Газиваро: подробная информация

Инструкция по применению: информация для пациента

Газиваро 1 000 мг концентрат для приготовления раствора для инфузий

обинутузумаб
Внимательно прочитайте эту инструкцию, прежде чем начать применение этого лекарственного средства, поскольку она содержит важную для вас информацию.

Сохраняйте инструкцию. Возможно, вам понадобится ознакомиться с ней повторно.
При наличии любых вопросов обращайтесь к врачу или медсестре.
При возникновении любых побочных эффектов, включая те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу или медсестре. См. раздел 4.

Содержание этой инструкции

Что такое Газиваро и для чего он применяется
Что вы должны знать перед применением Газиваро
Как применяют Газиваро
Возможные побочные эффекты
Как хранить Газиваро
Содержимое упаковки и другая информация

1. Что такое Газиваро и для чего он применяется

Что такое Газиваро
Газиваро содержит действующее вещество обинутузумаб, которое относится к группе лекарственных средств, известных как моноклональные антитела. Антитела действуют, связываясь с определёнными мишенями в организме.

Для чего применяется Газиваро
Этот препарат используется у взрослых для лечения различных заболеваний. К ним относятся:

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
- Газиваро применяется для лечения взрослых пациентов, ранее не получавших лечения, у которых имеются сопутствующие заболевания, из-за которых маловероятно, что они смогут перенести полнодозную терапию другим препаратом, используемым для лечения ХЛЛ, под названием флударабин.
- Газиваро применяется в комбинации с другим противоопухолевым препаратом — хлорамбуцилом.
Фолликулярная лимфома (ФЛ)
- Газиваро применяется у пациентов, ранее не получавших лечения ФЛ.
- Газиваро используется для лечения взрослых пациентов, которые уже прошли по меньшей мере один курс лечения препаратом под названием ритуксимаб, и у которых ФЛ рецидивировала или прогрессировала во время или после этого лечения.
- В начале лечения ФЛ Газиваро применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
- Далее Газиваро может применяться в монорежиме в течение до 2 лет в качестве поддерживающей терапии.
Волчаночный нефрит (ВН)
- Газиваро применяется в сочетании с микофенолатом мофетила (ММФ) для лечения взрослых пациентов с активным волчаночным нефритом III или IV класса, с или без одновременного поражения V класса (воспаление почек, вызванное системной красной волчанкой).

Как действует Газиваро

ХЛЛ и ФЛ — это виды опухолей крови, поражающие белые кровяные клетки, называемые В-лимфоцитами. Эти В-лимфоциты чрезмерно быстро размножаются и живут слишком долго. Газиваро связывается с определёнными мишенями на поверхности В-лимфоцитов, вызывая их гибель.
- Когда Газиваро применяется у пациентов с ХЛЛ и ФЛ в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, это замедляет прогрессирование заболевания.
ВН — это вид почечного заболевания, при котором иммунная система организма по ошибке атакует почки.
- Газиваро уменьшает количество В-лимфоцитов — одного из типов клеток иммунной системы, участвующих в развитании некоторых симптомов ВН.
- Газиваро назначается пациентам с ВН в сочетании с другими препаратами. Это замедляет или предотвращает атаку иммунной системы на здоровые клетки почек.

2. Что нужно знать перед тем, как будет введён Газиваро

Газиваро не должен вводиться, если:

у вас аллергия на обинутузумаб или на любой другой компонент этого лекарственного средства (перечислены в разделе 6).

Если у вас есть сомнения, обратитесь к врачу или медсестре перед тем, как вам будет введён Газиваро.
Предупреждения и меры предосторожности
Обратитесь к врачу или медсестре перед введением Газиваро, если:

у вас есть инфекция или ранее были длительные или повторяющиеся инфекции;
вы принимали или ранее вам назначались лекарства, влияющие на иммунную систему (например, химиотерапевтические препараты или иммунодепрессанты);
вы принимаете лекарства, применяемые для лечения артериальной гипертензии или разжижения крови — вашему врачу может потребоваться изменить режим их приёма;
у вас в прошлом были проблемы с сердцем;
у вас в прошлом были проблемы с головным мозгом (например, нарушения памяти, трудности с движением или чувствительностью, проблемы со зрением);
у вас в прошлом были проблемы с дыханием или лёгкими;
у вас ранее была гепатит В — один из видов заболеваний печени.

Если какое-либо из этих состояний относится к вам или если вы не уверены, обратитесь к врачу или медсестре перед введением Газиваро.
Обратитесь к врачу также в случае, если вы считаете, что вам может понадобиться вакцинация в ближайшее время, включая вакцины, необходимые для поездок в другие страны. Некоторые вакцины не следует вводить одновременно с Газиваро или в течение нескольких месяцев после лечения Газиваро. Ваш врач определит, нужно ли вам пройти вакцинацию до начала лечения Газиваро.
Обратите внимание на следующие побочные эффекты
Газиваро может вызывать некоторые серьёзные побочные эффекты, о которых необходимо немедленно сообщить врачу или медсестре. К ним относятся:
Реакции, связанные с инфузией

Немедленно сообщите врачу или медсестре, если у вас появятся какие-либо реакции, связанные с инфузией, перечисленные в начале раздела 4. Реакции, связанные с инфузией, могут возникать во время инфузии или в течение 24 часов после неё.
Если у вас появится реакция, связанная с инфузией, вам может потребоваться дополнительное лечение, или может понадобиться замедлить или прервать инфузию. После того как симптомы исчезнут или ослабнут, инфузию можно будет продолжить. Вероятность развития таких реакций выше во время первой инфузии. В случае тяжёлой реакции, связанной с инфузией, врач может принять решение о прекращении лечения Газиваро.
Перед каждой инфузией Газиваро вам будут назначены лекарства, которые помогут снизить риск возможных реакций, связанных с инфузией, или синдрома лизиса опухоли. Синдром лизиса опухоли — это осложнение, которое может привести к летальному исходу и вызывается химическими изменениями в крови вследствие разрушения опухолевых клеток (см. раздел 3).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении Газиваро сообщалось о развитии ПМЛ — очень редкой инфекции головного мозга, которая может привести к смерти.
Немедленно сообщите врачу или медсестре, если вы заметите ухудшение памяти, трудности с речью, с ходьбой или потерю зрения.
Если у вас ранее появлялись какие-либо из этих симптомов до начала лечения Газиваро, немедленно сообщите врачу о любых изменениях, поскольку вам может потребоваться медицинская помощь.

Инфекции

Немедленно сообщите врачу или медсестре, если вы заметите какие-либо признаки инфекции после лечения Газиваро (см. раздел 4 «Инфекции»).

Дети и подростки
Не вводите Газиваро детям и подросткам младше 18 лет, поскольку отсутствует информация о его применении в этой возрастной группе.
Другие лекарства и Газиваро
Сообщите врачу или медсестре, если вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие лекарства, включая безрецептурные препараты и лекарства на основе трав.
Беременность

Сообщите врачу или медсестре, если вы беременны, подозреваете беременность или планируете её. Они помогут вам оценить пользу для вас и риски для ребёнка от приёма Газиваро во время беременности.
Если беременность наступит во время лечения Газиваро, сообщите об этом врачу или медсестре как можно скорее, поскольку лечение Газиваро может повлиять на ваше здоровье или здоровье ребёнка.

Грудное вскармливание

Газиваро может выделяться в небольших количествах с грудным молоком, поэтому вы не должны кормить ребёнка грудью во время лечения этим препаратом и в течение 18 месяцев после его окончания.

Контрацепция

Используйте эффективный метод контрацепции во время лечения Газиваро.
Продолжайте использовать эффективный метод контрацепции в течение 18 месяцев после прекращения лечения Газиваро.

Управление транспортными средствами и использование механизмов
Маловероятно, что Газиваро влияет на способность управлять транспортными средствами, велосипедом или работать с инструментами и механизмами. Однако, если у вас появится реакция, связанная с инфузией (см. раздел 4), не управляйте транспортными средствами, не ездите на велосипеде и не используйте инструменты или механизмы, пока реакция не прекратится.

3. Как вводится Газиваро

Как вводится Газиваро
Как правило, Газиваро вводится под наблюдением врача, имеющего опыт в проведении подобного рода лечения. Препарат вводится внутривенно капельно (внутривенная инфузия) в течение нескольких часов.

Лечение препаратом Газиваро

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Вам будет проведено 6 циклов лечения препаратом Газиваро в сочетании с другим противоопухолевым средством — хлорамбуцилом. Каждый цикл длится 28 дней.
В День 1 первого цикла вам вводится первая доза Газиваро в количестве 100 миллиграммов (мг) очень медленной инфузией. Врач или медсестра будут внимательно наблюдать за возможными реакциями, связанными с инфузией.
Если во время введения небольшой начальной части дозы у вас не появятся реакции, связанные с инфузией, оставшуюся часть первой дозы вводят в тот же день.
Если у вас появятся реакции, связанные с инфузией, во время введения начальной части дозы, оставшуюся часть первой дозы вводят на следующий день (День 2).

Ниже приведена типичная схема введения.

Цикл 1 — включает три дозы Газиваро в течение 28 дней:

День 1 — первая часть дозы (100 мг)
День 2 или продолжение Дня 1 — оставшаяся часть первой дозы (900 мг)
День 8 — полная доза (1 000 мг)
День 15 — полная доза (1 000 мг)

Циклы 2, 3, 4, 5 и 6 — каждый включает одну дозу Газиваро в течение 28 дней:

День 1 — полная доза (1 000 мг)

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Вам будет проведено 6 или 8 циклов лечения препаратом Газиваро в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Каждый цикл длится 28 или 21 день в зависимости от других противоопухолевых препаратов, применяемых вместе с Газиваро.
Этому лечению индукции последует фаза поддержания, в ходе которой Газиваро будет вводиться каждые 2 месяца в течение максимум 2 лет до прогрессирования заболевания. В зависимости от состояния заболевания после начальных циклов лечения врач решит, нужен ли вам этап поддержания.
Ниже приведена типичная схема дозирования.

Фаза индукции

Цикл 1 — включает три дозы Газиваро в течение 28 или 21 дня в зависимости от других противоопухолевых препаратов, применяемых вместе с Газиваро:

День 1 — полная доза (1 000 мг)
День 8 — полная доза (1 000 мг)
День 15 — полная доза (1 000 мг)

Циклы 2–6 или 2–8 — каждый включает одну дозу Газиваро в течение 28 или 21 дня в зависимости от других противоопухолевых препаратов, применяемых вместе с Газиваро:

День 1 — полная доза (1 000 мг)

Фаза поддержания

Полная доза (1 000 мг) один раз каждые 2 месяца в течение максимум 2 лет до прогрессирования заболевания.

Волчаночный нефрит (ВН)

Вам будут вводиться дозы Газиваро по 1 000 мг внутривенной инфузией по следующей схеме:

Доза 1 (первая инфузия): 1 000 мг
Доза 2 (2-я неделя, через 2 недели после дозы 1): 1 000 мг
Доза 3 (24-я неделя): 1 000 мг
Доза 4 (26-я неделя, через 2 недели после дозы 3): 1 000 мг
Доза 5 (через 6 месяцев после дозы 4 и далее каждые 6 месяцев): 1 000 мг

Препараты, вводимые перед каждой инфузией

Перед каждой инфузией Газиваро вам будут вводиться препараты, которые помогают снизить риск возможных реакций, связанных с инфузией, или синдрома лизиса опухоли. К ним могут относиться:

жидкости
препараты для снижения температуры (жаропонижающие)
препараты для устранения или облегчения боли (обезболивающие)
препараты для снижения воспаления (кортикостероиды)
препараты для снижения риска аллергической реакции (антигистаминные)
препараты для профилактики синдрома лизиса опухоли (например, аллопуринол)

Если вы пропустили лечение Газиваро

Если вы пропустили назначенную инфузию, спросите у врача, когда следует запланировать следующую. Для достижения полного эффекта от этого препарата крайне важно строго соблюдать график дозирования.

Если у вас есть какие-либо вопросы по применению этого препарата, обратитесь к врачу или медсестре.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарственные препараты, данный препарат может вызывать побочные эффекты, хотя они проявляются не у всех пациентов.
При применении этого препарата были отмечены следующие побочные эффекты:

A. Если вы проходите лечение по поводу хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) или фолликулярной лимфомы (ФЛ)

Тяжелые побочные эффекты

Реакции, связанные с инфузией
Немедленно сообщите врачу или медсестре, если у вас появятся какие-либо из следующих симптомов во время инфузии или в течение 24 часов после неё:

Более частые случаи:

тошнота
усталость
головокружение
головная боль
диарея
лихорадка, покраснение или озноб
рвота
одышка
низкое или высокое артериальное давление
учащённое сердцебиение
дискомфорт в груди

Менее частые случаи:

отёк горла или дыхательных путей
свистящее дыхание, затруднённое дыхание, чувство сдавления в груди или раздражение горла

Если вы заметили появление любого из перечисленных выше побочных эффектов, немедленно сообщите об этом врачу или медсестре.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
При применении препарата Газиваро была зарегистрирована ПМЛ — очень редкая и опасная для жизни инфекция головного мозга.
Немедленно сообщите врачу или медсестре, если вы заметили один из следующих побочных эффектов:

потеря памяти
затруднения при речи
затруднения при ходьбе
нарушения зрения

Если у вас ранее до начала лечения препаратом Газиваро уже были отмечены какие-либо из этих симптомов, немедленно сообщите врачу о любых изменениях. Вам может потребоваться медицинская помощь.

Инфекции
Во время и после терапии препаратом Газиваро вы можете легче подхватывать инфекции. Чаще всего это обычные простудные заболевания, однако отмечались и более тяжёлые случаи инфекций. У пациентов, ранее страдавших гепатитом В, была зарегистрирована реактивация этого заболевания, поражающего печень.
Немедленно сообщите врачу или медсестре, если во время или после лечения препаратом Газиваро вы заметили появление любых симптомов инфекции. К ним относятся:

лихорадка
кашель
боль в груди
усталость
болезненная сыпь
боль в горле
жжение при мочеиспускании
чувство слабости или общего недомогания

Если у вас появились какие-либо из этих признаков после лечения препаратом Газиваро, немедленно сообщите об этом врачу или медсестре. Если у вас ранее, до начала лечения препаратом Газиваро, были повторяющиеся или длительные инфекции, сообщите об этом врачу или медсестре.

Другие побочные эффекты
Сообщите врачу или медсестре, если вы заметили появление любого из следующих побочных эффектов:

Очень частые (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек)

лихорадка
инфекция лёгких
головная боль
боль в суставах, боль в спине
ощущение слабости
ощущение усталости
боль в руках и ногах
диарея, запор
бессонница
выпадение волос, зуд
инфекция мочевыводящих путей, воспаление носа и горла, опоясывающий лишай
изменения в анализах крови:
- анемия (низкий уровень эритроцитов)
- низкий уровень всех типов лейкоцитов (в сочетании)
- низкий уровень нейтрофилов (один из типов лейкоцитов)
- низкий уровень тромбоцитов (один из типов клеток крови, способствующих свёртыванию)
инфекция верхних дыхательных путей (инфекция носа, глотки, гортани и околоносовых пазух), кашель

Частые (могут проявляться до 1 из 10 человек)

герпес на губах
депрессия, тревожность
грипп
увеличение массы тела
насморк или заложенность носа
экзема
боль во рту или горле
боль в мышцах и костях грудной клетки
рак кожи (плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак)
боль в костях
нарушение ритма сердца (фибрилляция предсердий)
проблемы с мочеиспусканием, недержание мочи
повышенное артериальное давление
проблемы с пищеварением (например, изжога), геморрой
изменения в анализах крови:
- низкий уровень лимфоцитов (один из типов лейкоцитов), лихорадка, связанная с низким уровнем нейтрофилов (один из типов лейкоцитов)
- повышение уровня калия, фосфата или мочевой кислоты, что может вызвать проблемы с почками (часть синдрома опухолевого лизиса)
- снижение уровня калия
перфорация желудка или кишечника (желудочно-кишечная перфорация, особенно в случаях, когда рак затрагивает желудочно-кишечный тракт)

Нечастые (могут проявляться до 1 из 100 человек)

нарушение свёртываемости крови, включая тяжёлое заболевание, при котором образуются тромбы по всему организму (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание)
изменения в анализах крови: низкий уровень иммуноглобулинов (антител, помогающих бороться с инфекциями)

Сообщите врачу или медсестре, если вы заметили появление любого из перечисленных выше побочных эффектов.

B. Если вы проходите лечение по поводу волчаночного нефрита (ВН)

Тяжелые побочные эффекты

Инфекции
Во время и после терапии препаратом Газиваро вы можете легче подхватывать инфекции. Чаще всего это обычные простудные заболевания, однако отмечались и более тяжёлые случаи инфекций.
Немедленно сообщите врачу или медсестре, если во время или после лечения препаратом Газиваро вы заметили появление любых признаков инфекции. К ним относятся:

чихание
насморк или постназальное выделение
лихорадка
кашель
боль в груди
усталость
сыпь
боль в горле
жжение при мочеиспускании
симптомы, напоминающие грипп, чувство слабости или общее недомогание

Если у вас появились какие-либо из этих признаков после лечения препаратом Газиваро, немедленно сообщите об этом врачу или медсестре.
Если у вас ранее, до начала лечения препаратом Газиваро, были повторяющиеся или длительные инфекции, сообщите об этом врачу или медсестре.

Нейтропения
Нейтропения означает низкий уровень нейтрофилов (один из типов лейкоцитов) в крови. Немедленно сообщите врачу или медсестре, если вы заметили один из следующих побочных эффектов:

лихорадка или озноб
кашель
боль в горле
язвы во рту, вызванные инфекцией
изменения в анализах крови

тошнота
усталость
головокружение или обморок
головная боль
диарея
лихорадка, покраснение или озноб
рвота
одышка или затруднённое дыхание
низкое или высокое артериальное давление
учащённое сердцебиение
дискомфорт в груди
боль или дискомфорт в животе
покраснение, отёк или выделения
боль в суставах, боль в мышцах

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
При применении препарата Газиваро при других показаниях была зарегистрирована ПМЛ — очень редкая и опасная для жизни инфекция головного мозга.
Немедленно сообщите врачу или медсестре, если вы заметили один из следующих побочных эффектов:

потеря памяти
затруднения при речи
затруднения при ходьбе
нарушения зрения

Очень частые (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек)

воспаление лёгких (бронхит)
изменения в анализах крови: низкий уровень иммуноглобулинов (антител, помогающих бороться с инфекциями)

Частые (могут проявляться до 1 из 10 человек)

инфекция лёгких (пневмония)
вирусная инфекция простого герпеса во рту (например, герпес на губах) или на половых органах

Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникли какие-либо побочные эффекты, включая те, которые не указаны в данном листке-вкладыше, обратитесь к врачу или медсестре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему регистрации, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы помогаете предоставить больше информации о безопасности данного лекарственного препарата.

5. Условия хранения Газиваро

Газиваро будет храниться медицинским персоналом в больнице или клинике. Ниже приведены рекомендации по хранению.

Храните этот лекарственный препарат в недоступном для детей месте, вдали от их глаз.
Не используйте этот препарат после даты, указанной на упаковке после «Годен до/EXP». Дата окончания срока годности относится к последнему дню указанного месяца.
Хранить в холодильнике (2°C–8°C). Не замораживать.
Хранить флакон в наружной упаковке для защиты от света.

Не выбрасывайте лекарства в канализацию или бытовые отходы. Медицинский работник утилизирует неиспользуемые лекарства. Это поможет защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и другая информация

Что содержит Газиваро

Действующее вещество — обинутузумаб: 1 000 мг/40 мл на флакон, что соответствует концентрации до разведения 25 мг/мл.
Другие компоненты: гистидин, гидрохлорид гистидина моногидрат, трегалоза дигидрат, полоксамер 188 и вода для инъекций.

Описание внешнего вида Газиваро и содержимое упаковки
Газиваро — концентрат для раствора для инфузий, представляющий собой жидкость от бесцветной до слегка коричневой.
Газиваро выпускается в упаковках, содержащих 1 флакон из стекла.

Держатель регистрационного удостоверения
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Германия

Производитель
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Германия

Для получения дополнительной информации об этом лекарственном препарате обращайтесь к местному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Бельгия/Бельгия/Бельгия, Латвия
Люксембург/Люксембург Roche Latvija SIA
N.V. Roche S.A.
Тел.: +371 - 6 7039831
Бельгия/Бельгия/Бельгия
Тел./Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Болгария Литва
Рош България ЕООД UAB “Roche Lietuva”
Тел.: +359 2 474 5444 Тел.: +370 5 2546799

Чешская Республика Венгрия
Roche s. r. o. Roche (Magyarország) Kft.
Тел.: +420 - 2 20382111 Тел.: +36 -1 279 4500

Дания Нидерланды
Roche Pharmaceuticals A/S Roche Nederland B.V.
Тел.: +45 - 36 39 99 99 Тел.: +31 (0) 348 438000

Германия Норвегия
Roche Pharma AG Roche Norge AS
Тел.: +49 (0) 7624 140 Тел.: +47 - 22 78 90 00

Эстония Австрия
Roche Eesti OÜ Roche Austria GmbH
Тел.: +372 - 6 177 380 Тел.: +43 (0) 1 27739

Греция, Кипр Польша
Roche (Hellas) A.E. Roche Polska Sp.z o.o.
Греция Тел.: +48 - 22 345 18 88
Тел.: +30 210 61 66 100

Испания Португалия
Roche Farma S.A. Roche Farmacêutica Química, Lda
Тел.: +34 - 91 324 81 00 Тел.: +351 - 21 425 70 00

Франция Румыния
Roche Roche România S.R.L.
Тел.: +33 (0)1 47 61 40 00 Тел.: +40 21 206 47 01

Хорватия Словения
Roche d.o.o. Roche farmacevtska družba d.o.o.
Тел.: +385 1 47 22 333 Тел.: +386 - 1 360 26 00

Ирландия, Мальта Словакия
Roche Products (Ireland) Ltd. Roche Slovensko, s.r.o.
Ирландия/Л-Ирландия Тел.: +421 - 2 52638201
Тел.: +353 (0) 1 469 0700

Исландия Финляндия
Roche Pharmaceuticals A/S Roche Oy
c/o Icepharma hf Пух/Тел.: +358 (0) 10 554 500
Сими: +354 540 8000

Италия Швеция
Roche S.p.A. Roche AB
Тел.: +39 - 039 2471 Тел.: +46 (0) 8 726 1200

Другие источники информации
Более подробная информация об этом лекарственном препарате доступна на веб-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам: https://www.ema.europa.eu.

Следующая информация предназначена исключительно для медицинских работников:

Режим дозирования
Газиваро должен вводиться под тщательным наблюдением врача, обладающего соответствующим опытом, и в условиях немедленной и полной доступности оборудования для реанимации.

Профилактика и премедикация синдрома лизиса опухоли (СЛО)
Пациенты с большой опухолевой массой и/или высоким количеством циркулирующих лимфоцитов (> 25 x 10⁹/л) и/или нарушением функции почек (КК < 70 мл/мин) считаются находящимися в группе риска развития СЛО и должны получать профилактическое лечение. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение урикостатиков (например, аллопуринол) или адекватную альтернативную терапию, такую как урат-оксидаза (например, расбуриказа), за 12–24 часа до начала инфузии Газиваро в соответствии с текущей клинической практикой.

Все пациенты, находящиеся в группе риска, должны тщательно наблюдать в первые дни лечения, особенно с точки зрения функции почек, уровня калия и мочевой кислоты.
Необходимо соблюдать все дополнительные рекомендации в соответствии с клиническими рекомендациями и текущей клинической практикой. СЛО не считается потенциальным или установленным риском у пациентов с НЛ.

Профилактика и премедикация реакций, связанных с инфузией (ИРР)
Премедикация лекарственными средствами, предназначенными для снижения риска ИРР, описана в Таблице 1. Премедикация кортикостероидами рекомендуется пациентам с ЛФ и обязательна пациентам с ХЛЛ в первом цикле лечения, а также пациентам с НЛ (см. Таблицу 1). Премедикация перед последующими инфузиями и другие премедикационные мероприятия должны проводиться, как описано ниже.

При внутривенном введении Газиваро может возникать гипотензия как симптом ИРР. Поэтому следует оценить возможность временной отмены антигипертензивной терапии за 12 часов до каждой инфузии Газиваро, а также на протяжении всей инфузии и в течение первого часа после её завершения.

Таблица 1. Премедикация лекарственными средствами, вводимыми перед инфузией Газиваро для снижения риска ИРР

Показание/день лечения/Цикл	Пациенты, нуждающиеся в премедикации	Премедикация	Введение
Цикл 1: День 1 при ХЛЛ и ФЛ	Все пациенты	Внутривенный кортикостероид^1,4 (обязательно при ХЛЛ и рекомендовано при ФЛ)	Завершить не менее чем за 1 час до инфузии Газиваро
		Пероральный анальгетик/жаропонижающее²	Не менее чем за 30 минут до инфузии Газиваро
		Антигистаминный препарат³	Не менее чем за 30 минут до инфузии Газиваро
Цикл 1: День 2 только при ХЛЛ	Все пациенты	Внутривенный кортикостероид¹ (обязательно)	Завершить не менее чем за 1 час до инфузии Газиваро
Цикл 1: День 2 только при ХЛЛ	Все пациенты	Пероральный анальгетик/жаропонижающее²
Показание/день лечения/Цикл	Пациенты, нуждающиеся в премедикации	Премедикация	Введение
		Антигистаминный препарат³	Не менее чем за 30 минут до инфузии Газиваро
Все последующие инфузии при ХЛЛ и ФЛ	Пациенты без ИРР во время предыдущей инфузии	Пероральный анальгетик/жаропонижающее²	Не менее чем за 30 минут до инфузии Газиваро
	Пациенты с ИРР (степень 1 или 2) во время предыдущей инфузии	Пероральный анальгетик/жаропонижающее² Антигистаминный препарат³	Не менее чем за 30 минут до инфузии Газиваро
	Пациенты с ИРР степени 3 во время предыдущей инфузии ИЛИ пациенты с лимфоцитарным счетом >25 x 10⁹/л перед следующим лечением	Внутривенный кортикостероид^1,4	Завершить не менее чем за 1 час до инфузии Газиваро
		Пероральный анальгетик/жаропонижающее² Антигистаминный препарат³	Не менее чем за 30 минут до инфузии Газиваро
НХЛ	Все пациенты	Внутривенный кортикостероид⁵	Завершить за 30–60 минут до инфузии Газиваро. Начиная с дозы 6, внутривенный кортикостероид следует применять только пациентам, у которых наблюдалась ИРР при предыдущей инфузии
		Пероральный анальгетик/жаропонижающее⁶
		Антигистаминный препарат³

Дозировка
Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)
Для пациентов с ХЛЛ рекомендуемая доза Газиваро в комбинации с хлорамбуцилом указана в
таблице 2.
Цикл 1
Рекомендуемая доза Газиваро в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1 000 мг, вводимых в
День 1 и День 2 (или только в День 1), а также в День 8 и День 15 первого цикла лечения
продолжительностью 28 дней. Для инфузии в День 1 и День 2 необходимо приготовить две
инфузионные системы (100 мг для Дня 1 и 900 мг для Дня 2). Если введение первой системы
завершено без изменения скорости инфузии и без перерывов, вторую систему можно ввести в тот
же день (без отсрочки дозы или повторной премедикации), при условии наличия достаточного
времени, соответствующих условий и надлежащего медицинского наблюдения на протяжении
всей инфузии. Если при введении первых 100 мг происходит изменение скорости инфузии или
возникают перерывы, вторую систему следует вводить на следующий день.
Циклы 2–6
Рекомендуемая доза Газиваро в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1 000 мг, вводимых в
День 1 каждого цикла.
Таблица 2 Доза Газиваро, вводимая в течение 6 циклов лечения продолжительностью по
28 дней каждый для пациентов с ХЛЛ

Цикл	День лечения	Доза Газиваро
Цикл 1	День 1	100 мг
	День 2 (или продолжение с Дня 1)	900 мг
	День 8	1 000 мг
	День 15	1 000 мг
Циклы 2–6	День 1	1 000 мг

Продолжительность лечения
Шесть циклов лечения, каждый длительностью 28 дней.
Фолликулярная лимфома
Для пациентов с ФЛ рекомендованная доза Газиваро в комбинации с химиотерапией приведена
в таблице 3.
Пациенты с ранее не леченной фолликулярной лимфомой
Индукция (в комбинации с химиотерапией)
Газиваро должен вводиться одновременно с химиотерапией следующим образом:

Шесть циклов длительностью 28 дней в комбинации с бендамустином или
Шесть циклов длительностью 21 день в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP), за которыми следуют ещё 2 цикла Газиваро в монотерапии или
Восемь циклов длительностью 21 день в комбинации с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном/преднизолоном/метилпреднизолоном (CVP).

Поддерживающая терапия
Пациенты, достигшие полного или частичного ответа на индукционную терапию Газиваро в
комбинации с химиотерапией, должны продолжать получать Газиваро в дозе 1 000 мг в монотерапии
каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Пациенты с фолликулярной лимфомой, не ответившие на лечение или с прогрессированием заболевания во время или в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом или режима, содержащего этот препарат
Индукция (в комбинации с бендамустином)
Газиваро должен вводиться в течение шести циклов длительностью 28 дней в комбинации с
бендамустином.
Поддерживающая терапия
Пациенты, достигшие полного или частичного ответа на индукционную терапию Газиваро в
комбинации с бендамустином (первые 6 циклов лечения), или пациенты с неизмененным течением заболевания должны продолжать получать Газиваро в дозе 1 000 мг в монотерапии каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Таблица 3 Фолликулярная лимфома: доза Газиваро, применяемая во время индукционной терапии,
с последующей поддерживающей терапией

Цикл	День лечения	Доза Газиваро
Цикл 1	День 1	1 000 мг
	День 8	1 000 мг
	День 15	1 000 мг
Циклы 2–6 или 2–8	День 1	1 000 мг
Поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше)	1 000 мг

Продолжительность лечения
Индукционная терапия продолжительностью около шести месяцев (шесть циклов лечения препаратом Газиваро, каждый длительностью 28 дней, в комбинации с бендамустином, или восемь циклов лечения препаратом Газиваро, каждый длительностью 21 день, в комбинации с CHOP или CVP), за которой следует поддерживающая терапия каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Волчаночный нефрит
Рекомендуемая доза Газиваро составляет 1 000 мг, вводимых внутривенно, в соответствии с таблицей 4:
Таблица 4 Доза Газиваро для пациентов с волчаночным нефритом

Номер дозы	Режим применения	Доза
1	Первая инфузия	1 000 мг
2	2-я неделя (через две недели после 1-й дозы)	1 000 мг
3	24-я неделя	1 000 мг
4	26-я неделя (через две недели после 3-й дозы)	1 000 мг
5* и последующие	Каждые 6 месяцев	1 000 мг

Способ применения
Газиваро предназначен для внутривенного введения и должен применяться после разведения посредством инфузии через отдельный инфузионный набор. Газиваро не следует вводить болюсно или методом пуш.
Инструкции по разведению Газиваро перед введением приведены ниже.
Инструкции по скорости инфузии представлены в Таблицах 4–9.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
Таблица 5 Хронический лимфолейкоз: стандартная скорость инфузии при отсутствии НРР/гиперчувствительности у пациентов с ХЛЛ и рекомендации при возникновении НРР (реакции, связанной с инфузией), возникшей после предыдущей инфузии

Цикл	День лечения	Скорость инфузии Скорость инфузии может быть увеличена при условии, что пациент может её переносить. По вопросу управления ИНР, возникающими во время инфузии, см. раздел «Управление инфузионными реакциями».
Цикл 1	День 1 (100 мг)	Вводить со скоростью 25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии.
Цикл 1	День 2 (или продолжение Дня 1) (900 мг)	Если во время предыдущей инфузии не было ИНР, вводить со скоростью 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии у пациента возникла ИНР, начинать введение со скоростью 25 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.
Цикл	День лечения	Скорость инфузии Скорость инфузии может быть увеличена при условии, что пациент может её переносить. По вопросу управления ИНР, возникающими во время инфузии, см. раздел «Управление инфузионными реакциями».
	День 8 (1 000 мг)	Если во время предыдущей инфузии не было ИНР и если конечная скорость инфузии была 100 мг/ч или выше, можно начинать инфузии со скоростью 100 мг/ч, увеличивая её с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии у пациента возникла ИНР, начинать введение со скоростью 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 15 (1 000 мг)
Циклы 2–6:	День 1 (1 000 мг)

Фолликулярная лимфома (ФЛ)
В цикле 1 препарат Газиваро следует вводить внутривенно капельно со стандартной скоростью (см.
таблицу 6). У пациентов, у которых в цикле 1 не наблюдались инфузионные реакции (ИРР) степени ≥ 3,
Газиваро может вводиться в виде короткой инфузии (около 90 минут) (англ. short duration infusion, SDI)
начиная с цикла 2 (см. таблицу 7).
Таблица 6 Фолликулярная лимфома: стандартная скорость инфузии и рекомендации при развитии
ИРР (реакции, связанной с инфузией), в зависимости от предыдущей инфузии

Цикл	День лечения	Скорость инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена при условии, что пациент может её переносить. Для управления НРР, возникающими во время инфузии, см. раздел «Управление НРР».
Цикл 1	День 1 (1 000 мг)	Вводить со скоростью 50 мг/ч. Скорость инфузии может быть увеличена на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 8 (1 000 мг)	Если во время предыдущей инфузии не наблюдалось НРР или наблюдалась НРР степени 1, и при этом конечная скорость инфузии составляла 100 мг/ч или выше, допускается начинать инфузию со скоростью 100 мг/ч с последующим увеличением скорости с
	День 15 (1 000 мг)

Циклы 2–6 или 2–8	День 1 (1 000 мг)
Цикл	День лечения	Скорость инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена при условии, что пациент может её переносить. Для управления НРР, возникающими во время инфузии, см. раздел «Управление НРР».
Поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше)	увеличением по 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии у пациента наблюдалась НРР степени 2 или выше, вводить со скоростью 50 мг/ч. Допускается постепенное увеличение скорости инфузии на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.

Таблица 7. Фолликулярная лимфома: скорость короткой инфузии (SDI) и рекомендации
в случае возникновения НРИ (реакции, связанной с инфузией), связанной с
предыдущей инфузией

Цикл	День лечения	Скорость инфузии Для управления НРР, проявляющимися во время инфузии, см. раздел «Управление НРР».
Циклы 2–6 или 2–8	День 1 (1 000 мг)	Если в цикле 1 не было НРР степени ≥ 3: 100 мг/ч в течение 30 минут, затем 900 мг/ч в течение примерно 60 минут. Если при предыдущей инфузии СДИ наблюдалась НРР степени 1–2 с сохраняющимися симптомами до начала следующего цикла или НРР степени 3, последующую инфузию обинутузумаба вводят со стандартной скоростью (см. Таблицу 6).
Поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше)

Волчаночный нефрит (ВН)
Первое вливание Газиваро должно быть проведено со стандартной скоростью введения
дозы 1 (см. таблицу 8).
Пациенты, у которых при предыдущем вливании не наблюдалось реакций, связанных с инфузией, степени ≥ 3, могут получать Газиваро в виде кратковременной инфузии (около 90 минут) начиная с дозы 2 (см. таблицу 9), при продолжении премедикации.
Таблица 8 Волчаночный нефрит: стандартная скорость инфузии

Номер дозы	Режим лечения	Скорость инфузии
1	Первая инфузия — 1000 мг	Вводить со скоростью 50 мг/ч. При необходимости скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Рекомендации по управлению ИРР см. в разделе «Управление инфузионными реакциями».
2	2-я неделя — через две недели после дозы 1 — 1000 мг	Вводить со скоростью 100 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.
3	24-я неделя — 1000 мг
4	26-я неделя — через две недели после дозы 3 — 1000 мг
5* и последующие	Каждые 6 месяцев — 1000 мг

Таблица 9 Волчаночный нефрит: скорость короткой инфузии (SDI) и рекомендации при
возникновении ИРР (реакции, связанной с инфузией), связанной с предыдущей
инфузией

Номер дозы	Скорость инфузии
1	См. таблицу 8
2 и последующие	Если во время предыдущей инфузии не возникло реакций со стороны иммунной системы (IRR) степени ≥ 3: 100 мг/ч в течение 30 минут, затем 900 мг/ч в течение примерно 60 минут. Если во время предыдущей короткой инфузии (SDI) возникла IRR степени 1–2 с сохраняющейся симптоматикой или IRR степени ≥ 3, вводить инфузии Газиваро со стандартной скоростью инфузии (см. таблицу 8).

Управление ИРР
Управление ИРР может потребовать временного прекращения введения, снижения скорости инфузии или прекращения лечения препаратом Газиваро, как указано ниже.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и фолликулярная лимфома (ФЛ)

Степень 4 (угрожающая жизни): инфузию необходимо остановить и окончательно прекратить терапию.
Степень 3 (тяжелая): инфузию временно приостанавливают, симптомы подлежат лечению. Инфузию можно возобновить после исчезновения симптомов со скоростью, сниженной вдвое по сравнению с предыдущей (т.е. скоростью, использовавшейся в момент возникновения ИРР). Если у пациента не наблюдается симптомов ИРР, можно постепенно увеличивать скорость инфузии в соответствии с подходящими приращениями и интервалами для терапевтической дозы (см. таблицы 5–7). У пациентов с ХЛЛ скорость инфузии в День 1 (Цикл 1), разделённая на первые два дня, может быть восстановлена до максимума 25 мг/ч через один час, но не должна дополнительно увеличиваться.

Если у пациента повторно развивается ИРР степени 3, инфузию необходимо остановить и окончательно прекратить терапию.

Степень 1–2 (от лёгкой до умеренной): скорость инфузии следует снизить, симптомы подлежат лечению. Инфузию можно возобновить после исчезновения симптомов; если у пациента не наблюдается симптомов ИРР, можно постепенно увеличивать скорость инфузии в соответствии с подходящими приращениями и интервалами для терапевтической дозы (см. таблицы 5–7). У пациентов с ХЛЛ скорость инфузии в День 1 (Цикл 1), разделённая на первые два дня, может быть восстановлена до максимума 25 мг/ч через один час, но не должна дополнительно увеличиваться.

ИРР, возникающие во время подкожного введения (ПВ)

Степень 4 (угрожающая жизни): инфузию необходимо остановить и окончательно прекратить терапию.
Степень 3 (тяжелая): инфузию временно приостанавливают, симптомы подлежат лечению. Инфузию можно возобновить после исчезновения симптомов со скоростью, сниженной не более чем вдвое по сравнению с предыдущей (т.е. скоростью, использовавшейся в момент возникновения ИРР), и не превышающей 400 мг/ч. Если после возобновления инфузии у пациента повторно развивается ИРР степени 3, инфузию необходимо остановить и окончательно прекратить терапию. Если пациент способен завершить инфузию без повторных ИРР степени 3, последующую инфузию следует вводить со скоростью, не превышающей стандартную.
Степень 1–2 (от лёгкой до умеренной): скорость инфузии следует снизить, симптомы подлежат лечению. Инфузию можно продолжить после исчезновения симптомов; если у пациента не наблюдается симптомов ИРР, можно постепенно увеличивать скорость инфузии в соответствии с подходящими приращениями и интервалами для терапевтической дозы (см. таблицы 5–6).

Волчаночный нефрит

Степень 4 (угрожающая жизни): инфузию необходимо остановить и окончательно прекратить терапию.
Степень 3 (тяжелая): инфузию временно приостанавливают, симптомы подлежат лечению. Инфузию можно возобновить после исчезновения симптомов со скоростью, не превышающей половины от предыдущей (т.е. скорости, использовавшейся в момент возникновения ИРР). Если у пациента не наблюдается дальнейших симптомов ИРР, можно постепенно увеличивать скорость инфузии в соответствии с подходящими приращениями и интервалами для терапевтической дозы (см. таблицы 8 и 9). Если у пациента повторно развивается ИРР степени 3, инфузию необходимо остановить и окончательно прекратить терапию.
Степень 1–2 (от лёгкой до умеренной): скорость инфузии следует снизить вдвое по сравнению со скоростью, использовавшейся во время реакции, симптомы подлежат лечению. Инфузию можно продолжить после исчезновения симптомов со сниженной скоростью ещё на 30 минут. Если у пациента не наблюдается дальнейших симптомов ИРР, можно постепенно увеличивать скорость инфузии в соответствии с подходящими приращениями и интервалами для терапевтической дозы (см. таблицы 8 и 9).

ИРР, возникающие во время ПВ:

Степень 4 (угрожающая жизни): инфузию необходимо остановить и окончательно прекратить терапию.
Степень 3 (тяжелая): инфузию временно приостанавливают, симптомы подлежат лечению. Инфузию можно возобновить после исчезновения симптомов со скоростью, не превышающей половины от предыдущей (т.е. скорости, использовавшейся в момент возникновения ИРР), и не более 400 мг/ч. Если после возобновления инфузии у пациента повторно развивается ИРР степени 3, инфузию необходимо остановить и окончательно прекратить терапию. Если пациент способен завершить инфузию без повторных ИРР степени 3, последующую инфузию следует вводить со скоростью, не превышающей стандартную (см. таблицу 8).
Степень 1–2 (от лёгкой до умеренной): скорость инфузии следует снизить, симптомы подлежат лечению. Инфузию можно продолжить после исчезновения симптомов; если у пациента не наблюдается симптомов ИРР, можно постепенно увеличивать скорость инфузии в соответствии с подходящими приращениями и интервалами для терапевтической дозы (см. таблицы 8–9). Если у пациента сохраняются симптомы или если во время предыдущей 90-минутной инфузии развилась ИРР степени 3 или выше, все последующие инфузии Газиваро следует вводить со стандартной скоростью инфузии (см. таблицу 8).

Инструкции по разведению
Газиваро должен готовиться медицинским работником с использованием асептической техники. Не взбалтывать флакон. Для приготовления Газиваро следует использовать стерильные иглу и шприц.
Для ХЛЛ циклы 2–6, ФЛ все циклы и весь курс лечения при НЛ
Отобрать 40 мл концентрата из флакона и развести в инфузионных мешках из поливинилхлорида (ПВХ) или не ПВХ-полиолефинов, содержащих 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл).
Только для ХЛЛ — Цикл 1
Для обеспечения различимости двух инфузионных мешков с начальной дозой 1000 мг рекомендуется использовать мешки разного размера, чтобы отличить дозу 100 мг в День 1 Цикла 1 от дозы 900 мг в День 1 (продолжение) или День 2 Цикла 1.
Для приготовления двух инфузионных мешков отобрать 40 мл концентрата из флакона, развести 4 мл в инфузионном мешке объёмом 100 мл из ПВХ или не ПВХ-полиолефинов и оставшиеся 36 мл — в инфузионном мешке объёмом 250 мл из ПВХ или не ПВХ-полиолефинов, содержащих 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл). Каждый инфузионный мешок должен быть чётко маркирован.
Таблица 10 Разведение Газиваро (только для ХЛЛ)

День лечения	Доза Gazyvaro для введения	Необходимое количество концентрата Gazyvaro	Размер инфузионного мешка из ПВХ или полимеров олефинов, не содержащих ПВХ
День 1 Цикла 1	100 мг	4 мл	100 мл
День 1 (продолжение) или День 2 Цикла 1	900 мг	36 мл	250 мл
Начиная с Дня 8 Цикла 1	1 000 мг	40 мл	250 мл

В концентрационных диапазонах от 0,4 мг/мл до 20,0 мг/мл после разведения Газиваро инъекционным раствором хлорида натрия 0,9 % (9 мг/мл) не было выявлено несовместимости между Газиваро и:

пакетами из ПВХ, полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП) или полиолефинов;
инфузионным оборудованием из ПВХ, полиуретана (PUR) или ПЭ;
опциональными встроенными фильтрами с контактными поверхностями из полиэфирсульфона (PES), разветвителями с трехходовым краном из поликарбоната (PC) и катетерами из полиэфир-уретана (PEU).

Не используйте другие разбавители, например, 5 % раствор глюкозы.
Пакет необходимо аккуратно переворачивать для смешивания раствора, избегая чрезмерного пенообразования. Разбавленный раствор не следует взбалтывать или замораживать.
Лекарственные средства для парентерального введения перед применением необходимо визуально проверять на наличие частиц и изменение цвета.
После разведения была продемонстрирована химико-физическая стабильность в инъекционном растворе хлорида натрия 0,9 % (9 мг/мл) при концентрациях от 0,4 мг/мл до 20 мг/мл в течение 72 часов при температуре 2–8 °C, за которыми следуют 48 часов (включая время инфузии) при температуре ≤ 30 °C.
С микробиологической точки зрения, приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. В противном случае сроки и условия хранения перед применением лежат в ответственности пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение не было проведено в контролируемых асептических и валидированных условиях.

Утилизация
Неиспользованное лекарственное средство и отходы, образовавшиеся при его использовании, должны утилизироваться в соответствии с местными нормативными требованиями.