосой.
Формы упаковки:
Флаконы объёмом 1 мл, 4 мл или 9 мл раствора для инъекций или инфузий в упаковках по 1 или 5 флаконов. Возможно, что не все формы упаковки представлены в продаже.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Ведель
Германия

Препарат зарегистрирован в государствах — членах Европейского экономического пространства под следующими названиями:
Бельгия Levofolic 50 mg/ml solution injectable/pour perfusion
Levofolic 50 mg/ml oplossing voor injectie / infusie
Levofolic 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Эстония Levofolinic acid medac 50 mg/ml süste-/infusioonilahus
Финляндия Levofolic 50 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos
Levofolic 50 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning
Франция Levofolinate de sodium medac 50 mg/ml, solution injectable/pour perfusion
Германия Levofolic 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Италия Sodio Levofolinato medac 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione
Латвия Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijai/infūzijai
Литва Levofolino rūgštis medac 50 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas
Польша Levofolic 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań / do infuzji
Португалия Levofolic 50 mg/ml solução injetável ou para perfusão
Великобритания Levofolinic acid 50 mg/ml solution for injection/infusion
Словакия Levofolic 50 mg/ml injekčný/infúzny roztok
Словения Levofolic 50 mg/ml raztopina za injiciranje/infundiranje
Швеция Natriumlevofolinat medac

Следующая информация предназначена исключительно для врачей или медицинского персонала:
Инструкции по приготовлению и обращению с Левофолинатом натрия Медак
Приготовление раствора для инфузии должно проводиться в асептических условиях.
Раствор для инъекций или инфузий можно разводить в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) или в 5 % растворе глюкозы.
Левофолинат натрия Медак совместим с 5-фторурацилом.
Использовать только прозрачные растворы, не содержащие видимых частиц.
Только для однократного применения. Неиспользованный препарат и отходы, образовавшиеся при его использовании, должны утилизироваться в соответствии с действующими местными нормативами.
Для внутривенного применения.

Срок годности после первого вскрытия или разведения
После смешивания с 5-фторурацилом или разведения в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) или в 5 % растворе глюкозы:
Химическая и физическая стабильность в течение применения подтверждена в течение 72 часов при температуре 20–25 °C.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, пользователь несёт ответственность за условия и продолжительность хранения до использования, которые, как правило, не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дозировка и способ введения

Повышение цитотоксичности 5-фторурацила
Применяются различные терапевтические режимы и дозы, при этом не установлена оптимальная доза.
Ниже приведены режимы терапии, использованные у взрослых и пожилых пациентов при лечении распространённого или метастатического рака толстой кишки, в качестве примера.

Двухнедельный режим: 100 мг/м² левофолиновой кислоты (= 109,3 мг/м² левофолината динатрия) — внутривенная инфузия в течение 2 часов, за которой следует болюсная доза 400 мг/м² 5-фторурацила и 22-часовая инфузия 5-фторурацила (600 мг/м²) в течение 2 последовательных дней, каждые 2 недели, в дни 1 и 2.

Еженедельный режим: 10 мг/м² левофолиновой кислоты (= 10,93 мг/м² левофолината динатрия) — внутривенный болюс, или 100–250 мг/м² левофолиновой кислоты (= 109,30–273,25 мг/м² левофолината динатрия) — внутривенная инфузия в течение 2 часов + 500 мг/м² 5-фторурацила — внутривенный болюс в середине или в конце инфузии левофолината динатрия.

Ежемесячный режим: 10 мг/м² левофолиновой кислоты (= 10,93 мг/м² левофолината динатрия) — внутривенный болюс, или 100–250 мг/м² левофолиновой кислоты (= 109,30–273,25 мг/м² левофолината динатрия) — внутривенная инфузия в течение 2 часов, сразу за которой следует 425 или 370 мг/м² 5-фторурацила — внутривенный болюс в течение 5 последовательных дней.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом в зависимости от состояния пациента, клинической реакции и дозо-лимитирующей токсичности может потребоваться корректировка дозы 5-фторурацила и интервала между курсами лечения, как указано в инструкции по применению препарата. Корректировка дозы левофолината динатрия не требуется.
Количество повторяющихся циклов определяет врач.

Детская популяция
Данные об использовании этих комбинаций отсутствуют.

Спасательная терапия левофолинатом динатрия при лечении метотрексатом

Режим дозирования левофолината динатрия в рамках спасательной терапии напрямую зависит от дозы и способа введения метотрексата (средние или высокие дозы), поэтому именно схема введения метотрексата определяет режим дозирования левофолината динатрия. Рекомендуется руководствоваться протоколами, используемыми при применении метотрексата в средних или высоких дозах.

Ниже приведены рекомендации, которые могут служить примером режимов, применяемых у взрослых, пожилых пациентов и детей:

У пациентов с синдромами мальабсорбции или другими нарушениями желудочно-кишечного тракта, при которых не обеспечивается энтеральное всасывание, спасательная терапия левофолинатом динатрия должна проводиться парентерально.

Дозы левофолиновой кислоты, превышающие 12,5–25 мг, следует вводить парентерально из-за насыщения энтерального всасывания левофолината динатрия.

Спасательная терапия левофолинатом динатрия необходима при применении метотрексата в дозах более 500 мг/м² площади поверхности тела и должна рассматриваться при дозах от 100 до 500 мг/м² площади поверхности тела.

Доза и продолжительность спасательной терапии левофолинатом динатрия в основном зависят от типа и дозы терапии метотрексатом, появления симптомов токсичности и индивидуальной способности к выведению метотрексата. Обычно первая доза левофолиновой кислоты составляет 7,5 мг (3–6 мг/м²), которую следует ввести в течение 12 или максимум 24 часов после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений возможно перейти на пероральную форму.

Помимо введения левофолиновой кислоты, важно принять меры, способствующие быстрому выведению метотрексата, например:

a. Щелочное мочеобразование с целью повышения pH мочи выше 7,0 до начала инфузии метотрексата, что способствует увеличению растворимости препарата и его метаболитов.
b. Поддержание диуреза на уровне 1800–2000 мл/м²/24 часа за счёт увеличения приёма жидкости перорально или внутривенно на 2-й, 3-й и 4-й день после терапии метотрексатом.
c. Измерение концентрации метотрексата в плазме, уровня азота мочевины и креатинина на 2-й, 3-й и 4-й день.

Такие измерения необходимо повторять до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 10 моль (0,1 мкМ).

У некоторых пациентов может наблюдаться задержка выведения метотрексата, что может быть связано с его накоплением в третьем пространстве (например, при асците или плевральных выпотах), почечной недостаточностью или недостаточной гидратацией. В таких случаях могут потребоваться более высокие дозы левофолината динатрия или более длительное введение. У пациентов с замедленным начальным выведением метотрексата может развиться обратимая почечная недостаточность.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата необходимо измерить его остаточную концентрацию. Если она > 0,5 мкмоль/л, дозы левофолината динатрия следует корректировать в соответствии со следующей таблицей.