Zoresan®

INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku ZoresanÂŽ (ZORESANÂŽ)

Skład:

substancja czynna: zonisamid;

1 kapsuła twarda zawiera 25 mg lub 50 mg lub 100 mg zonisamidu;

substancje pomocnicze:

celuloza mikrokryształowa, sodu laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, olej rycynowy wodorowany;

otoczka kapsuły:

dla kapsuĹ‚y twardej 25 mg lub 50 mg: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), sodu laurylosiarczan;

dla kapsuĹ‚y twardej 100 mg: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), sodu laurylosiarczan.

Postać leku. Kapsuły twarde.

GĹ‚Ăłwne cechy fizykochemiczne:

kapsuĹ‚y twarde 25 mg: twarde żelatynowe kapsuĹ‚y rozmiar 4 z nieprzezroczystym pokryciem szarobrÄ…zowym i nieprzezroczystym korpusem biaĹ‚ym, zawierajÄ…ce proszek od biaĹ‚ego do prawie biaĹ‚ego;

kapsuĹ‚y twarde 50 mg: twarde żelatynowe kapsuĹ‚y rozmiar 3 z nieprzezroczystym pokryciem szarobrÄ…zowym i nieprzezroczystym korpusem biaĹ‚ym, zawierajÄ…ce proszek od biaĹ‚ego do prawie biaĹ‚ego;

kapsuĹ‚y twarde 100 mg: twarde żelatynowe kapsuĹ‚y rozmiar 1 z nieprzezroczystym pokryciem czerwonym i nieprzezroczystym korpusem biaĹ‚ym, zawierajÄ…ce proszek od biaĹ‚ego do prawie biaĹ‚ego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Zonisamid. Kod ATX N03 A X15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Zonisamid jest lekiem przeciwpadaczkowym pochodzenia benzizokazolu. In vitro słabo hamuje węglanową anhydrazę i chemicznie nie jest związany z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania zonisamidu nie został w pełni poznany, prawdopodobnie blokuje kanały sodowe i wapniowe wrażliwe na potencjał, co zakłóca zsynchronizowane pobudzenie neuronów, hamuje rozwój napadów i zapobiega dalszemu rozprzestrzenianiu się aktywności padaczkowej. Zonisamid wykazuje również działanie modulujące na hamowanie pośredniczone przez GABA.

Efekty farmakodynamiczne.

Aktywność przeciwpadaczkową zonisamidu oceniano w różnych modelach padaczki, głównie w grupach z napadami wywołanymi lub wrodzonymi, przy czym zonisamid okazał się lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim zakresie działania. Zonisamid przeciwdziała rozwojowi drgawek wywołanych maksymalnym szokiem elektrycznym, ogranicza ich rozprzestrzenianie, w tym rozprzestrzenianie ogniska pobudzenia z kory mózgu do struktur podkortycznych, a także hamuje aktywność ogniska epileptogennego. W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, zonisamid wykazuje działanie wybiórcze wobec napadów, których ogniska powstają w korze mózgu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Zonisamid jest niemal całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu lub surowicy krwi osiągane jest w ciągu 2–5 godzin po podaniu. Przypuszcza się, że metabolizm przedukładowy jest nieznaczny. Biologiczna dostępność jest szacowana na około 100%. Biologiczna dostępność zonisamidu po podaniu doustnym nie zależy od przyjęcia pokarmu, choć może opóźniać się czas osiągnięcia Cmax w osoczu lub surowicy krwi.

Wartości AUC i Cmax zonisamidu rosły niemal liniowo po podaniu dawki jednorazowej (w zakresie dawek 100–800 mg) oraz po wielokrotnym podawaniu (w zakresie dawek 100–400 mg raz na dobę). Wzrost tych wartości w stanie równowagi przekracza nieco oczekiwany, w zależności od dawki, co może być związane z nasyceniem wiązania zonisamidu z erytrocytami. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 13 dni. Obserwuje się nieco większą kumulację niż oczekiwano w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki.

Rozkład.

Zonisamid wiąże się z białkami osocza krwi w 40–50%. Wyniki badań in vitro wykazały, że obecność różnych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny i walerianianu sodu) nie wpływa na stopień wiązania zonisamidu z białkami osocza krwi. Pozorną objętość rozkładu u dorosłych szacuje się na około 1,1–1,7 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład zonisamidu w tkankach. Stosunek erytrocyty/osocze wynosi około 15 przy niskich stężeniach i około 3 przy wyższych stężeniach.

Biotransformacja.

Zonisamid jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP3A4, główną drogą metabolizmu jest rozszczepienie pierścienia benzizokazolu z utworzeniem 2-sulfamoyloacetylofenolu (SMAP), a także acetylowanie N. Zonisamid i SMAP mogą wiązać się z kwasem glukuronkowym. Metabolity, które nie są wykrywalne w osoczu krwi, nie wykazują aktywności przeciwpadaczkowej. Brak danych sugerujących, że zonisamid może indukować własny metabolizm.

Wydalanie.

Klirens zonisamidu obserwowany w stanie równowagi po podaniu doustnym wynosi około 0,7 l/h, końcowy okres półtrwania – około 60 godzin (pod warunkiem braku jednoczesnego stosowania induktorów aktywności izoenzymu CYP3A4). Okres półtrwania nie zależy od dawki ani wielokrotnego podawania. Fluktuacje stężenia zonisamidu w surowicy lub osoczu krwi w ciągu przedziału dawkowania są niskie (<30%). Główną drogą wydalenia metabolitów i niezmienionego zonisamidu jest mocz. Nerkowy klirens niezmienionego zonisamidu jest stosunkowo niski (około 3,5 ml/min); około 15–30% podanej dawki wydala się w postaci niezmienionej.

Linowość/nielinowość.

Eksponencja na zonisamid rośnie w czasie aż do osiągnięcia stanu równowagi, który następuje po około 8 tygodniach. U pacjentów o większej masie ciała stężenia równowagowe zonisamidu w osoczu krwi są niższe, ale różnice te są niewielkie. Wiek (≥ 12 lat) i płeć nie mają istotnego wpływu na stężenie zonisamidu u pacjentów z padaczką w okresie stanu równowagi. Nie ma potrzeby korygowania dawki zonisamidu przy stosowaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, w tym z induktorami izoenzymu CYP3A4.

Zależność farmakodynamiki od farmakokinetyki.

Zonisamid zmniejsza średnią częstotliwość napadów w ciągu 28-dniowego okresu, a zmniejszenie to jest proporcjonalne do (zależność log-liniowa) średniego stężenia zonisamidu.

Osobliwe grupy pacjentów.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek klirens jednorazowych dawek zonisamidu wykazywał pozytywną korelację z klirensą kreatyniny. AUC zonisamidu w osoczu krwi była zwiększona o 35% u pacjentów z klirensą kreatyniny <20 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Farmakokinetyka zonisamidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie została wystarczająco poznana.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zonisamidu u młodych (21–40 lat) i starszych (65–75 lat) pacjentów.

Dzieci (5–18 lat).

Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka zonisamidu u dzieci jest podobna do tej obserwowanej u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zoresan® wskazany jest jako:

• monoterapia u dorosłych pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórną generalizacją lub bez, z nowo rozpoznaną padaczką;
• terapia uzupełniająca u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórną generalizacją lub bez.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, którykolwiek z substancji pomocniczych lub sulfonamidy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ zonisamidu na enzymy układu cytochromu P450

Badania in vitro dotyczące wpływu zonisamidu na mikrosomalne utlenianie w hepatocytach ludzkich wykazały brak istotnego wpływu (<25%) leku na aktywność izoenzymów cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 przy jego stężeniach w osoczu krwi przekraczających dwukrotnie lub więcej poziomy terapeutyczne. Dlatego nie oczekuje się wpływu zonisamidu na farmakokinetykę innych leków poprzez mechanizmy związane z cytochromem P450, co zostało potwierdzone in vivo dla karbamazepiny, fenytoiny, etynylowy estradiolu i dezypiraminy.

Potencjalny wpływ zonisamidu na inne leki.

Leki przeciwpadaczkowe.

U pacjentów z padaczką długotrwałe przyjmowanie zonisamidu w dawkach terapeutycznych nie wywiera istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę karbamazepiny, lamotrydzyny, fenytoiny i wapnia waprowego.

Środki antykoncepcyjne doustne.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie zonisamidu w dawkach terapeutycznych nie wpływało na stężenie w surowicy krwi etynylowy estradiolu lub noretynisteronu zawartych w połączeniowych doustnych środkach antykoncepcyjnych.

Inhibitory węglanowej anhydrazy.

Zonisamid powinien być stosowany z ostrożnością u dorosłych pacjentów łącznie z inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate i acetazolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych, aby wykluczyć możliwą interakcję farmakodynamiczną między nimi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Zonisamidu nie należy przepisywać dzieciom jednocześnie z inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate i acetazolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych, aby wykluczyć możliwą interakcję farmakodynamiczną między nimi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Substraty P-gp.

Wyniki badań in vitro wskazują, że zonisamid jest słabym inhibitorem białka P-gp (MDR1) z wartością IC50 wynoszącą 267 µmol/l, w związku z czym istnieje teoretyczna możliwość wpływu zonisamidu na farmakokinetykę leków będących substratami P-gp. Zaleca się ostrożne rozpoczynanie lub kończenie leczenia zonisamidem lub zmianę jego dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki będące substratami P-gp (np. digoksyna, chinidyna).

Potencjalny wpływ innych leków na działanie zonisamidu.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że jednoczesne stosowanie lamotrydzyny z zonisamidem nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego. Stosowanie zonisamidu łącznie z lekami, które mogą wywołać kamice moczową, sprzyja wzrostowi ryzyka powstawania kamieni w nerkach, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Zonisamid metabolizowany jest przy udziale cytochromu CYP3A4 (redukcyjne rozszczepienie) oraz
N-acetylotransferaz, a także poprzez koniugację z kwasem glukuronkowym. Dlatego substancje indukujące lub hamujące te enzymy mogą wpływać na farmakokinetykę zonisamidu.

• Induktory enzymów. Wpływ zonisamidu zmniejsza się przy jednoczesnym przyjmowaniu leków, które zwiększają aktywność cytochromu CYP3A4, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenylobutyrazol, u pacjentów otrzymujących terapię przeciwpadaczkową. Te efekty nie są klinicznie istotne w przypadkach, gdy zonisamid jest dodawany do już rozpoczynanej terapii, jednak klinicznie istotne zmiany stężenia leku są możliwe przy odstawianiu, zmianie dawkowania lub dodatkowym przepisywaniu innych leków indukujących CYP3A4. W takich sytuacjach może być konieczna korekta dawki zonisamidu. Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4. Jeśli konieczne jest jednoczesne przepisanie ryfampicyny z zonisamidem, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i w razie potrzeby korygować dawkę zonisamidu oraz innych leków będących substratami CYP3A4.
• Inhibitory enzymów CYP3A4. Dane z badań klinicznych nie wykazały istotnego wpływu specyficznych i niespecyficznych inhibitorów CYP3A4 na parametry farmakokinetyczne zonisamidu. Stosowanie ketokonazolu (400 mg/dobę) lub cyklotydyny (1200 mg/dobę) nie wywarło istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę zonisamidu podawanego pojedynczo zdrowym ochotnikom. W związku z tym korekta dawkowania zonisamidu przy jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów CYP3A4 nie jest wymagana.

Dzieci.

Badania interakcji lekowych u dzieci nie były prowadzone.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Wysypka o nieustalonej etiologii.

Podczas stosowania zonisamidu obserwowano poważne przypadki wysypki, w tym zespół Stevensa-Johnsona.

Zaleca się odstawienie zonisamidu w przypadku pojawienia się u pacjenta wysypki, której nie można wyjaśnić innymi przyczynami. Wszystkich pacjentów, u których pojawia się wysypka podczas leczenia zonisamidem, należy dokładnie monitorować, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, które mogą wywoływać wysypkę.

Udar padaczkowy w wyniku odstawienia leczenia.

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną, odstawienie zonisamidu u pacjentów z padaczką powinno odbywać się stopniowo, poprzez zmniejszanie dawki, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych. Brak wystarczających danych potwierdzających możliwość bezpiecznego odstawienia współlekowanego leku przeciwpadaczkowego po osiągnięciu kontroli nad napadami w trakcie wspomagającego leczenia zonisamidem, w celu przejścia na monoterapię zonisamidem. Dlatego odstawianie współlekowanego leku przeciwpadaczkowego należy prowadzić ostrożnie.

Reakcje związane z obecnością grupy sulfonamidowej.

Zonisamid jest pochodną benzizoksozolu zawierającą grupę sulfonamidową. Ciężkie reakcje immunologiczne związane z lekami zawierającymi grupę sulfonamidową obejmują wysypkę skórną, reakcje alergiczne oraz ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym anemię aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do śmierci.

Zgłaszano przypadki agranulocytozy, trombocytopenii, leukopenii, anemii aplastycznej, pancytopenii oraz leukocytozy. Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę możliwego związku tych zjawisk z dawką i długością leczenia zonisamidem.

Ostra miopia i wtórna jaskra zamkniętociętkowa.

Zgłaszano przypadki zespołu obejmującego ostrą miopię i wtórną jaskrę zamkniętociętkową u dorosłych pacjentów i dzieci otrzymujących zonisamid. Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości wzroku i/lub ból w oku. Podczas badania okulistycznego mogą być stwierdzone: miopia, zmniejszenie głębokości przedniej komory oka, zaczerwienienie oka (hiperemia) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Ten zespół może być związany z przesyceniem nadcyklicznym prowadzącym do przesunięcia do przodu soczewki i tęczówki, co powoduje wtórną jaskrę zamkniętociętkową. Objawy mogą pojawić się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie zonisamidu zgodnie z zaleceniami lekarza oraz odpowiednie działania mające na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe dowolnego pochodzenia może prowadzić do poważnych skutków, w tym do trwałej utraty wzroku. Należy zachować szczególną ostrożność przy leczeniu zonisamidem pacjentów z wywiadem chorób oczu.

Myśli i zachowania samobójcze.

Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe z różnymi wskazaniami. Metaanaliza randomizowanych, podwójnie ślepych badań klinicznych z udziałem leków przeciwpadaczkowych wykazała również zwiększone ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas stosowania zonisamidu. Dlatego należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentom (i osobom opiekującym się nimi) zaleca się natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się myśli samobójczych.

Nefrolitioza.

U niektórych pacjentów, szczególnie tych predysponowanych do nefrolitiozy, możliwe jest zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych oraz związanych z nimi objawów, takich jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub w boku. Nefrolitioza może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka nefrolitiozy należą: wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, obciążona historia rodzinna nefrolitiozy oraz hiperkalcyuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie jest wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć powstawanie kamieni nerkowych podczas leczenia zonisamidem. Ponadto pacjenci stosujący inne leki związane z nefrolitiozą mogą również mieć zwiększone ryzyko.

Zwiększenie spożycia płynów i nasilenie diurezy może pomóc w zmniejszeniu ryzyka powstawania kamieni nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka.

Acidoza metaboliczna.

Acydozę metaboliczną hiperchloręmiczną bez rozstępu anionowego (tj. obniżenie stężenia bikarbonianów poniżej zakresu odniesienia przy braku przewlekłego alkalozu oddechowego) powiązano z terapią zonisamidem. Rozwój acydozy metabolicznej wynika ze straty bikarbonianów w nerkach spowodowanej działaniem hamującym zonisamidu na węglanową anhydrazę. Takie zaburzenia elektrolitowe obserwowano podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie postmarketingowym. Acydoza metaboliczna wywołana przez zonisamid zwykle pojawia się na wczesnym etapie leczenia, ale może wystąpić na każdym jego etapie. Obniżenie stężenia bikarbonianów jest zazwyczaj niewielkie (średnio około 3,5 mEq/l przy dawce dobowej 300 mg u dorosłych); rzadko u pacjentów może wystąpić bardziej znaczące obniżenie. Stan lub metody leczenia prowadzące do rozwoju acydozy (np. choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogeniczna lub leki) mogą nasilić hamujący wpływ zonisamidu na poziom bikarbonianów.

U młodszych pacjentów ryzyko acydozy metabolicznej wywołanej przez zonisamid jest wyższe, a stan ten przebiega ciężej. Należy przeprowadzić odpowiednią ocenę i monitorowanie stężenia bikarbonianów w surowicy u pacjentów otrzymujących zonisamid, którzy mają choroby mogące zwiększyć ryzyko acydozy; u pacjentów z zwiększonego ryzyka wystąpienia skutków ubocznych acydozy metabolicznej oraz u pacjentów z objawami wskazującymi na acydozę metaboliczną. Jeśli rozwinięta acydoza metaboliczna nie ustępuje, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub całkowitego odstawienia zonisamidu (z stopniowym odstawieniem lub zmniejszeniem dawki terapeutycznej), ponieważ może dojść do rozwoju osteopenii.

Jeśli podjęto decyzję o kontynuowaniu leczenia zonisamidem w przypadku utrzymującej się acydozy, należy rozważyć możliwość korekty równowagi kwasowo-zasadowej.

Acydoza metaboliczna podczas leczenia zonisamidem może prowadzić do hiperamonemii (z encefalopatią lub bez niej). Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów jednoczesnie przyjmujących inne leki mogące wywoływać hiperamonemię (np. walproian) lub u osób z zaburzeniami metabolizmu mocznika lub zmniejszoną aktywnością mitochondriów hepatocytów. Pacjentom, u których podczas leczenia zonisamidem pojawia się nieuzasadniona osłabienie lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się wziąć pod uwagę ryzyko encefalopatii hiperamonemicznej i ocenić poziom amoniaku we krwi.

Zonisamid należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów jednoczesnie leczonych inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate lub acetazolamid, ponieważ brak wystarczających danych umożliwiających wykluczenie interakcji farmakodynamicznej.

Udar cieplny.

Przypadki zmniejszonego pocenia się i podwyższonej temperatury ciała zgłaszano głównie u dzieci. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu zonisamidu dorosłym jednoczesnie leczonym lekami sprzyjającymi przegrzaniu organizmu, w tym inhibitorami węglanowej anhydrazy i lekami o działaniu antycholinergicznym.

Zapalenie trzustki.

Pacjentom, u których podczas stosowania zonisamidu pojawiają się objawy kliniczne zapalenia trzustki, zaleca się monitorowanie poziomu lipazy i amylazy trzustkowej. W przypadku potwierdzonego zapalenia trzustki bez innych oczywistych przyczyn zaleca się odstawienie zonisamidu i podjęcie odpowiedniego leczenia.

Zespół rabdomiolizy.

Pacjentom stosującym zonisamid, u których pojawia się silny ból mięśni i/lub osłabienie, niezależnie od występowania gorączki, zaleca się ocenę stężenia markerów uszkodzenia mięśni, w tym kinazy kreatynowej i aldolazy. W przypadku ich wzrostu, przy braku innych oczywistych przyczyn, takich jak uraz lub ciężki napad padaczkowy, zaleca się odstawienie zonisamidu i podjęcie odpowiedniego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia zonisamidem i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Zonisamidu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uzasadniona, biorąc pod uwagę ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące leczenie zonisamidem powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Powinny być w pełni poinformowane o ryzykach i korzyściach stosowania zonisamidu oraz o możliwym wpływie terapii na płód przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zonisamidem kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego. W przypadku planowania ciąży, przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie przeglądu terapii zonisamidem, w tym możliwości zastosowania innych schematów leczenia. Jeśli kobieta leczona zonisamidem zajdzie w ciążę lub myśli, że może być w ciąży, powinna natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Lekarze przepisujący zonisamid powinni upewnić się, że pacjentki są w pełni poinformowane o konieczności stosowania odpowiednich, skutecznych środków antykoncepcyjnych. Powinni również upewnić się, że doustne środki antykoncepcyjne lub dawki ich składników są odpowiednie, na podstawie indywidualnej oceny sytuacji klinicznej pacjentki.

Waga ciała.

Leczenie zonisamidem może prowadzić do spadku masy ciała. Podczas leczenia pacjentów z obniżoną masą ciała lub w przypadku spadku masy ciała w wyniku leczenia zonisamidem konieczne jest stosowanie suplementów odżywczych i wzbogacenie diety. W przypadku znaczącego spadku masy ciała należy rozważyć odstawienie zonisamidu. Spadek masy ciała u dzieci może być bardziej wyrażony.

Dzieci.

Wymienione powyżej środki ostrożności dotyczą również dzieci.

Poniżej wymieniono środki zapobiegawcze dla pacjentów w wieku dziecięcym, na które należy zwrócić szczególną uwagę.

Udar cieplny i odwodnienie.

Profilaktyka przegrzania i odwodnienia u dzieci.

U dzieci zonisamid może powodować zmniejszone pocenie się i przegrzanie organizmu, co w przypadku braku odpowiedniej pomocy może prowadzić do uszkodzenia mózgu i śmierci. Dzieci należą do grupy pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie w upalną pogodę.

Jeśli dziecko przyjmuje zonisamid, należy przestrzegać następujących zasad:

• należy unikać przegrzania, szczególnie w upalną pogodę;
• należy unikać dużego obciążenia fizycznego, szczególnie w upalną pogodę;
• należy spożywać dużą ilość zimnej wody;
• nie należy stosować następujących leków: inhibitorów węglanowej anhydrazy (np. topiramate, acetazolamid) oraz leków antycholinergiczych (np. klozaprynamid, hydroksyzyna, difenhydramina, haloperidol, imipramina, oksybutynina).

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów u dziecka należy natychmiast skontaktować się o pomoc medyczną i podjąć natychmiastowe działania ratunkowe.

Objawy:

• skóra na dotyk gorąca,
• niewielkie lub brak pocenia się,
• dezorientacja,
• skurcze mięśni,
• przyspieszone tętno i/lub oddychanie.

Natychmiastowe działania ratunkowe:

• umieścić dziecko w chłodnym, zacienionym miejscu;
• zmoczyć skórę dziecka wodą, aby ją schłodzić;
• napoić dziecko zimną wodą.

Przypadki zmniejszonego pocenia się i podwyższonej temperatury ciała zgłaszano głównie u dzieci. W niektórych przypadkach rozpoznano udar cieplny wymagający hospitalizacji. W niektórych przypadkach udar cieplny wymagał hospitalizacji i prowadził do śmierci. Większość przypadków wystąpiła w ciepłą pogodę. Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinformować o możliwym poważnym charakterze udaru cieplnego, sytuacjach, w których może się on pojawić, oraz o działaniach, które należy podjąć w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów lub sygnałów ostrzegawczych. Pacjentów lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o konieczności spożywania odpowiedniej ilości płynów, unikania nadmiernie wysokiej temperatury i intensywnych obciążeń fizycznych. Lekarze powinni zwrócić uwagę dzieci i ich rodziców/opiekunów na zalecenia dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu i przegrzaniu u dzieci, zawarte w instrukcji do stosowania. W przypadku pojawienia się objawów odwodnienia, oligohydrosis lub podwyższonej temperatury ciała należy rozważyć odstawienie zonisamidu.

Zonisamidu nie należy stosować dzieciom jednoczesnie leczonym innymi lekami wywołującymi zaburzenia termoregulacji, takimi jak inhibitory węglanowej anhydrazy i leki antycholinergicze.

Waga ciała.

Pogorszenie stanu ogólnego i odstawienie leków przeciwpadaczkowych było związane ze spadkiem masy ciała i prowadziło do śmierci. Stosowanie zonisamidu nie jest zalecane u dzieci z obniżoną masą ciała ani u dzieci z ubytkiem apetytu. Spadek masy ciała występuje z taką samą częstością u dzieci z różnych grup wiekowych. Ze względu na potencjalnie poważne skutki spadku masy ciała u dzieci konieczne jest monitorowanie masy ciała podczas leczenia.

W przypadku opóźnienia przyrostu masy ciała u dziecka zgodnie z krzywą wzrostu zaleca się stosowanie suplementów odżywczych lub zwiększenie ilości pokarmu w diecie. W przeciwnym razie należy odstawić zonisamid.

Dane dotyczące stosowania zonisamidu u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg są ograniczone. W związku z tym przy leczeniu dzieci w wieku od 6 lat o masie ciała poniżej 20 kg należy zachować ostrożność. Wpływ długotrwałej niskiej masy ciała na wzrost i rozwój dziecka jest nieznany.

Acidoza metaboliczna.

Ryzyko wystąpienia acydozy metabolicznej w wyniku leczenia zonisamidem jest wyższe u dzieci. Acidoza metaboliczna u tej grupy wiekowej ma również cięższy przebieg kliniczny. U tej grupy pacjentów konieczne jest odpowiednie monitorowanie i kontrola poziomu bikarbonianów w surowicy krwi. Długotrwały wpływ niskiego poziomu bikarbonianów na wzrost i rozwój jest nieznany.

Zonisamidu nie należy stosować dzieciom jednoczesnie z innymi inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate lub acetazolamid.

Nefrolitioza.

Powstawanie kamieni nerkowych (nefrolitioza) obserwowano u dzieci. U niektórych pacjentów, szczególnie tych predysponowanych do nefrolitiozy, możliwe jest zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z nimi objawów, takich jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub w boku. Nefrolitioza może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka nefrolitiozy należą: wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, obciążona historia rodzinna nefrolitiozy i hiperkalcyuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie jest wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć powstawanie kamieni nerkowych podczas leczenia zonisamidem.

Zwiększenie spożycia płynów i wydalanie moczu mogą pomóc w zmniejszeniu ryzyka powstawania kamieni nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka. Według uznania lekarza można przeprowadzić USG nerek. W przypadku wykrycia kamieni nerkowych należy odstawić zonisamid.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Podczas terapii zonisamidem u dzieci obserwowano wzrost niektórych wskaźników funkcji wątroby, takich jak alaninotransferaza (ALT), asparaginianotransferaza (AST), gamma-glutamylotransferaza (GGT) i bilirubina. W przypadku podejrzenia wystąpienia niepożądanych zjawisk ze strony wątroby należy ocenić jej funkcję i podjąć decyzję o odstawieniu zonisamidu.

Funkcje poznawcze.

Zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentów z padaczką wiąże się z podstawową chorobą i/lub zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych. W badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem zonisamidu u dzieci i młodzieży odsetek pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych był wyższy w grupie zonisamidu niż w grupie placebo.

Składniki pomocnicze.

Preparat Zoresan® zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia zonisamidem i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Zonisamidu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uzasadniona, biorąc pod uwagę ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące leczenie zonisamidem powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Powinny być w pełni poinformowane o ryzykach i korzyściach stosowania zonisamidu oraz o możliwym wpływie terapii na płód przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zonisamidem kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego. W przypadku planowania ciąży, przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie przeglądu terapii zonisamidem, w tym możliwości zastosowania innych schematów leczenia.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia zonisamidu u ciężarnych kobiet ze względu na ryzyko wystąpienia napadu padaczkowego, który może prowadzić do poważnych skutków zarówno dla matki, jak i dla płodu. Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci, których matki przyjmują leki przeciwpadaczkowe, wzrasta 2–3-krotnie. Najczęściej występują wady takie jak rozszczep wargi, wady układu sercowo-naczyniowego i defekty rurki nerwowej. Leczenie kombinowane lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania zonisamidu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Zgłaszano zwiększoną częstość urodzenia noworodków z niską masą ciała, przedwczesnych porodów lub noworodków z masą ciała niską w stosunku do ich wieku ciążowego. Dane z rejestrów ciężarnych wykazały, że stosowanie zonisamidu prowadziło do wzrostu o około 5–8% odsetka dzieci z niską masą ciała, o 8–10% – odsetka urodzeń przedwczesnych i o 7–12% – odsetka noworodków z masą ciała niską w stosunku do wieku ciążowego (w porównaniu z kobietami leczonymi monoterapią lamotryginy).

Zonisamidu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść, według oceny lekarza, przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu. W przypadku przepisania zonisamidu ciężarnym kobietom, należy je w pełni poinformować o potencjalnej szkodliwości takiego leczenia dla płodu oraz podawać minimalną skuteczną dawkę leku pod ścisłym nadzorem klinicznym.

Okres karmienia piersią.

Zonisamid przenika do mleka matki w stężeniach podobnych do stężenia we krwi. W okresie karmienia piersią lek można stosować tylko w przypadkach, gdy, według oceny lekarza, korzyść z przyjmowania zonisamidu dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem przerwania karmienia piersią dla dziecka. Podczas przyjmowania leku należy przerwać karmienie piersią. Ze względu na długi okres półtrwania zonisamidu karmienie piersią może być wznowione nie wcześniej niż po 1 miesiącu od jego odstawienia.

Plodność.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu zonisamidu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach wykazały zmiany w parametrach płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu zonisamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednakże, biorąc pod uwagę, że niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub trudności z koncentracją uwagi, szczególnie na początku terapii lub po zwiększeniu dawki, należy powstrzymać się od czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów lub praca z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Zoresan® stosuje się doustnie niezależnie od posiłków.

Dorośli.

Zwiększanie dawki i dawka utrzymaniowa.

Zonisamid może być stosowany jako monoterapia lub jako terapia uzupełniająca. Dawkę leku należy zwiększać stopniowo, uwzględniając odpowiedź kliniczną. Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymaniowe przedstawiono w tabeli 1. U niektórych pacjentów, w szczególności u tych, którzy nie przyjmują leków indukujących izoenzym CYP3A4, możliwe jest osiągnięcie odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu niższych dawek.

Tabela 1.

Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymaniowe u dorosłych

Przerywanie leczenia.

W przypadku konieczności przerwania terapii zonisamidem lek należy odstawiać stopniowo. Dawkę należy zmniejszać o 100 mg tygodniowo, równocześnie dostosowując dawki innych leków przeciwpadaczkowych (jeśli to konieczne).

Dzieci (od 6. roku życia).

Zwiększanie dawki i dawki utrzymania.

Zonisamid należy dodawać do wcześniejszej terapii u dzieci od 6. roku życia. Dawkę leku należy dobrać indywidualnie, uwzględniając efekt kliniczny. Zalecany schemat doboru dawki oraz dawki utrzymania przedstawiono w tabeli 2. U niektórych pacjentów, szczególnie tych, którzy nie przyjmują leków indukujących izoenzym CYP3A4, możliwe jest osiągnięcie odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu niższych dawek.

Należy zwrócić uwagę dzieci, ich rodziców lub opiekunów na szczególne wskazówki dla pacjentów dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu (patrz sekcja «Szczególne środki ostrożności»).

Tabela 2.

Zalecany schemat zwiększania dawki i dawki utrzymania u dzieci od 6. roku życia.

*W celu utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i w przypadku jej zmiany dostosować dawkę (do osiągnięcia masy ciała 55 kg). Dawkowanie wynosi 6–8 mg/kg/doba, maksymalnie 500 mg/doba.

Bezpieczeństwo i skuteczność zonisamidu u dzieci poniżej 6. roku życia lub u dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg nie zostały ustalone. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania zonisamidu u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 20 kg. Dlatego dzieci w wieku od 6. roku życia i o masie ciała mniejszej niż 20 kg należy leczyć z ostrożnością.

Nie zawsze możliwe jest dokładne osiągnięcie obliczonej dawki za pomocą dawkowania leku Zoresan®. W takich przypadkach zaleca się zaokrąglenie obliczonej dawki w górę lub w dół do najbliższego dostępnego dawkowania leku Zoresan® (25, 50 i 100 mg).

Przestanie stosowania leku.

W razie konieczności przerwania terapii zonisamidem lek należy odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie dawki o 2 mg/kg raz w tygodniu (tabela 3).

Tabela 3.

Zalecany schemat zmniejszania dawki zonisamidu u dzieci od 6. roku życia.

*Wszystkie dawki podawane jednorazowo w ciągu dnia.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu zonisamidu pacjentom w wieku podeszłym ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania tego leku w tej grupie pacjentów. Należy również wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa zonisamidu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ dane dotyczące stosowania zonisamidu u tej grupy pacjentów są ograniczone. Może być konieczne wolniejsze dobieranie dawki zonisamidu. Ponieważ zonisamid i jego metabolity są wydalane przez nerki, lek należy odstawić u pacjentów, u których rozwija się ostra niewydolność nerek lub występuje klinicznie istotne, trwałe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

U pacjentów z niewydolnością nerek klirens nerkowy pojedynczych dawek zonisamidu koreluje dodatnio z klirensiem kreatyniny. AUC w osoczu zonisamidu wzrastało o 35% u osób z klirensiem kreatyniny < 20 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Stosowanie zonisamidu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie było badane. Dlatego nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby; może być konieczne wolniejsze wycelowanie dawki.

Dzieci.

Lek należy stosować u dzieci od 6. roku życia i o masie ciała powyżej 20 kg.

Przedawkowanie .

Objawy.

Opisywano przypadki przypadkowego i celowego przedawkowania u dorosłych i dzieci. W niektórych przypadkach przedawkowanie przebiegało bezobjawowo, szczególnie po szybkim przepłukaniu żołądka i wywołaniu sztucznego wymiotu.

W innych przypadkach przedawkowanie towarzyszyło następującym objawom: senność, nudności, zapalenie żołądka, niestabilność gałek ocznych, mioklonus, śpiączka, bradykardia, zaburzenia funkcji nerek, hipotensja tętnicza i niewydolność oddechowa.

Bardzo wysokie stężenie zonisamidu w osoczu (100,1 μg/ml) zaobserwowano około 31 godzin po przedawkowaniu zonisamidem i klonazepem. U pacjenta z przedawkowaniem tych leków rozwinęła się śpiączka i niewydolność oddechowa. Jednakże po 5 dniach pacjent odzyskał przytomność i nie odnotowano żadnych powikłań.

Leczenie.

Nie ma specyficznego antydota na przedawkowanie zonisamidem. W przypadku stwierdzonego lub podejrzanego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać sztuczne wymioty w połączeniu ze standardowymi zabiegami wspomagającymi przepustowość dróg oddechowych. Należy również prowadzić leczenie wspierające, w tym regularne monitorowanie wskaźników czynności życiowych i dokładne obserwowanie stanu pacjenta. Ponieważ zonisamid ma długi okres półwylęgu, objawy przedawkowania mogą mieć charakter trwały. Ponieważ hemodializa obniża stężenie zonisamidu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnością nerek, może być rozważana jako środek leczący przedawkowanie tego leku.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie badań klinicznych zonisamid stosowano u ponad 1200 pacjentów, z których więcej niż 400 przyjmowało lek przez co najmniej 1 rok. Ponadto w Japonii od 1989 roku oraz w Stanach Zjednoczonych od 2000 roku gromadzono bogate doświadczenie posprzedażowe dotyczące zonisamidu.

Należy zaznaczyć, że zonisamid jest pochodną benzizoksazolu zawierającą grupę sulfonamidową. Poważne działania niepożądane ze strony układu odpornościowego związane z przyjmowaniem leków zawierających grupę sulfonamidową obejmują wysypkę skórną, reakcje alergiczne oraz nasilone zaburzenia hematologiczne, w tym anemię aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do śmiertelnego skutku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w badaniach kontrolowanych terapii skojarzonej to senność, zawroty głowy oraz anoreksja. Najczęstsze działania niepożądane w randomizowanym badaniu kontrolowanym monoterapii zonisamidem w porównaniu z karbamazepiną o przedłużonym działaniu w grupie pacjentów przyjmujących zonisamid to obniżenie stężenia bikarbonianów, utrata apetytu oraz spadek masy ciała. Częstość istotnego obniżenia stężenia bikarbonianów w surowicy (spadek do poziomu poniżej 17 mEq/l o więcej niż 5 mEq/l) wynosiła 3,8%. Częstość istotnej utraty masy ciała wynoszącej 20% lub więcej wynosiła 0,7%.

Działania niepożądane związane z zonisamidem, zaobserwowane w trakcie badań klinicznych oraz w nadzorze posprzedażowym, przedstawiono poniżej. Częstotliwość sklasyfikowano według następującego schematu:

Bardzo często ≥1/10

Często od ≥1/100 do <1/10

Niec often od ≥1/1000 do <1/100

Rzadko od ≥1/10000 do <1/1000

Bardzo rzadko <1/10000

Nieznane Nie można oszacować na podstawie dostępnych danych

Tabela 4.

Działania niepożądane związane z zonisamidem, zaobserwowane w trakcie badań klinicznych terapii skojarzonej oraz w nadzorze posprzedażowym.

Dodatkowo odnotowano pojedyncze przypadki nagłej, nieoczekiwanej śmierci u pacjentów z epilepsją leczonych zonisamidem.

Tabela 5.

Reakcje niepożądane w randomizowanym badaniu kontrolowanym terapii monoterapii, w którym porównywano zonisamid z karbamazepiną o przedłużonym działaniu.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Zbiorcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u 95 pacjentów w wieku podeszłym wykazała stosunkowo wyższą częstość występowania obrzęku obwodowego i świądu w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Przegląd danych po marketingu u pacjentów powyżej 65 roku życia wskazuje na większą częstość niż w populacji ogólnej następujących zjawisk: zespół Stevensa-Johnsona i zespół wrażliwości lekowej, nagła nieoczekiwana śmierć u pacjentów z epilepsją.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Profil bezpieczeństwa zonizamidu u dzieci uczestniczących w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w wieku od 6 do 17 lat) odpowiada profilowi bezpieczeństwa leku u dorosłych. Spośród 465 pacjentów włączonych do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci (w tym 67 pacjentów kontynuujących udział w otwartej fazie dalszego kontrolowanego badania klinicznego) śmierć wystąpiła u 7 dzieci (1,5%; 14,6/1000 pacjentów-roku): w 2 przypadkach – w wyniku stanu padaczkowego, z których jeden był związany ze znacznym spadkiem masy ciała (o 10% w ciągu 3 miesięcy) u pacjenta o niskiej masie ciała, z późniejszą odmową przyjmowania leku; w 1 przypadku – w wyniku urazu głowy/krwiaka oraz w 4 przypadkach – śmierć wystąpiła u pacjentów z wcześniejszym czynnościowym deficytem neurologicznym różnego pochodzenia (2 przypadki sepsy związanej z zapaleniem płuc/niewydolnością wielu narządów, 1 przypadek nagłej nieoczekiwanej śmierci u pacjentów z epilepsją oraz 1 przypadek urazu głowy). Ogółem u 70,4% pacjentów, którzy w badaniu kontrolowanym lub w otwartej fazie kontynuacji tego badania otrzymywali zonizamid, podczas terapii co najmniej raz odnotowano poziom bikarbonianów poniżej 22 mmol/l. Niski poziom bikarbonianów utrzymywał się przez dłuższy czas (mediana 188 dni).

W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych u 420 dzieci (183 – w wieku od 6 do 11 lat i 237 – w wieku od 12 do 16 lat, u których średnia długość przyjmowania leku wynosiła około 12 miesięcy) stwierdzono stosunkowo częstsze zgłaszanie zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszonego pocenia się, zaburzeń biochemicznych funkcji wątroby, zapalenia ucha środkowego, zapalenia gardła, zapalenia zatok, infekcji górnych dróg oddechowych, kaszlu, krwawienia z nosa i kataru, bólu brzucha, wymiotów, wysypek i egzemy oraz gorączki (szczególnie u osób poniżej 12 roku życia) w porównaniu z danymi dotyczącymi dorosłych pacjentów. Z rzadszą częstością zgłaszano występowanie amnezji, podwyższenia poziomu kreatyniny, limfadenopatii i trombocytopenii. Częstość spadku masy ciała o 10% lub więcej wynosiła 10,7% (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W niektórych przypadkach spadku masy ciała obserwowano opóźnienie przejścia do kolejnego etapu wg skali Tannera i dojrzewania tkanki kostnej.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Monitorowania Farmakoterapii pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „GLEDFARM LTD”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygorija, 54.

INSTRUKCJA

do stosowania leku w celach medycznych

Zoresan®

(Zoresan®)

Skład:

substancja czynna: zonisamid;

1 kapsułka twarda zawiera zonisamidu 25 mg lub 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze:

celuloza mikrokryształowa, sodu laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, olej rycynowy wodorowany;

otoczka kapsułki:

dla kapsułki twardej o zawartości 25 mg lub 50 mg: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), sodu laurylosiarczan;

dla kapsułki twardej o zawartości 100 mg: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), sodu laurylosiarczan.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde o zawartości 25 mg: twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze nr 4 z nieprzezroczystym, szarym kapturkiem i nieprzezroczystym, białym korpuskiem, zawierająca proszek od białego do prawie białego;

kapsułki twarde o zawartości 50 mg: twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze nr 3 z nieprzezroczystym, szarym kapturkiem i nieprzezroczystym, białym korpuskiem, zawierająca proszek od białego do prawie białego;

kapsułki twarde o zawartości 100 mg: twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze nr 1 z nieprzezroczystym, czerwonym kapturkiem i nieprzezroczystym, białym korpuskiem, zawierająca proszek od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Zonisamid. Kod ATX N03AX15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Zonisamid to lek przeciwpadaczkowy pochodzenia benzizoksaolu. In vitro słabo hamuje węglanową anhydrazę i chemicznie nie jest związany z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania zonisamidu nie został w pełni poznany; najprawdopodobniej blokuje kanały sodowe i wapniowe wrażliwe na potencjał, co zakłóca synchronizowane pobudzenie neuronów, hamuje rozwój napadu i zapobiega dalszemu rozprzestrzenianiu się aktywności epileptycznej. Zonisamid wykazuje również działanie modulujące na hamowanie neuronów pośredniczone przez GABA.

Efekty farmakodynamiczne.

Aktywność przeciwpadaczkową zonisamidu oceniano w różnych modelach padaczki, głównie w grupach z napadami wywołanymi lub wrodzonymi, przy czym zonisamid okazał się lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim zakresie działania. Zonisamid przeciwdziała rozwojowi drgawek wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym, ogranicza rozprzestrzenianie się drgawek, w tym rozprzestrzenianie się ogniska pobudzenia z kory mózgu do struktur podkorowych, a także hamuje aktywność ogniska epileptogennego. W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, zonisamid wykazuje działanie wybiórcze wobec napadów powstających w korze mózgu.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Zonisamid jest niemal całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym; stężenie maksymalne (Cmax) w surowicy lub osoczu osiągane jest w ciągu 2–5 godzin po podaniu. Przemiany metaboliczne presystemowe uważa się za nieistotne. Biodostępność absolutna szacowana jest na około 100%. Biodostępność zonisamidu po podaniu doustnym nie zależy od przyjęcia pokarmu, choć może spowolnić się czas osiągnięcia Cmax w osoczu lub surowicy.

Wartości AUC i Cmax zonisamidu wzrastały prawie liniowo po podaniu dawki jednorazowej (w zakresie dawek 100–800 mg) oraz po wielokrotnym podawaniu (w zakresie dawek 100–400 mg raz na dobę). Wzrost tych wartości w stanie stacjonarnym nieco przekraczał oczekiwany na podstawie dawki, co może wynikać z nasycenia wiązania zonisamidu z erytrocytami. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 13 dni. Obserwowano nieco większą kumulację niż oczekiwano w porównaniu z podaniem jednorazowym.

Rozkład.

Zonisamid wiąże się z białkami osocza krwi w 40–50%. Wyniki badań in vitro wykazały, że obecność różnych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny i walerianianu sodu) nie wpływa na stopień wiązania zonisamidu z białkami osocza krwi. Wyglądalny objętość rozkładu u dorosłych wynosi około 1,1–1,7 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład zonisamidu w tkankach. Stosunek erytrocyty/osocze wynosi około 15 przy niskich stężeniach i około 3 przy wyższych stężeniach.

Biotransformacja.

Zonisamid ulega metabolizmowi z udziałem izoenzymu CYP3A4; główną drogą metabolizmu jest rozszczepienie pierścienia benzizoksaolu z tworzeniem się 2-sulfamoylo-1-acetylofenolu (SMAP), a także acetylowanie N. Zonisamid i SMAP mogą wiązać się z kwasem glukuronkowym. Metabolity, które nie są wykrywalne w osoczu krwi, nie wykazują aktywności przeciwpadaczkowej. Brak danych sugerujących, że zonisamid może indukować własny metabolizm.

Wydalanie.

Klirens zonisamidu obserwowany w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym wynosi około 0,7 l/h, a okres półwydalania końcowego – około 60 godzin (pod warunkiem braku jednoczesnego stosowania induktorów aktywności izoenzymu CYP3A4). Okres półwydalania nie zależy od dawki ani od wielokrotnego podawania. Fluktuacje stężenia zonisamidu w surowicy lub osoczu w ciągu przedziału dawkowania są niewielkie (<30%). Główną drogą wydalania metabolitów i niezmienionego zonisamidu jest mocz. Klirens nerkowy niezmienionego zonisamidu jest stosunkowo niski (około 3,5 ml/min); około 15–30% przyjętej dawki wydalone jest w postaci niezmienionej.

Liniowość/nieliniowość.

Ekspozycja na zonisamid wzrasta w czasie aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego, który ustala się po około 8 tygodniach. U pacjentów o większej masie ciała stężenia równowagowe zonisamidu w surowicy krwi są niższe, ale różnice te są niewielkie. Wiek (≥12 lat) i płeć nie mają istotnego wpływu na stężenie zonisamidu u pacjentów z padaczką w okresie stanu stacjonarnego. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki zonisamidu przy stosowaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, w tym z induktorami izoenzymu CYP3A4.

Zależność farmakodynamiki od farmakokinetyki.

Zonisamid zmniejsza średnią częstotliwość napadów w 28-dniowym okresie, a zmniejszenie to jest proporcjonalne do (zależność log-liniowa) średniego stężenia zonisamidu.

Grupy specjalne pacjentów.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek klirens nerkowy pojedynczych dawek zonisamidu korelował dodatnio z klirensą kreatyniny. AUC zonisamidu w osoczu była zwiększona o 35% u pacjentów z klirensą kreatyniny <20 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Farmakokinetyka zonisamidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby została niedostatecznie zbadana.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zonisamidu u młodych (21–40 lat) i starszych (65–75 lat) pacjentów.

Dzieci (5–18 lat).

Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka zonisamidu u dzieci jest podobna do obserwowanej u dorosłych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania

Zoresan® jest wskazany jako:

• monoterapia u dorosłych pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórną generalizacją lub bez, z nowo rozpoznaną padaczką;
• terapia uzupełniająca u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórną generalizacją lub bez.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, którykolwiek ze substancji pomocniczych lub sulfony.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ zonisamidu na enzymy układu cytochromu P450

Badania in vitro dotyczące wpływu zonisamidu na utlenianie mikrosomalne w hepatocytach ludzkich wykazały brak istotnego wpływu (<25%) leku na aktywność izoenzymów cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4 przy jego stężeniach w osoczu krwi przekraczających dwukrotnie lub więcej poziomy terapeutyczne. Dlatego nie oczekuje się wpływu zonisamidu na farmakokinetykę innych leków poprzez mechanizmy związane z cytochromem P450, co potwierdzono in vivo dla karbamazepiny, fenytoiny, etynylowodu estradiolu i dezypiraminy.

Potencjalny wpływ zonisamidu na inne leki.

Leki przeciwpadaczkowe.

U pacjentów z padaczką długotrwałe stosowanie zonisamidu w dawkach terapeutycznych nie wywiera istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę karbamazepiny, lamotrydzyny, fenytoiny i waprowianu sodu.

Środki antykoncepcyjne doustne.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie zonisamidu w dawkach terapeutycznych nie wpływało na stężenie etynylowodu estradiolu ani noretynysterynu w surowicy krwi, będących składnikami połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Inhibitory węglanowej anhydrazy.

Zonisamid u dorosłych pacjentów należy stosować ostrożnie w połączeniu z inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate i acetylozolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych umożliwiających wykluczenie interakcji farmakodynamicznej między nimi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Zonisamidu nie należy przepisywać dzieciom jednocześnie z inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate i acetylozolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych umożliwiających wykluczenie możliwej interakcji farmakodynamicznej między nimi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Substraty P-gp.

Wyniki badań in vitro wskazują, że zonisamid jest słabym inhibitorem białka P-gp (MDR1) z wartością IC50 wynoszącą 267 µmol/l, w związku z czym istnieje teoretyczna możliwość wpływu zonisamidu na farmakokinetykę leków będących substratami P-gp. Zaleca się ostrożne rozpoczynanie lub kończenie leczenia zonisamidem lub zmianę jego dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki będące substratami P-gp (np. digoksynę, chinidynę).

Potencjalny wpływ innych leków na działanie zonisamidu.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że jednoczesne stosowanie lamotrydzyny z zonisamidem nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego. Stosowanie zonisamidu w połączeniu z lekami, które mogą powodować kamice moczową, sprzyja wzrostowi ryzyka powstawania kamieni w nerkach, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Zonisamid metabolizowany jest przy udziale cytochromu CYP3A4 (redukcyjne rozszczepienie) oraz
N-acetylotransferaz, a także poprzez koniugację z kwasem glukuronkowym. Dlatego substancje indukujące lub hamujące te enzymy mogą wpływać na farmakokinetykę zonisamidu.

• Induktory enzymów. Wpływ zonisamidu zmniejsza się przy jednoczesnym przyjmowaniu leków zwiększających aktywność cytochromu CYP3A4, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenylobarbital, u pacjentów otrzymujących terapię przeciwpadaczkową. Te efekty nie są klinicznie istotne w przypadkach, gdy zonisamid jest dodawany do już rozpoczynanej terapii, jednak klinicznie istotne zmiany stężenia leku są możliwe przy odstawianiu, zmianie schematu dawkowania lub dodatkowym przepisywaniu innych leków indukujących CYP3A4. W takich sytuacjach może być konieczna korekta dawki zonisamidu. Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4. Jeśli konieczne jest jednoczesne przepisanie ryfampicyny z zonisamidem, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i w razie potrzeby dostosować dawkę zonisamidu oraz innych leków będących substratami CYP3A4.
• Inhibitory enzymów CYP3A4. Dane badań klinicznych nie wykazały istotnego wpływu specyficznych i niespecyficznych inhibitorów CYP3A4 na parametry farmakokinetyczne zonisamidu. Stosowanie ketokonazolu (400 mg/dobę) lub cyklosporyny (1200 mg/dobę) nie wywierało istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę zonisamidu podawanego jednorazowo zdrowym ochotnikom. W związku z tym korekta dawkowania zonisamidu przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 nie jest wymagana.

Dzieci.

Badania interakcji lekowych u dzieci nie były prowadzone.

Szczególne środki ostrożności.

Wysypka o nieustalonej etiologii.

Podczas stosowania zonisamidu obserwowano poważne przypadki wysypki, w tym zespół Stevensa-Johnsona.

W przypadku wystąpienia u pacjentów wysypki, której nie można wyjaśnić innymi przyczynami, zaleca się odstawienie zonisamidu. Wszyscy pacjenci, u których podczas przyjmowania zonisamidu wystąpiła wysypka, powinni być poddani ścisłej obserwacji, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, które mogą powodować wysypkę.

Udar padaczkowy w wyniku odstawienia leku.

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną, odstawienie zonisamidu u pacjentów z padaczką powinno odbywać się poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych. Brak wystarczających danych potwierdzających możliwość bezpiecznego odstawienia współlekowanego leku przeciwpadaczkowego po osiągnięciu kontroli nad napadami przy stosowaniu zonisamidu jako leku wspomagającego, w celu przejścia na monoterapię zonisamidem. Dlatego odstawianie współlekowanych leków przeciwpadaczkowych należy prowadzić ostrożnie.

Reakcje związane z obecnością grupy sulfonamidowej.

Zonisamid jest pochodną benzizoksazolu zawierającą grupę sulfonamidową. Poważne reakcje immunologiczne związane z lekami zawierającymi grupę sulfonamidową obejmują wysypkę skórną, reakcje alergiczne oraz ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym anemię aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do śmierci.

Zgłaszano przypadki agranulocytozy, trombocytopenii, leukopenii, anemii aplastycznej, pancytopenii oraz leukocytozy. Brak wystarczających informacji umożliwiających ocenę możliwego związku tych zjawisk z dawką i długością leczenia zonisamidem.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem.

Zgłaszano zespół obejmujący ostry stan krótkowzroczności związany z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem u dorosłych pacjentów i dzieci przyjmujących zonisamid. Objawy obejmują nagły początek pogorszenia ostrości wzroku i/lub ból oka. Podczas badania okulistycznego mogą być stwierdzone krótkowzroczność, zmniejszenie głębokości przedniej komory oka, zaczerwienienie oka (hiperemia) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Ten zespół może być związany z przesyciem nadcyklicznym prowadzącym do przesunięcia do przodu soczewki i tęczówki, co powoduje wtórną jaskrę z zamkniętym kątem. Objawy mogą pojawić się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie zonisamidu zgodnie z zaleceniami lekarza oraz odpowiednie działania mające na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe o dowolnej etiologii może prowadzić do poważnych skutków, w tym trwałej utraty wzroku. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów zonisamidem, u których w wywiadzie występują choroby oczu.

Myśli i zachowania samobójcze.

Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnymi wskazaniami. Metaanaliza randomizowanych, podwójnie ślepych badań z udziałem placebo leków przeciwpadaczkowych wykazała również zwiększone ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas przyjmowania zonisamidu. Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem pojawienia się myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się nimi) zaleca się skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.

Nefrolitioza.

U niektórych pacjentów, szczególnie u osób predysponowanych do nefrolitozy, możliwe jest zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych oraz związanych z nimi objawów, takich jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub ból w boku. Nefrolitioza może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka nefrolitozy należą wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, obciążona historia rodzinna nefrolitozy oraz hiperkalciuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie jest wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć powstawanie kamieni nerkowych podczas leczenia zonisamidem. Ponadto pacjenci przyjmujący inne leki związane z nefrolitozą mogą również mieć zwiększone ryzyko.

Zwiększone spożycie płynów i nasilenie diurezy mogą pomóc w zmniejszeniu ryzyka powstawania kamieni nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka.

Acidoza metaboliczna.

Acidozę metaboliczną o charakterze hiperchlorowym bez rozstępu anionowego (czyli obniżenie stężenia bikarbonianów poniżej zakresu referencyjnego przy braku przewlekłego alkalozy gazowego) wiąże się z terapią zonisamidem. Rozwój acydozy metabolicznej wynika ze straty bikarbonianów w nerkach spowodowanej działaniem hamującym zonisamidu na węglanową anhydrazę. Takie zaburzenia elektrolitowe obserwowano podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie postmarketingowym. Zazwyczaj acidoza metaboliczna wywołana zonisamidem pojawia się we wczesnych etapach leczenia, ale może wystąpić na dowolnym etapie terapii. Obniżenie stężenia bikarbonianów jest zazwyczaj niewielkie (średnio około 3,5 mEq/l przy dawce dobowej 300 mg u dorosłych); rzadko u pacjentów może występować bardziej znaczące obniżenie. Stany lub metody leczenia prowadzące do rozwoju acydozy (np. choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenowa lub leki) mogą nasilić hamujący wpływ zonisamidu na poziom bikarbonianów.

U młodszych pacjentów ryzyko acydozy metabolicznej wywołanej zonisamidem jest wyższe, a stan ten przebiega ciężej. Należy odpowiednio ocenić i monitorować stężenie bikarbonianów w surowicy u pacjentów przyjmujących zonisamid, którzy mają choroby mogące zwiększyć ryzyko acydozy; u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia skutków ubocznych acydozy metabolicznej oraz u pacjentów z objawami wskazującymi na acydozę metaboliczną. Jeśli rozwinięta acidoza metaboliczna nie ustępuje, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub całkowitego odstawienia zonisamidu (z stopniowym odstawieniem lub zmniejszeniem dawki terapeutycznej), ponieważ może dojść do rozwoju osteopenii.

Jeśli podjęto decyzję o kontynuowaniu terapii zonisamidem w przypadku trwałej acydozy, należy rozważyć możliwość korekty równowagi kwasowo-zasadowej.

Acidoza metaboliczna podczas leczenia zonisamidem może prowadzić do hiperamonemii (z encefalopatią lub bez niej). Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki mogące powodować hiperamonemię (np. walproat) lub u osób z zaburzeniami metabolizmu mocznika lub zmniejszoną aktywnością mitochondriów hepatocytów. Pacjentom, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpią nieuzasadnione osłabienie lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się rozważyć ryzyko encefalopatii hiperamonemicznej i ocenić poziom amoniaku we krwi.

Zonisamid należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory węglanowej anhydrazy, takie jak topiramat lub acetylozolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych umożliwiających wykluczenie interakcji farmakodynamicznej.

Udar cieplny.

Przypadki obniżonego pocenia się i podwyższonej temperatury ciała odnotowano głównie u dzieci. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu zonisamidu dorosłym jednocześnie przyjmującym leki sprzyjające przegrzaniu organizmu, w tym inhibitory węglanowej anhydrazy i leki o działaniu antycholinergicznym.

Zapalenie trzustki.

Pacjentom, u których podczas przyjmowania zonisamidu wystąpią objawy kliniczne zapalenia trzustki, zaleca się monitorowanie poziomu lipazy trzustkowej i amylazy. W przypadku potwierdzonego zapalenia trzustki, przy braku innych oczywistych przyczyn, zaleca się odstawienie zonisamidu i podanie odpowiedniego leczenia.

Zespół rabdomiolizy.

Pacjentom przyjmującym zonisamid, u których wystąpi silny ból mięśni i/lub osłabienie, z lub bez gorączki, zaleca się ocenę poziomu markerów uszkodzenia mięśni, w tym poziomu kinazy fosfokreatynowej i aldolazy. W przypadku ich wzrostu, przy braku innych oczywistych przyczyn, takich jak uraz lub duży napad padaczkowy, zaleca się odstawienie zonisamidu i podanie odpowiedniego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas terapii zonisamidem i przez 1 miesiąc po jej zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Zonisamidu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uznawana za uzasadnioną wobec ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące terapię zonisamidem powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Powinny być w pełni poinformowane o ryzykach i korzyściach stosowania zonisamidu oraz rozumieć możliwy wpływ terapii na płód przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem terapii zonisamidem kobiety w wieku rozrodczym powinny również rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego. W przypadku planowania ciąży, przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie przeglądu terapii zonisamidem, w tym możliwości zastosowania innych schematów leczenia. Jeśli kobieta przyjmująca terapię zonisamidem zajdzie w ciążę lub myśli, że może być w ciąży, powinna natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Lekarze przepisujący terapię zonisamidem powinni upewnić się, że pacjentki są w pełni poinformowane o konieczności stosowania odpowiednich skutecznych środków antykoncepcyjnych. Powinni również upewnić się, że doustne środki antykoncepcyjne lub dawki ich składników są odpowiednie, na podstawie indywidualnej oceny sytuacji klinicznej pacjentki.

Waga ciała.

Terapia zonisamidem może prowadzić do obniżenia masy ciała. Podczas leczenia pacjentów z niską masą ciała lub przy zmniejszaniu się masy ciała w wyniku leczenia zonisamidem konieczne jest stosowanie suplementów odżywczych i wzmocnione odżywianie. Przy znacznym spadku masy ciała należy rozważyć możliwość odstawienia zonisamidu. Spadek masy ciała u dzieci może być bardziej wyrażony.

Dzieci.

Wymienione powyżej środki ostrożności dotyczą również dzieci.

Poniżej wymieniono środki zapobiegawcze dla pacjentów w wieku dziecięcym, na które należy zwrócić szczególną uwagę.

Udar cieplny i odwodnienie.

Profilaktyka przegrzania i odwodnienia u dzieci.

U dzieci zonisamid może powodować obniżone pocenie się i przegrzanie organizmu, co przy braku odpowiedniej pomocy może prowadzić do uszkodzenia mózgu i śmierci. Dzieci należą do grupy pacjentów o wysokim ryzyku, szczególnie w warunkach upałów.

Jeśli dziecko przyjmuje zonisamid, należy przestrzegać następujących zasad:

• należy unikać przegrzania, szczególnie w upalną pogodę;
• należy unikać dużego obciążenia fizycznego, szczególnie w upalną pogodę;
• należy spożywać dużą ilość zimnej wody;
• nie należy stosować następujących leków: inhibitory węglanowej anhydrazy (np. topiramat, acetylozolamid) oraz leki antycholinergiczne (np. klozapryminę, hydroksyzynę, difenhydroaminę, haloperidol, imipraminę i oksybucyninę).

W przypadku wystąpienia u dziecka któregokolwiek z poniższych objawów należy natychmiast skontaktować się z pomocą medyczną i podjąć natychmiastowe działania ratunkowe.

Objawy:

• skóra ciepła w dotyku,
• niewielkie lub brak pocenia się,
• dezorientacja,
• skurcze mięśni,
• przyspieszone tętno i/lub oddychanie.

Natychmiastowe działania ratunkowe:

• umieścić dziecko w chłodnym, zacienionym miejscu;
• zmoczyć skórę dziecka wodą, aby ją schłodzić;
• dać dziecku zimnej wody do picia.

O przypadkach obniżonego pocenia się i podwyższonej temperatury ciała zgłaszano głównie u dzieci. W niektórych przypadkach rozpoznano udar cieplny wymagający hospitalizacji. W niektórych przypadkach udar cieplny wymagał hospitalizacji i prowadził do śmierci. Większość przypadków wystąpiła w ciepłą pogodę. Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinformować o możliwym poważnym charakterze udaru cieplnego, sytuacjach, w których może się on pojawić, oraz o działaniach, które należy podjąć w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów lub sygnałów ostrzegawczych. Pacjentów lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o konieczności spożywania odpowiedniej ilości płynów, unikania nadmiernie wysokiej temperatury i intensywnych obciążeń fizycznych. Lekarze powinni zwrócić uwagę dzieci i ich rodziców/opiekunów na zalecenia dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu i przegrzaniu u dzieci, podane w instrukcji do stosowania. W przypadku pojawienia się objawów odwodnienia, oligohydrosis lub podwyższonej temperatury ciała należy rozważyć odstawienie zonisamidu.

Zonisamidu nie należy stosować dzieciom, które jednocześnie przyjmują inne leki wywołujące zaburzenia termoregulacji, takie jak inhibitory węglanowej anhydrazy i leki antycholinergiczne.

Waga ciała.

Pogorszenie ogólnego stanu i odstawienie leków przeciwpadaczkowych było związane ze spadkiem masy ciała i prowadziło do śmierci. Stosowanie zonisamidu nie jest zalecane u dzieci z niską masą ciała ani u dzieci z ubytkiem apetytu. Spadek masy ciała występuje z taką samą częstością u dzieci z różnych grup wiekowych. Ze względu na potencjalnie poważne skutki spadku masy ciała u dzieci konieczna jest kontrola masy ciała podczas terapii.

W przypadku opóźnienia przyrostu masy ciała u dziecka zgodnie z kartą rozwoju fizycznego, zaleca się stosowanie suplementów odżywczych lub zwiększenie ilości pokarmu w diecie. W przeciwnym razie należy odstawić zonisamid.

Dane dotyczące stosowania zonisamidu u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg są ograniczone. W związku z tym przy leczeniu dzieci od 6. roku życia o masie ciała poniżej 20 kg należy zachować ostrożność. Wpływ długotrwałej niskiej masy ciała na wzrost i rozwój dziecka jest nieznany.

Acidoza metaboliczna.

Ryzyko wystąpienia acydozy metabolicznej w wyniku terapii zonisamidem jest wyższe u dzieci. Ponadto acidoza metaboliczna u tej grupy wiekowej ma cięższy przebieg kliniczny. U tej grupy pacjentów należy odpowiednio monitorować i kontrolować poziom bikarbonianów w surowicy krwi. Długotrwały wpływ niskiego poziomu bikarbonianów na wzrost i rozwój jest nieznany.

Zonisamidu nie należy stosować dzieciom jednocześnie z innymi inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramat lub acetylozolamid.

Nefrolitioza.

Powstawanie kamieni nerkowych (nefrolitioza) odnotowano u dzieci. U niektórych pacjentów, szczególnie u osób predysponowanych do nefrolitozy, możliwe jest zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych oraz związanych z nimi objawów, takich jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub ból w boku. Nefrolitioza może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka nefrolitozy należą wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, obciążona historia rodzinna nefrolitozy i hiperkalciuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie jest wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć powstawanie kamieni nerkowych podczas leczenia zonisamidem.

Zwiększone spożycie płynów i wydalanie moczu mogą pomóc w zmniejszeniu ryzyka powstawania kamieni nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka. Według uznania lekarza można wykonać USG nerek. W przypadku stwierdzenia kamieni nerkowych należy odstawić zonisamid.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Podczas terapii zonisamidem u dzieci obserwowano wzrost niektórych wskaźników funkcji wątroby, takich jak alaninotransferaza (ALT), asparginotransferaza (AST), gamma-glutamylotransferaza (GGT) i bilirubina. W przypadku podejrzenia wystąpienia niepożądanych zjawisk ze strony wątroby należy ocenić jej funkcję i podjąć decyzję o odstawieniu zonisamidu.

Funkcje poznawcze.

Zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentów z padaczką wiąże się z podstawową chorobą i/lub zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych. W badaniu placebo-kontrolowanym z zastosowaniem zonisamidu u dzieci i nastolatków odsetek pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych był wyższy ilościowo w grupie zonisamidu w porównaniu z grupą placebo.

Składniki pomocnicze.

Preparat Zoresan® zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas terapii zonisamidem i przez 1 miesiąc po jej zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zonisamidu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uznawana za uzasadnioną wobec ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące terapię zonisamidem powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Powinny być w pełni poinformowane o ryzykach i korzyściach stosowania zonisamidu oraz rozumieć możliwy wpływ terapii na płód przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem terapii zonisamidem kobiety w wieku rozrodczym powinny również rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego. W przypadku planowania ciąży, przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie przeglądu terapii zonisamidem, w tym możliwości zastosowania innych schematów leczenia.

Tak jak w przypadku terapii innymi lekami przeciwpadaczkowymi, należy unikać nagłego odstawienia zonisamidu u kobiet w ciąży z powodu ryzyka wystąpienia napadu padaczkowego, który może prowadzić do poważnych skutków zarówno dla matki, jak i dla płodu. Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci, których matki przyjmują leki przeciwpadaczkowe, wzrasta 2–3 razy. Najczęściej występujące wady to rozszczep wargi, wady serca i układu krążenia oraz defekty rurki nerwowej. Leczenie kombinowane lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania zonisamidu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Zgłaszano zwiększoną częstość urodzenia noworodków z niską masą ciała, przedwczesnych porodów lub noworodków z niską masą ciała w stosunku do ich wieku ciążowego. Dane z rejestrów ciąż wykazały, że stosowanie zonisamidu prowadziło do wzrostu o około 5–8% odsetka dzieci z niską masą ciała, o 8–10% odsetka przedwczesnych porodów i o 7–12% odsetka noworodków z niską masą ciała w stosunku do ich wieku ciążowego (w porównaniu z kobietami, które otrzymywały monoterapię lamotrygyną).

Zonisamidu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść, według oceny lekarza, przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu. W przypadku przepisania zonisamidu kobietom w ciąży powinny być w pełni poinformowane o potencjalnej szkodliwości takiego leczenia dla płodu i otrzymywać minimalną skuteczną dawkę leku pod ścisłym nadzorem klinicznym.

Okres karmienia piersią.

Zonisamid przenika do mleka matki w stężeniach podobnych do jego stężenia w osoczu krwi. W okresie karmienia piersią preparat można stosować tylko w przypadkach, gdy, według oceny lekarza, korzyść z przyjmowania zonisamidu dla matki przewyższa potencjalne ryzyko przerwania karmienia piersią dla dziecka. Podczas przyjmowania leku należy przerwać karmienie piersią. Ze względu na długi okres półtrwania zonisamidu karmienie piersią może być wznowione nie wcześniej niż po upływie 1 miesiąca od jego odstawienia.

Plodność.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu zonisamidu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach wykazały zmiany wskaźników płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu zonisamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Jednakże, biorąc pod uwagę, że niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub trudności z koncentracją uwagi, szczególnie na początku terapii lub po zwiększeniu dawki, należy powstrzymać się od czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów lub praca z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Zoresan® stosuje się doustnie niezależnie od posiłków.

Dorośli.

Zwiększanie dawki i dawka utrzymania.

Zonisamid może być stosowany jako monoterapia lub terapia wspomagająca. Dawkę leku należy stopniowo zwiększać, uwzględniając efekt kliniczny. Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymania przedstawiono w tabeli 1. U niektórych pacjentów, w szczególności u tych, którzy nie stosują leków indukujących izoenzym CYP3A4, możliwe jest uzyskanie odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu niższych dawek.

Tabela 1.

Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymania u dorosłych

Przerywanie leczenia.

W przypadku konieczności przerwania leczenia zonisamidem lek należy odstawiać stopniowo. Dawkę należy obniżać o 100 mg co tydzień, równocześnie dostosowując dawki innych leków przeciwpadaczkowych (jeśli jest taka potrzeba).

Dzieci (od 6. roku życia).

Zwiększanie dawki i dawki utrzymaniowe.

Zonisamid należy dodawać do wcześniejszej terapii u dzieci od 6. roku życia. Dawkę leku należy dobrać indywidualnie, uwzględniając efekt kliniczny. Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymaniowe przedstawiono w tabeli 2. U niektórych pacjentów, w szczególności u tych, którzy nie przyjmują leków indukujących izoenzym CYP3A4, możliwe jest osiągnięcie odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu niższych dawek.

Należy zwrócić uwagę dzieci, ich rodziców lub osoby opiekujące się nimi, na szczególne wskazówki dla pacjenta dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Tabela 2.

Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymaniowe u dzieci od 6. roku życia.

*W celu utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i w przypadku jej zmiany dostosowywać dawkę (aż do osiągnięcia masy ciała 55 kg). Dawkowanie wynosi 6–8 mg/kg/doba, maksymalnie 500 mg/doba.

Bezpieczeństwo i skuteczność zonisamidu u dzieci poniżej 6. roku życia lub u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg nie zostały ustalone. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania zonisamidu u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg. Dlatego dzieci w wieku od 6. roku życia i o masie ciała poniżej 20 kg należy leczyć ostrożnie.

Nie zawsze możliwe jest dokładne osiągnięcie obliczonej dawki za pomocą dawkowania leku Zoresan®. W takich przypadkach zaleca się zaokrąglenie obliczonej dawki w górę lub w dół do najbliższej dostępnej dawki leku Zoresan® (25, 50 i 100 mg).

Przestanie stosowania leku.

W razie potrzeby przerwania terapii zonisamidem lek należy odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie dawki o 2 mg/kg raz w tygodniu (tabela 3).

Tabela 3.

Zalecany schemat zmniejszania dawki zonisamidu u dzieci od 6. roku życia.

*Wszystkie dawki na dobę w jednorazowym przyjęciu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania zonisamidu pacjentom w wieku podeszłym ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania tego leku w tej grupie pacjentów. Należy również wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa zonisamidu (patrz dział „Działania niepożądane”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ dane dotyczące stosowania zonisamidu u tej kategorii pacjentów są ograniczone. Może być konieczne wolniejsze dobieranie dawki zonisamidu. Ponieważ zonisamid i jego metabolity są wydalane przez nerki, lek należy odstawić u pacjentów, u których rozwija się ostra niewydolność nerek lub występuje klinicznie istotne, trwałe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

U pacjentów z niewydolnością nerek klirens nerkowy pojedynczych dawek zonisamidu koreluje dodatnio z klirensą kreatyniny. AUC w osoczu zonisamidu wzrastało o 35% u osób z klirensą kreatyniny < 20 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Stosowanie zonisamidu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie było badane. Dlatego stosowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby; może być konieczne wolniejsze wycelowanie dawki.

Dzieci.

Lek należy stosować u dzieci od 6. roku życia i o masie ciała powyżej 20 kg.

Przedawkowanie .

Objawy.

Zgłaszano przypadki przypadkowego i celowego przedawkowania u dorosłych i dzieci. W niektórych przypadkach przedawkowanie przebiegało bezobjawowo, szczególnie po natychmiastowym przepłukaniu żołądka i wywołaniu sztucznego wymiotu.

W innych przypadkach przedawkowanie towarzyszyły następujące objawy: senność, nudności, zapalenie żołądka, niestajność, mioklonus, śpiączka, bradykardia, zaburzenia funkcji nerek, hipotensja tętnicza i depresja oddychania.

Bardzo wysokie stężenie zonisamidu w osoczu (100,1 µg/ml) zaobserwowano około 31 godzin po przedawkowaniu zonisamidem i klonazepem. U pacjenta z przedawkowaniem tych leków rozwinęła się śpiączka i depresja oddychania. Jednakże po 5 dniach pacjent odzyskał przytomność i nie odnotowano u niego żadnych powikłań.

Leczenie.

Nie ma specyficznego antydota do leczenia przedawkowania zonisamidem. W przypadku stwierdzonego lub podejrzanego przedawkowania należy zastosować przepłukanie żołądka lub sztuczne wywołanie wymiotów w połączeniu z typowymi działaniami mającymi na celu utrzymanie drożności dróg oddechowych. Należy również prowadzić leczenie wspierające, w tym regularne monitorowanie wskaźników funkcji życiowych organizmu i staranne obserwowanie stanu pacjenta. Ponieważ zonisamid ma długi okres półwydalenia, objawy przedawkowania mogą mieć trwały charakter. Ponieważ hemodializa obniża stężenie zonisamidu w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek, może być rozważana jako środek leczenia przedawkowania tym lekiem.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie badań klinicznych zonisamid stosowano u ponad 1200 pacjentów, z których więcej niż 400 otrzymywało lek przez co najmniej 1 rok. Ponadto w Japonii od 1989 roku oraz w Stanach Zjednoczonych od 2000 roku zgromadzono bogate doświadczenie posprzedażowe dotyczące zonisamidu.

Należy zaznaczyć, że zonisamid jest pochodną benzizoksazolu zawierającą grupę sulfonamidową. Ciężkie reakcje uboczne ze strony układu immunologicznego związane z przyjmowaniem leków zawierających grupę sulfonamidową obejmują wysypkę skórną, reakcje alergiczne oraz nasilone zaburzenia hematologiczne, w tym anemię aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do śmiertelnego skutku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęstsze niepożądane reakcje w kontrolowanych badaniach terapii skojarzonej to senność, zawroty głowy i anoreksja. Najczęstsze niepożądane reakcje w randomizowanym, kontrolowanym badaniu monoterapii zonisamidem w porównaniu z karbamazepiną o przedłużonym działaniu w grupie pacjentów otrzymujących zonisamid to obniżenie stężenia bikarbonianów, utrata apetytu i spadek masy ciała. Częstość istotnego obniżenia stężenia bikarbonianów w surowicy (spadek do poziomu poniżej 17 mEq/l o więcej niż 5 mEq/l) wynosiła 3,8%. Częstość istotnej utraty masy ciała o 20% lub więcej wynosiła 0,7%.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane związane ze stosowaniem zonisamidu, zaobserwowane w trakcie badań klinicznych i nadzoru posprzedażowego. Częstość występowania sklasyfikowano według następującej skali:

Bardzo często ≥1/10
Często od ≥1/100 do <1/10
Nieczo sto od ≥1/1000 do <1/100
Rzadko od ≥1/10 000 do <1/1000
Bardzo rzadko <1/10 000
Nieznane — niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych

Tabela 4.
Reakcje niepożądane związane z zonisamidem, zaobserwowane w trakcie badań klinicznych terapii skojarzonej oraz nadzoru posprzedażowego.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki nagłej, nieoczekiwanej śmierci u pacjentów z epilepsją leczonych zonisamidem.

Tabela 5.

Reakcje niepożądane w randomizowanym, kontrolowanym badaniu monoterapii, w którym porównywano zonisamid z karbamazepiną o przedłużonym działaniu.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zbiorcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u 95 pacjentów w podeszłym wieku wykazała stosunkowo wyższą częstość występowania obrzęku obwodowego i świądu w porównaniu z młodszych pacjentami.

Przegląd danych po marketingu u pacjentów powyżej 65 roku życia wskazuje na większą częstość niż w populacji ogólnej następujących zjawisk: zespół Stevensa-Johnsona i zespół wrażliwości spowodowanej lekami, nagła niespodziewana śmierć u pacjentów z epilepsją.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Profil bezpieczeństwa zonizamidu u dzieci uczestniczących w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w wieku od 6 do 17 lat) odpowiada profilowi bezpieczeństwa leku u dorosłych. Spośród 465 pacjentów włączonych do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci (w tym 67 pacjentów kontynuujących udział w otwartej fazie przedłużonego kontrolowanego badania klinicznego), śmierć wystąpiła u 7 dzieci (1,5%; 14,6/1000 pacjentów-roku): w 2 przypadkach – w wyniku stanu padaczkowego, z których jeden był związany ze znacznym spadkiem masy ciała (o 10% w ciągu 3 miesięcy) u pacjenta o niskiej masie ciała z późniejszą odmową przyjmowania leku; w 1 przypadku – w wyniku urazu głowy/krwotoku mózgowego oraz w 4 przypadkach – śmierć wystąpiła u pacjentów z wcześniejszym czynnościowym deficytem neurologicznym różnego pochodzenia (2 przypadki sepsy związane z zapaleniem płuc/niewydolnością wielu narządów, 1 przypadek nagłej niespodziewanej śmierci u pacjentów z epilepsją oraz 1 przypadek urazu głowy). Ogółem u 70,4% pacjentów, którzy w badaniu kontrolowanym lub w otwartej fazie przedłużenia tego badania otrzymywali zonizamid, podczas terapii co najmniej raz stwierdzono poziom bikarbonianów poniżej 22 mmol/l. Niski poziom bikarbonianów utrzymywał się przez dłuższy czas (mediana 188 dni).

W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych u 420 dzieci (183 – w wieku od 6 do 11 lat i 237 – w wieku od 12 do 16 lat, u których średnia długość przyjmowania leku wynosiła około 12 miesięcy) stwierdzono stosunkowo częstsze zgłoszenia zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszenia potnienia, zaburzeń biochemicznych wskaźników funkcji wątroby, zapalenia ucha środkowego, zapalenia gardła, zapalenia zatok, infekcji górnych dróg oddechowych, kaszlu, krwawienia z nosa i kataru, bólu brzucha, wymiotów, wysypek i egzemy oraz gorączki (szczególnie u osób poniżej 12 roku życia) w porównaniu z danymi dotyczącymi dorosłych pacjentów. Zgłoszenia amnezji, podwyższenia poziomu kreatyniny, limfadenopatii i trombocytopenii pojawiały się rzadziej. Częstość spadku masy ciała o 10% lub więcej wynosiła 10,7% (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W niektórych przypadkach spadku masy ciała obserwowano opóźnienie w przejściu do kolejnego etapu dojrzewania wg skali Tannera i dojrzewania tkanki kostnej.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzenia działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Kusum Healthker Pvt Ltd/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India/
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.