Zyvox

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ZYVOX (ZYVOX®)

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid;

Eccipienti: citrato di sodio diidrato, acido citrico anidro, glucosio monoidrato, idrossido di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

soluzione limpida, praticamente priva di particelle visibili, da incolore a gialla.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali.

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici – gli ossazolidinoni. È attivo in vitro contro batteri Gram-positivi aerobi e microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (componente essenziale del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da far dubitare del beneficio derivante dall'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, streptococchi di gruppo C, streptococchi di gruppo G.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili secondo le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti per confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina, e streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Il medicinale Zyvox contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che si metabolizza in derivati inattivi.

Assorbimento

Linezolid viene assorbito in modo intenso dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1–2 ore dopo l’assunzione, e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l’esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione a stato stazionario nei volontari sani adulti è mediamente di 40–50 l.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi in studi di fase 1 con un numero limitato di partecipanti dopo somministrazione ripetuta di linezolid. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma era di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma era di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l’ossidazione dell’anello morfolinico con formazione di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell’acido amminossiacetico (A) e il metabolita della glicina idrossietilica (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l’ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente chiariti.

Eliminazione

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovata nell’urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, indicativa di una reassorbimento tubulare netto. Linezolid non è praticamente rilevabile nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l’aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è stata lieve e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell’accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. In uno studio su pazienti con ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché le concentrazioni plasmatiche di linezolid sono risultate simili indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l’assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell’accumulo dei principali metaboliti, si deve valutare attentamente l’opportunità di utilizzare linezolid nei pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all’accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili informazioni sull’impatto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;

• polmonite comunitaria;

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, inclusa l'infezione in caso di piede diabetico senza osteomielite concomitante, causata da Staphylococcus aureus (isolati sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. Zyvox non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da pressione.

• infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;

• infezioni resistenti alla vancomicina, causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese le infezioni associate a batteriemia.

Zyvox non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o identificazione di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Zyvox non deve essere somministrato ai pazienti che assumono medicinali inibitori della monoaminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), né entro due settimane dal termine del trattamento con tali medicinali.

Salvo nei casi in cui sia possibile un rigoroso monitoraggio e controllo della pressione arteriosa, Zyvox non deve essere somministrato ai pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o contemporaneamente all’assunzione dei seguenti medicinali:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigine.
• inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento (vedi paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminoossidasi

Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della monoaminoossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid sono disponibili dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti sottoposti a terapia concomitante con medicinali che comportano specifici rischi a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso del linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid aumenta l’innalzamento della pressione arteriosa indotto dalla pseudoefedrina e dal cloridrato di fenilpropanolamina. La somministrazione contemporanea di linezolid e pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento medio della pressione arteriosa sistolica di 30–40 mmHg, rispetto ad un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi analoghi non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di titolare con attenzione i dosaggi dei medicinali con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, al fine di ottenere l’effetto desiderato quando si somministra il linezolid in associazione a questi medicinali.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a 4 ore di distanza) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid e medicinali serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina - SSRI), sono stati segnalati casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene la somministrazione concomitante di questi farmaci sia controindicata (vedi paragrafo «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali la terapia con linezolid e con medicinali serotoninergici sia essenziale è descritto nel paragrafo «Avvertenze speciali».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un eccessivo consumo di alimenti e bevande ricche di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce le funzioni di nessuno degli isoformi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, il linezolid non induce gli isoformi del citocromo P450 in ratti. Pertanto, non è previsto alcun effetto del linezolid sulla farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in sedici volontari sani maschi, ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC del linezolid rispettivamente in media del 21% (IC 90% 15, 27) e del 32% (IC 90% 27, 37). Il meccanismo di tale interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid in stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR, con una contemporanea riduzione del 5% dell’AUC dell’INR. I dati disponibili su pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico, se presente, di questi risultati.

Antibiotici

Aztreonam. La farmacocinetica del linezolid o dell’aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Gentamicina. La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti

Non è necessario aggiustare la dose di linezolid quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche particolari di impiego.

Mielosoppressione

È stata riportata mielosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. In tali casi, dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare questi effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l'uso di linezolid può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio dell'ematogramma è necessario in questi pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull'attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento dura più di 10–14 giorni. L'uso di linezolid per il trattamento di tali pazienti è consigliabile solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell'esame emocromocitometrico completo e, se possibile, del numero di piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una mielosoppressione significativa, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri ematici e adottare strategie terapeutiche appropriate.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dei parametri ematici (inclusi emoglobina, conta piastrinica, conta leucocitaria totale e formula leucocitaria) in tutti i pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

Negli studi con uso compassionevole di un farmaco non registrato, nei pazienti che hanno ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), si è osservato un aumento della frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-commercializzazione. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati riportati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-commercializzazione. Tra i casi per cui era noto il momento di insorgenza dell'anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento specifico per l'anemia.

Squilibrio nei tassi di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche legate all'uso di catetere e causate da batteri Gram-positivi

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari causate dall'uso di catetere, si è osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore influente sul tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da organismi Gram-positivi erano simili (rapporto di rischio 0,96; intervallo di confidenza 95%: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza di decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con qualsiasi altro microrganismo aggiuntivo o in assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto di rischio 2,48; intervallo di confidenza 95%: 1,38–4,46). Lo squilibrio maggiore si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni da Gram-negativi durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da Gram-negativi o infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze è necessario iniziare un trattamento concomitante per l'infezione da Gram-negativi.

Diarrea e colite associata all'uso di antibiotici

È stato riportato lo sviluppo di diarrea e colite associata all'uso di antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), con gravità variabile da diarrea moderata a colite fatale, durante l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento antibatterico in corso (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le appropriate misure terapeutiche. In tali situazioni è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di acidosi lattica, si deve valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi proteica mitocondriale. A causa di questa inibizione, possono verificarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Questi eventi sono più comuni con l'uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

Salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio del possibile aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o assunzione concomitante di farmaci simpaticomimetici diretti e indiretti (ad es. pseudoefedrina), vasopressori (ad es. epinefrina, noradrenalina) o agenti dopaminergici (ad es. dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso di entrambi i farmaci sia considerato essenziale. In tali casi, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno dei farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono verificarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica, neuropatia del nervo ottico e nevrite ottica, talvolta progredite alla perdita della vista, in pazienti trattati con Zyvox. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare qualsiasi sintomo di alterazione visiva, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parti del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame urgente con eventuale invio all'oculista. Se un paziente assume Zyvox per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o del nervo ottico, si deve valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con Zyvox rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare con l'uso di linezolid in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia antitubercolare con antibiotici.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con Zyvox. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della monoamino ossidasi (MAO)

Il linezolid è un inibitore non selettivo della monoamino ossidasi (MAO) a effetto reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non esercita effetti antidepressivi. Negli studi di interazione e di sicurezza del linezolid, i dati sull'uso di linezolid per la terapia della malattia di base e/o in associazione con farmaci che possono comportare rischi a causa dell'inibizione della MAO sono molto limitati. Pertanto, l'uso di linezolid in tali situazioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un attento monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Si deve raccomandare ai pazienti di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Segnalazioni nel periodo post-commercializzazione indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti diabetici in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o ipoglicemizzanti. Sebbene un legame causale tra linezolid e ipoglicemia non sia stato stabilito, i pazienti diabetici devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere il farmaco orale, l'insulina o il linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti trattati con linezolid nel periodo post-marketing, sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In tali casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti in trattamento con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con Zyvox. In caso di comparsa di segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere il farmaco e adottare misure di supporto appropriate.

Superinfezione

L'effetto del linezolid sulla microflora normale non è stato studiato durante i trial clinici.

L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, durante gli studi clinici, in circa il 3% dei pazienti trattati con linezolid alle dosi raccomandate si è osservato lo sviluppo di candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezioni durante il trattamento, si devono adottare le misure appropriate.

Gruppi particolari di pazienti

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non è necessario un aggiustamento della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi sani adulti a livelli di esposizione simili a quelli attesi nell'uomo. Questi cambiamenti erano reversibili. L'eventuale effetto del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini non è noto.

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con piaghe da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza con l'uso di linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Eccipienti

1 ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioè 13,7 g/300 ml) di glucosio. Ciò deve essere considerato nel trattamento di pazienti con diabete mellito o altre condizioni associate a intolleranza al glucosio. 1 ml di soluzione contiene anche 0,38 mg (114 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Uso durante la gravidanza. I dati sull'uso di Zyvox in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Zyvox non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Uso durante l'allattamento al seno. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di capogiri o sintomi di alterazione visiva (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla risposta clinica.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito si basano su studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid per un periodo superiore a 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Zyvox per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con Zyvox per somministrazione orale. In tal caso, non è necessario alcun aggiustamento della dose, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

Di seguito è riportata una tabella con le raccomandazioni posologiche in base all'indicazione.

Indicazioni	Dosaggio e modalità di somministrazione		Durata del trattamento raccomandata (giorni consecutivi)
	Pazienti pediatrici† (dalla nascita fino a 11 anni)	Adulti e bambini (dai 12 anni in su)
Pneumonia nosocomiale	10 mg/kg endovena o per via orale‡ ogni 8 ore	600 mg endovena o per via orale‡ ogni 12 ore	10–14
Pneumonia comunitaria (in particolare forme associate a batteriemia)
Infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate
Infezioni causate da Enterococcus faecium resistente alla vancomicina, in particolare infezioni associate a batteriemia	10 mg/kg endovena o per via orale‡ ogni 8 ore	600 mg endovena o per via orale‡ ogni 12 ore	14–28
Infezioni cutanee e dei tessuti molli non complicate	Bambini di età inferiore a 5 anni: 10 mg/kg per via orale‡ ogni 8 ore. Bambini di età 5–11 anni: 10 mg/kg per via orale‡ ogni 12 ore	Adulti: 400 mg per via orale‡ ogni 12 ore. Bambini di età 12 anni: 600 mg per via orale‡ ogni 12 ore	10–14

†Neonati < 7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemica di linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e ai bambini di età inferiore a 1 anno. Il trattamento di questi neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, si può prendere in considerazione l'uso di una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

‡ Il farmaco è disponibile in un'altra forma farmaceutica con dosaggio adeguato.

Istruzioni per l'uso.

Zyvox per infusione endovenosa è disponibile in sacche monodose pronte all'uso. Immediatamente prima dell'uso, rimuovere l'involucro protettivo in foglia e ispezionare visivamente il medicinale per verificare la presenza di particelle estranee; premere la sacca per circa 1 minuto per assicurarsi dell'integrità del contenitore. Se la sacca perde, la soluzione non deve essere utilizzata poiché potrebbe essere compromessa la sterilità. Gli scarti di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le norme vigenti.

L'infusione endovenosa deve essere effettuata in un periodo di 30-120 minuti. Non collegare mai le sacche di infusione in serie! Non aggiungere altri farmaci a questa soluzione.

Quando Zyvox per infusione endovenosa viene somministrato contemporaneamente ad altri agenti, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente, secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione specifica per ciascun medicinale.

Quando si utilizza un'unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere sciacquata con una soluzione infusione compatibile con Zyvox e con l'altro farmaco somministrato attraverso tale linea, sia prima che dopo la somministrazione di Zyvox per infusione endovenosa.

Soluzioni infusionali compatibili: soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 %, soluzione iniettabile di destrosio 5 %, soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Principali incompatibilità

Sono state osservate incompatibilità fisiche quando Zyvox per infusione endovenosa è stato somministrato attraverso un connettore a Y insieme ai seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, Zyvox per infusione endovenosa è risultato chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico.

Uso nei pazienti di età avanzata. Non è necessaria alcuna modifica della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna modifica della dose. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi della durata di 3 ore iniziata 3 ore dopo la somministrazione del farmaco, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo l'emodialisi. (vedi paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna modifica della dose. (vedi paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Pediatria.

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un'esposizione sistemica simile a quella osservata negli adulti trattati con 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, il clearance sistemico del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Pertanto, nei neonati trattati con 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un'esposizione sistemica più elevata del farmaco nel primo giorno di vita. Tuttavia, non ci si aspetta un'eccessiva cumulazione del farmaco con questo regime posologico durante la prima settimana di vita del neonato (a causa dell'aumento rapido del clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti quando il farmaco viene somministrato alla dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti trattati con 600 mg ogni 12 ore, l'esposizione sarà analoga a quella osservata negli adulti che ricevono la stessa dose.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto per mantenere il tasso di filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose somministrata viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull'eliminazione del linezolid durante la dialisi peritoneale o l'emoperfusione. Anche i due principali metaboliti del linezolid vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti durante studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di Zyvox per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse indotte dal farmaco.

Le reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio sono elencate di seguito con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza con i dati disponibili.

Le reazioni avverse segnalate durante il trattamento sono elencate di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota – non è possibile stabilire la frequenza con i dati disponibili.

Infezioni e infestazioni: frequente – candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale, infezioni fungine; non frequente – vaginite; raro – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: frequente – anemia*†; non frequente – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequente – iponatriemia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici: frequente – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: frequente – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non frequente – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Disturbi dell'occhio e del sistema oculare: non frequente – visione offuscata*; raro – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: non frequente – acufene.

Disturbi cardiaci: non frequente – aritmia (tachicardia).

Disturbi vascolari: frequente – ipertensione arteriosa; non frequente – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Disturbi gastrointestinali: frequente – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stipsi, dispepsia; non frequente – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazioni del colore della lingua; raro – decolorazione della superficie dei denti.

Disturbi epatobiliari: frequente – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non frequente – aumento della bilirubina totale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente – prurito, eruzione cutanea; non frequente – orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota – lesioni bollose della pelle, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Disturbi renali e urinari: frequente – aumento dell'azoto ureico nel sangue; non frequente – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – disturbi vulvovaginali.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequente – febbre, dolore localizzato; non frequente – brividi, affaticamento, dolore in sede di iniezione, sete.

Esami di laboratorio. Biochimica: frequente – aumento della lattato deidrogenasi, della creatinchinasi, della lipasi, dell'amilasi o del livello di glucosio postprandiale (non a digiuno), diminuzione delle proteine totali, dell'albumina, del sodio e del calcio, aumento o diminuzione del potassio o del bicarbonato; non frequente – aumento del sodio o del calcio, diminuzione del glucosio senza digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri. Ematologia: frequente – aumento del numero di neutrofili o eosinofili, diminuzione dell'emoglobina, dell'ematocrito o del numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non frequente – aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale».

** Vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Negli studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l'anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Nel programma di uso compassionevole con pazienti affetti da infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo l'assunzione di linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. La proporzione di casi di anemia grave indotta dal farmaco che hanno richiesto trasfusione di sangue è stata del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Le reazioni avverse associate all'uso di linezolid valutate come gravi in casi rari includono dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore non selettivo delle MAO a azione reversibile, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori delle MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti trattati con linezolid nel periodo post-commercializzazione sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari qualificati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le modalità previste dal sistema locale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo non accessibile ai bambini. Il contenuto della busta deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura.

Incompatibilità. Vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 100 ml in sistema per somministrazione endovenosa; 1 sistema in confezione di foglio laminato con etichettatura in lingua ucraina o in lingue dei paesi membri dell'UE e con etichetta in lingua ucraina;

300 ml in sistema per somministrazione endovenosa; 1 sistema in confezione di foglio laminato con etichettatura in lingua ucraina.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Fresenius Kabi Norge AS / Fresenius Kabi Norge AS.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Svinesundsveien 80, NO-1788 Halden, Norvegia / Svinesundsveien 80, NO-1788 Halden, Norway.