Zyvox

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ZYVOX (ZYVOX®)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: cynianu sodu dwuwodny, kwas cytrynowy bezwodny, glukoza jednowodna, wodorotlenek sodu, kwas solny rozcieńczony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne:

przezroczysty roztwór praktycznie bez widocznych cząstek, od bezbarwnego do żółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne cechy.

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich beztlenowych oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid wybiórczo hamuje syntezę białek bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (istotny składnik procesu translacji).

Stopień nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zalecane jest odwoływanie się do lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie przy leczeniu ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozpowszechnienia oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Beztlenowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, koagulazo-ujemne bakterie z rodzaju Staphylococcus, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, paciorkowce grupy C, paciorkowce grupy G.

Beztlenowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporność: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Skuteczność kliniczna została wykazana dla wrażliwych szczepów zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych stafilokoków, wankomycynoodpornych enterokoków, jak również odpornych na penicylinę i erytromycynę paciorkowców) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwdrobnoustrojowych.

Oporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Preparat Zyvox zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność preparatu wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korygowania dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0–∞, jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyki wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza, a to wiązanie nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie równowagi u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników w badaniach fazy 1 po wielokrotnym podawaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potzie do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego z tworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przewiduje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B jest pośredniczone nieenzymatycznym mechanizmem obejmującym chemiczne utlenienie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany, przy możliwym udziale układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie są w pełni poznane.

Wydalanie

Niepochłonne klirens stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie równowagi około 30% dawki leku wykrywa się w moczu w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni nerkowy klirens linezolidu wynosi 40 ml/min, co odpowiada czystej resorpcji kanalikowej. Linezolid praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% dawki leku wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano niewielką nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzroście ich akumulacji u pacjentów z cięższym stopniem zaburzeń czynności nerek. Farmakokinetykę linezolidu i dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym (TSSN), poddawanych hemodializie. W badaniu TSSN 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ niezależnie od czynności nerek osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji dotyczących klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć stosowność stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otniczej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim do umiarkowanym nasileniu (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z uszkodzeniem czynności wątroby o lekkim do umiarkowanym nasileniu. Farmakokinetyki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem czynności wątroby nie oceniano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażeń wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;

• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;

• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje u podłoża stopy cukrzycowej bez współistniejącego zapalenia kości, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae. Preparat Zyvox nie był badany w leczeniu ran odleżynowych.

• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;

• oporne na wancomycynę zakażenia wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym zakażenia towarzyszone bakteriemią.

Zyvox nie jest wskazany w leczeniu zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek z innych składników preparatu.

Zyvox nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę typu A i B (np. fenelzyna, izokarboksazyd, selegolina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem sytuacji, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, Zyvox nie powinien być przepisywany pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub jednocześnie z przyjmowaniem poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fochromocytoma, rakowiak, tarczycy nadczynnej, choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenie schizoaafektywne, ostre epizody zawrotów głowy.
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresyjne (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), petydyna lub buspirona.

Karmienie piersią należy przerwać w okresie stosowania leku (patrz rozdział „Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które stwarzają pewne ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie stanu pacjenta (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid nasilał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i hydrochloran fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu z pseudofedryną lub hydrochloranem fenylopropanolaminy prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg pod wpływem samego linezolidu, o 14–18 mm Hg pod wpływem samej pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Badania tego typu nie były prowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się ostrożne doborę dawek leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniowego (dezorientacja, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nadmierne pocenie się, hiperpirksja).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie wystąpienia objawów przypominających zespół serotoniowy u pacjenta przyjmującego linezolid i dekstrometorfan; objawy te ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W trakcie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), zgłaszano przypadki rozwoju zespołu serotoniowego. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w rozdziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego działania wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (czyli dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych i fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje aktywności żadnej z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie oczekuje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżała wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21 % (90 % CI 15, 27) i średnio o 32 % (90 % CI 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Waranaryna. Podczas dodawania warfaryny do leczenia linezolidem w stanie równowagi zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego INR przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić kliniczne znaczenie, jeśli takie istnieje, tych wyników.

Antybiotyki

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklazatynem, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty

Nie zaleca się korygowania dawki linezolidu przy jednoczesnym stosowaniu z witaminą C lub witaminą E.

Szczególne środki ostrożności.

Mielosupresja

Zgłaszano przypadki wystąpienia mielosupresji (w szczególności anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów podczas leczenia linezolidem. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U pacjentów starszych stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian we krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są procedurze dializy) możliwe jest zwiększenie częstości występowania trombocytopenii. Dlatego konieczna jest staranna kontrola morfologii krwi u następujących pacjentów: pacjenci z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci otrzymujący leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek; pacjenci, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Leczenie linezolidem u takich pacjentów powinno być stosowane wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znacząca mielosupresja, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, gdy kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie niezbędną. W takich sytuacjach konieczne jest staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wdrożenie odpowiednich strategii leczenia.

Ponadto zaleca się cotygodniowe monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytów) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych parametrów morfologii krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu tzw. użycia kompasjonalnego (compassionate use) w grupie pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagało przetaczanie krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pozarejestracyjnym. Anemia taka częściej występowała u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano przypadki anemii sidersoblastycznej w okresie pozarejestracyjnym. W przypadkach, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów przyjmowała linezolid przez ponad 28 dni. Po zakończeniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie

W trakcie otwartego badania u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dykloksacyliną/oksyacyliną (78 na 363 (21,5 %) kontra 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku leczenia.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez organizmy Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95% przedział ufności 0,58–1,59), ale w grupie leczonej linezolidem częstość przypadków śmiertelnych była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenu na początku leczenia (stosunek ryzyka 2,48; 95% przedział ufności: 1,38–4,46). Największa nierównowaga obserwowana była podczas leczenia i w ciągu 7 dni od odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła na infekcje wywołane przez bakterie Gram-ujemne oraz na infekcje polimikrobowe. W związku z tym w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez bakterie Gram-ujemne, linezolid należy stosować wyłącznie wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Biegunka i kolity związane z antybiotykiem

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano wystąpienie biegunki i kolitów związanych z antybiotykiem, w tym kolitu pseudobłoniastego oraz biegunki związane z Clostridium difficile (CDAD), których ciężkość może wahać się od łagodnej biegunki po kolit zakończony śmiercią. Dlatego ważne jest, aby uwzględnić możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub kolitu związanego z antybiotykiem należy przerwać bieżące leczenie lekami przeciwbakteryjnymi (w tym linezolidem) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu występują objawy i objawy metabolicznego kwasobicia, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyko.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną synteze białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane, jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, feochromocytomą, tarczycą toksyczną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: sympatykomimetyków działających bezpośrednio i pośrednio (np. pseudofedryna), wazopresorów (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny

Nadeszły spontaniczne zgłoszenia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)). Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być poddawany ścisłej kontroli w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, nadmierna odruchowość i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia któregoś z leków. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej, neuropatii nerwu wzrokowego oraz zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, u pacjentów leczonych lekiem Zyvox. Takie zgłoszenia dotyczyły głównie pacjentów, którzy otrzymywali leczenie przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość wzroku lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje Zyvox przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia Zyvoxem i potencjalne ryzyko.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali terapię lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenie mięśni

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów leczonych lekiem Zyvox. W większości przypadków zgłaszano czynnik ryzyka, takich jak drgawki w wywiadzie. Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy, jeśli wcześniej mieli drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest niezwykle selektywnym odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnym ryzykiem z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można prowadzić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Zgłoszenia z okresu pozarejestracyjnego wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezwykle selektywnego odwracalnego inhibitory MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy uprzedzić o potencjalnej reakcji hipoglikemicznej podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub odstawienie doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U pacjentów przyjmujących linezolid w okresie pozarejestracyjnym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularne monitorowanie poziomu sodu w surowicy u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania leku Zyvox. Jeśli wystąpią objawy i objawy hiponatremii i/lub SIADH, należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną florę mikrobiologiczną nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład u około 3% pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano rozwój kandydozy związanej ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów

Linezolidu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Linezolidu należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczej

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy poziomach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, uszkodzeniami niedokrwiennymi ani gangreną. Dlatego doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Substancje pomocnicze

1 ml roztworu zawiera 45,7 mg (czyli 13,7 g/300 ml) glukozy. Należy to uwzględnić przy leczeniu pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy. 1 ml roztworu zawiera również 0,38 mg (114 mg/300 ml) sodu. Zawartość sodu należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o obniżonym spożyciu sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w okresie ciąży. Dane dotyczące stosowania leku Zyvox u kobiet w ciąży są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Zyvox nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w okresie karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie stosowania leku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości zakażenia oraz od odpowiedzi klinicznej.

Poniższe zalecenia dotyczące czasu trwania terapii zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów zakażeń może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas trwania leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż 28 dni nie zostały przebadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu trwania leczenia w przypadkach zakażeń towarzyszących bakteriemii.

Pacjentów, u których leczenie zostało rozpoczęte od podania Zyvoxu do wlewu dożylnego, można przełożyć na leczenie Zyvoxem do doustnego stosowania. W takim przypadku nie jest wymagana korekta dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

†Noworodki <7 dni. Większość wcześniaków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu systemowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość noworodków o pełnym terminie oraz dzieci poniżej 1 roku życia. Leczenie takich noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

‡ Lek stosuje się w innej postaci leku z możliwością odpowiedniego dawkowania.

Wskazówki dotyczące stosowania.

Zyvox do wstrzykiwań dożylnych jest dostarczany w jednorazowych, gotowych do użycia workach do infuzji. Bezpośrednio przed użyciem należy usunąć foliową osłonę ochronną i dokonać wizualnej kontroli leku pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych; przez około 1 minutę należy uciskać worek, aby upewnić się o jego integralności. Jeśli worek przecieka, roztwór nie powinien być stosowany, ponieważ może być naruszona jego sterylność. Odpady z niewykorzystanego roztworu należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Wlewanie dożylne prowadzi się przez 30–120 minut. Nie wolno łączyć worków do infuzji szeregowo! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu.

W przypadku jednoczesnego podawania leku Zyvox do wstrzykiwań dożylnych z innymi środkami każdy lek należy podawać oddzielnie, zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego środka leczniczego.

W przypadku stosowania jednego systemu do wstrzykiwań dożylnych do kolejnego podawania kilku leków system ten należy przemyć roztworem do infuzji, zgodnym z lekiem Zyvox oraz z innym lekiem podawanym przez ten system, zarówno przed jak i po podaniu leku Zyvox do wstrzykiwań dożylnych.

Roztwory do infuzji zgodne: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringera mlekowego do wstrzykiwań.

Główne przypadki niezgodności

Obserwowano niezgodność fizyczną, gdy lek Zyvox do wstrzykiwań dożylnych podawano przez rozgałęźnik typu Y razem z następującymi lekami: amfoterycyna B, chlorku promazyny hydrochloran, diazepam, pentamidyna izotionian, erytromycyny laktojonian, fenytoina sodowa oraz trimetoprim/sulfametoksazol. Ponadto lek Zyvox do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie niezgodny z ceftriaksonem sodowym.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest wydalane podczas 3-godzinnego hemodializy rozpoczętego 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy podawać pacjentom po hemodializie. (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Stosuje się od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 roku życia podawanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg dwa razy dziennie.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko rośnie w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ekspozycję systemową leku w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie spodziewa się jednak nadmiernej kumulacji leku przy takim schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin będzie obserwowana taka sama ekspozycja jak u dorosłych pacjentów przy tej samej dawce.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydotum.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe w połączeniu z działaniami wspomagającymi poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest wydalane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących wydalania linezolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również wydalane podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Informacja ta opiera się na danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych, podczas których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki leku Zyvox przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) i wymioty (4,0%). Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek, z określeniem częstości występowania jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych.

Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia wymieniono poniżej według następującej klasyfikacji częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana – nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; nieczęsto – zapalenie pochwy; rzadko – kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudomembranozus*.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: często – anemia*†; nieczęsto – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; rzadko – pancytopenia*; częstość nieznana – mielosupresja*, anemia sieroblastyczna*.

Zaburzenia układu immunologicznego: częstość nieznana – anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: nieczęsto – hiponatremia; częstość nieznana – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), zawroty głowy; nieczęsto – drgawki*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotoniny**, neuropatia obwodowa*.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: nieczęsto – zamazane widzenie*; rzadko – zaburzenia pola widzenia*; częstość nieznana – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zaburzenia wrażliwości wzrokowej*, zaburzenia postrzegania kolorów*.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi: nieczęsto – szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony serca: nieczęsto – arytmia (tachykardia).

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; nieczęsto – przejściowy napad niedokrwienny, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, wzdęcia, dyspepsja; nieczęsto – zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, suchość w ustach, zapalenie języka, częste rzęskowate stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; rzadko – odbarwienie powierzchni zębów.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, wzrost poziomu ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; nieczęsto – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – świąd, wysypka; nieczęsto – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana – pęcherzyce skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, obrzęk naczynioruchowy, łysienie.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: często – podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi; nieczęsto – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieczęsto – zaburzenia pochwowo-wziewne.

Zaburzenia ogólne i miejsca wstrzyknięcia: często – gorączka, ból lokalny; nieczęsto – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania. Biokemia: często – podwyższenie LDH, CK, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie potasu lub bikarbonianu; nieczęsto – podwyższenie sodu lub wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie chlorków. Hematologia: często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby czerwonych krwinek, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów; nieczęsto – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W programie zastosowania leku niezarejestrowanego w ramach programu humanitarnego (compassionate use) wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) wśród pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u pacjentów leczonych > 28 dni.

Działania niepożądane związane z zastosowaniem linezolidu, które w rzadkich przypadkach oceniano jako ciężkie: ból brzucha lokalny, przejściowy napad niedokrwienny i nadciśnienie tętnicze.

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi, którym podawano linezolid, nieselektywny inhibitor MAO o działaniu odwracalnym. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązane jest z występowaniem epizodów hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemizujące.

U pacjentów otrzymujących linezolid w okresie postmarketingowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W opisanych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku ryzyko-korzyść w odniesieniu do leku. Wykwalifikowanych pracowników służby zdrowia prosi się o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z lokalnym systemem zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Zawartość worka należy użyć natychmiast po otwarciu.

Niezgodność. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 100 ml w systemie do wstrzykiwania dożylnej; 1 system w opakowaniu z folii laminowanej z oznaczeniem w języku ukraińskim lub językach krajów członkowskich UE oraz naklejką w języku ukraińskim;

300 ml w systemie do wstrzykiwania dożylnej; 1 system w opakowaniu z folii laminowanej z oznaczeniem w języku ukraińskim.

Kategoria wydawania. na receptę.

Producent.

Fresenius Kabi Norge AS / Fresenius Kabi Norge AS.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Svinesundsveien 80, NO-1788 Halden, Norwegia / Svinesundsveien 80, NO-1788 Halden, Norway.