Zoresan®
Ucrania
Contenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZORESAN® (ZORESAN®)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZORESAN® (ZORESAN®)
Composición:
Principio activo: zonisamida;
1 cápsula dura contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg de zonisamida;
Sustancias auxiliares:
celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal anhidro, aceite de ricino hidrogenado;
Envoltura de la cápsula:
para cápsula dura de 25 mg o 50 mg: gelatina, agua purificada, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio;
para cápsula dura de 100 mg: gelatina, agua purificada, óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas:
cápsulas duras de 25 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 4 con tapón opaco de color gris y cuerpo opaco de color blanco, que contiene polvo de blanco a casi blanco;
cápsulas duras de 50 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 3 con tapón opaco de color gris y cuerpo opaco de color blanco, que contiene polvo de blanco a casi blanco;
cápsulas duras de 100 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 1 con tapón opaco de color rojo y cuerpo opaco de color blanco, que contiene polvo de blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Otros antiepilépticos. Zonisamida. Código ATC N03AX15.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La zonisamida es un medicamento antiepiléptico derivado del bencisoxazol. In vitro inhibe débilmente la anhidrasa carbónica y químicamente no está relacionado con otros medicamentos antiepilépticos.
Mecanismo de acción.
El mecanismo de acción de la zonisamida no está completamente esclarecido; probablemente bloquee los canales sensibles al potencial de sodio y calcio, interrumpiendo así la excitación neuronal sincronizada, inhibiendo el desarrollo de crisis y previniendo la propagación adicional de la actividad epiléptica. La zonisamida también posee un efecto modulador sobre la inhibición neuronal mediada por el GABA.
Efectos farmacodinámicos.
La actividad anticonvulsivante de la zonisamida fue evaluada en diversos modelos de epilepsia, principalmente en grupos con crisis inducidas o congénitas, demostrando ser un agente antiepiléptico de amplio espectro. La zonisamida previene las convulsiones provocadas por la descarga eléctrica máxima, limita la propagación de las convulsiones, incluyendo la diseminación del foco de excitación desde la corteza cerebral hacia estructuras subcorticales, y también suprime la actividad del foco epileptógeno. A diferencia de la fenitoína y la carbamazepina, la zonisamida tiene un efecto selectivo sobre las crisis cuyo origen se encuentra en la corteza cerebral.
Farmacocinética.
Absorción.
La zonisamida se absorbe casi completamente tras la administración oral; la Cmáx en suero o plasma sanguíneo se alcanza entre 2 y 5 horas después de la ingestión. Se considera que el metabolismo presistémico es insignificante. La biodisponibilidad absoluta se estima aproximadamente en un 100 %. La biodisponibilidad de la zonisamida tras la administración oral no depende de la ingesta de alimentos, aunque ésta puede ralentizar el tiempo para alcanzar la Cmáx en plasma o suero.
Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi linealmente tras la administración de dosis únicas (en el rango de dosis de 100–800 mg) y tras la administración múltiple (en el rango de dosis de 100–400 mg una vez al día). El incremento de estos parámetros en estado de equilibrio supera ligeramente lo esperado según la dosis administrada, posiblemente debido a la unión saturable de la zonisamida a los eritrocitos. Se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 13 días. Se produce una acumulación algo mayor de lo esperado en comparación con la administración única.
Reparto.
La zonisamida se une a las proteínas del plasma sanguíneo en un 40–50 %. Los estudios in vitro mostraron que la presencia de diversos medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico) no influye sobre el grado de unión de la zonisamida a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución en adultos es de aproximadamente 1,1–1,7 l/kg, lo que indica una distribución significativa de la zonisamida en los tejidos. La relación eritrocitos/plasma es de aproximadamente 15 a concentraciones bajas y de aproximadamente 3 a concentraciones más altas.
Biotransformación.
La zonisamida se metaboliza mediante la participación de la isoenzima CYP3A4. La vía principal del metabolismo es la escisión del anillo bencisoxazol, formando 2-sulfamoil acetofenol (SMAP), así como la N-acetilación. La zonisamida y el SMAP pueden unirse al ácido glucurónico. Los metabolitos no detectados en el plasma sanguíneo carecen de actividad anticonvulsivante. No existen datos que indiquen que la zonisamida sea capaz de inducir su propio metabolismo.
Eliminación.
La depuración de la zonisamida observada en estado de equilibrio tras la administración oral es de aproximadamente 0,7 l/hora; el período de semivida terminal es de aproximadamente 60 horas (en ausencia de coadministración con inductores de la actividad de la isoenzima CYP3A4). El período de semivida no depende de la dosis ni de la administración repetida. Las fluctuaciones de la concentración de zonisamida en suero o plasma sanguíneo durante el intervalo de dosificación son bajas (<30 %). La vía principal de eliminación de los metabolitos y de la zonisamida sin cambios es la orina. La depuración renal de la zonisamida sin cambios es relativamente baja (aproximadamente 3,5 ml/min); aproximadamente entre el 15 y el 30 % de la dosis administrada se excreta sin cambios.
Linealidad/no linealidad.
La exposición a la zonisamida aumenta con el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio, que ocurre aproximadamente a las 8 semanas. En pacientes con mayor masa corporal, las concentraciones en estado de equilibrio de zonisamida en suero sanguíneo son más bajas, aunque estas diferencias son insignificantes. La edad (≥ 12 años) y el sexo no tienen un efecto aparente sobre la concentración de zonisamida en pacientes con epilepsia durante el período de estado de equilibrio. No es necesaria la ajuste de la dosis de zonisamida cuando se administra junto con otros medicamentos antiepilépticos, incluyendo inductores de la isoenzima CYP3A4.
Relación entre farmacodinamia y farmacocinética.
La zonisamida reduce la frecuencia media de crisis durante un período de 28 días, y esta reducción es proporcional al logaritmo (relación log-lineal) de la concentración media de zonisamida.
Grupos especiales de pacientes.
Insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal, la depuración renal de dosis únicas de zonisamida mostró una correlación positiva con la depuración de creatinina. El AUC de la zonisamida en plasma sanguíneo aumentó en un 35 % en pacientes con depuración de creatinina <20 ml/min.
Pacientes con alteración de la función hepática.
La farmacocinética de la zonisamida en pacientes con alteración de la función hepática no ha sido suficientemente estudiada.
Pacientes de edad avanzada.
No se han detectado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la zonisamida entre pacientes jóvenes (21–40 años) y pacientes de edad avanzada (65–75 años).
Niños (5–18 años).
Datos limitados indican que la farmacocinética de la zonisamida en niños es similar a la observada en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Zoresan**®** está indicado como:
- monoterapia en adultos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada;
- terapia adyuvante en adultos y niños a partir de 6 años con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o a las sulfonamidas.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Efecto de la zonisamida sobre las enzimas del sistema del citocromo P450
Los estudios in vitro sobre el efecto de la zonisamida en la oxidación microsomal en hepatocitos humanos han demostrado que no existe un efecto significativo (<25 %) del fármaco sobre la actividad de las isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4, a concentraciones plasmáticas que superan en dos veces o más los niveles terapéuticos. Por tanto, no se espera que la zonisamida influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos mediante mecanismos relacionados con el citocromo P450, lo cual ha sido demostrado in vivo para carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol y desipramina.
Potencial efecto de la zonisamida sobre otros medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos.
En pacientes con epilepsia, la administración prolongada de zonisamida en dosis terapéuticas no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y valproato de sodio.
Anticonceptivos orales.
En estudios clínicos con voluntarios sanos, la administración de zonisamida en dosis terapéuticas no influyó sobre las concentraciones séricas de etinilestradiol ni de noretisterona presentes en anticonceptivos orales combinados.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica.
La zonisamida debe administrarse con precaución en combinación con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato y acetazolamida, en adultos, ya que no hay suficientes datos para descartar una posible interacción farmacodinámica entre ellos (véase la sección «Precauciones de uso»). No se debe administrar zonisamida a niños simultáneamente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato y acetazolamida, debido a la falta de datos suficientes para descartar una posible interacción farmacodinámica entre ellos (véase la sección «Precauciones de uso»).
Sustratos de P-gp.
Los resultados de estudios in vitro indican que la zonisamida es un inhibidor débil de la proteína P-gp (MDR1), con una IC50 de 267 µmol/l, por lo que existe una posibilidad teórica de que la zonisamida influya sobre la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de P-gp. Se recomienda tener precaución al iniciar o suspender el tratamiento con zonisamida o al modificar su dosis en pacientes que también toman medicamentos que son sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, quinidina).
Potencial influencia de otros medicamentos sobre la acción de la zonisamida.
En estudios clínicos se ha demostrado que la administración concomitante de lamotrigina con zonisamida no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de esta última. La administración conjunta de zonisamida con medicamentos que pueden provocar litiasis urinaria favorece el aumento del riesgo de formación de cálculos renales, por lo que debe evitarse su uso simultáneo.
La zonisamida se metaboliza mediante participación del citocromo CYP3A4 (escisión reductiva), las N-acetil-transferasas y también mediante conjugación con ácido glucurónico. Por tanto, las sustancias que inducen o inhiben estas enzimas pueden influir sobre la farmacocinética de la zonisamida.
- Inductores enzimáticos. El efecto de la zonisamida se reduce cuando se administra simultáneamente con medicamentos que aumentan la actividad del citocromo CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, en pacientes que reciben tratamiento antiepiléptico. Estos efectos no son clínicamente significativos cuando la zonisamida se añade a un tratamiento ya iniciado; sin embargo, cambios clínicamente significativos en la concentración del fármaco pueden ocurrir al suspender, modificar el régimen de dosificación o añadir otros medicamentos que inducen CYP3A4. En tales situaciones, puede ser necesaria una ajuste de la dosis de zonisamida. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si se requiere su administración conjunta con zonisamida, se debe controlar cuidadosamente al paciente, ajustando la dosis de zonisamida y de otros fármacos que sean sustratos de CYP3A4, según sea necesario.
- Inhibidores de la enzima CYP3A4. Los datos de estudios clínicos no han mostrado un efecto significativo de inhibidores específicos y no específicos de CYP3A4 sobre los parámetros farmacocinéticos de la zonisamida. La administración de ketoconazol (400 mg/día) o cimetidina (1200 mg/día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la zonisamida administrada en dosis única a voluntarios sanos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de zonisamida cuando se administra simultáneamente con inhibidores de CYP3A4.
niños.
No se han realizado estudios de interacción medicamentosa en niños.
Características de uso.
Erupciones de origen desconocido.
Durante el uso de zonisamida se han observado erupciones graves, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson.
Se recomienda la interrupción del tratamiento con zonisamida en caso de que los pacientes desarrollen erupciones cutáneas que no puedan explicarse por otras causas. Todos los pacientes que presenten erupciones durante el tratamiento con zonisamida deben estar bajo estricta vigilancia, especialmente si se están tomando simultáneamente otros medicamentos antiepilépticos capaces de provocar erupciones.
Convulsiones tras la interrupción del tratamiento.
De acuerdo con la práctica clínica actual, la interrupción del tratamiento con zonisamida en pacientes con epilepsia debe realizarse mediante reducción gradual de la dosis con el fin de minimizar el riesgo de aparición de convulsiones. No hay suficientes datos que respalden la interrupción de los medicamentos antiepilépticos concomitantes cuando se logra el control de las crisis con zonisamida como terapia adyuvante, con el objetivo de pasar a monoterapia con zonisamida. Por lo tanto, la suspensión de los medicamentos antiepilépticos concomitantes debe hacerse con precaución.
Reacciones relacionadas con el grupo sulfonamida.
La zonisamida es un derivado del bencisoxazol que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves del sistema inmunitario relacionadas con medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen erupciones cutáneas, reacciones alérgicas y trastornos hematológicos graves, incluyendo anemia aplásica, que en casos muy raros puede conducir a consecuencias fatales.
Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay suficiente información para evaluar una posible relación entre estos eventos y la dosis o la duración del tratamiento con zonisamida.
Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.
Se han notificado casos de un síndrome caracterizado por miopía aguda asociada con glaucoma de ángulo cerrado secundario en pacientes adultos y niños que reciben zonisamida. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. El examen oftalmológico puede revelar miopía, reducción de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular) y aumento de la presión intraocular. Este síndrome puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento anterior del cristalino y del iris, provocando glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los síntomas pueden aparecer en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El tratamiento incluye la interrupción inmediata de la zonisamida según las indicaciones del médico y medidas adecuadas para reducir la presión intraocular. El aumento de la presión intraocular de cualquier etiología, si no se trata, puede tener consecuencias graves, incluyendo pérdida permanente de la visión. Se debe tener precaución al tratar con zonisamida a pacientes con antecedentes de enfermedades oculares.
Pensamientos y comportamientos suicidas.
Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos para diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo también mostró un aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un riesgo aumentado con el uso de zonisamida. Por lo tanto, es necesario vigilar a los pacientes en busca de aparición de pensamientos o comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se recomienda a los pacientes (y a quienes los cuidan) que consulten a su médico si aparecen pensamientos o comportamientos suicidas.
Nefrolitiasis.
En algunos pacientes, especialmente en aquellos predispuestos a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales y de los síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Entre los factores de riesgo de nefrolitiasis se incluyen antecedentes de cálculos renales, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo es un indicador fiable para predecir la formación de cálculos renales durante el tratamiento con zonisamida. Además, los pacientes que toman otros medicamentos asociados con nefrolitiasis también pueden tener un riesgo aumentado.
El aumento del consumo de líquidos y la diuresis pueden ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo.
Acidosis metabólica.
Se ha asociado la terapia con zonisamida con acidosis metabólica hipercloremiante sin brecha aniónica (es decir, disminución de los niveles de bicarbonato por debajo del rango de referencia sin alcalosis crónica). El desarrollo de acidosis metabólica se debe a la pérdida de bicarbonato en los riñones provocada por el efecto inhibitorio de la zonisamida sobre la anhidrasa carbónica. Este desequilibrio electrolítico se ha observado en estudios clínicos controlados con placebo y en el período poscomercialización. Por lo general, la acidosis metabólica inducida por zonisamida ocurre en las primeras etapas del tratamiento, aunque puede presentarse en cualquier momento. La disminución de los niveles de bicarbonato suele ser leve (el valor medio es de aproximadamente 3,5 mEq/l con una dosis diaria de 300 mg en adultos); en casos raros, los pacientes pueden presentar una disminución más significativa. Las condiciones o tratamientos que predisponen al desarrollo de acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o medicamentos) pueden agravar el efecto supresor de la zonisamida sobre los niveles de bicarbonato.
El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida es mayor en pacientes jóvenes y esta condición puede tener un curso más grave. Es necesario realizar una evaluación y monitorización adecuadas de los niveles de bicarbonato en suero en pacientes que reciben zonisamida y que tienen enfermedades que pueden aumentar el riesgo de acidosis; en pacientes con riesgo elevado de efectos adversos por acidosis metabólica y en pacientes con síntomas que sugieran acidosis metabólica. Si la acidosis metabólica desarrollada no remite, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir completamente el tratamiento con zonisamida (con reducción gradual de la dosis terapéutica), ya que podría desarrollarse osteopenia.
Si se decide continuar el tratamiento con zonisamida en presencia de acidosis persistente, se debe considerar la corrección del equilibrio ácido-base.
La acidosis metabólica durante el tratamiento con zonisamida puede provocar hiperamonemia (con o sin encefalopatía). El riesgo de hiperamonemia puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que pueden provocar hiperamonemia (por ejemplo, valproato), o en personas con trastornos del metabolismo de la urea o con actividad mitocondrial hepática reducida. A los pacientes que desarrollen letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante el tratamiento con zonisamida se les debe considerar el riesgo de encefalopatía por hiperamonemia y evaluar los niveles de amoniaco en sangre.
La zonisamida debe usarse con precaución en adultos que reciben simultáneamente tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida, ya que no hay suficientes datos para descartar una interacción farmacodinámica.
Golpe de calor.
Se han notificado casos de hipohidrosis (disminución de la sudoración) e hipertermia, principalmente en niños. Se debe tener precaución al prescribir zonisamida a adultos que toman simultáneamente medicamentos que favorecen el sobrecalentamiento corporal, incluyendo inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica.
Pancreatitis.
A los pacientes que desarrollen signos clínicos de pancreatitis durante el tratamiento con zonisamida se les recomienda monitorear los niveles de lipasa pancreática y amilasa. En caso de pancreatitis confirmada y en ausencia de otras causas evidentes, se recomienda interrumpir la zonisamida y administrar el tratamiento adecuado.
Rabdomiólisis.
A los pacientes que toman zonisamida y que desarrollen dolor muscular intenso y/o debilidad, con o sin fiebre, se les recomienda evaluar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatinfosfocinasa y aldolasa. Si estos están elevados y en ausencia de otras causas evidentes, como trauma o crisis epiléptica grave, se recomienda interrumpir la zonisamida y administrar el tratamiento adecuado.
Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con zonisamida y durante 1 mes después de su interrupción (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). No se debe administrar zonisamida a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, excepto en casos de extrema necesidad y solo si el beneficio potencial se considera justificado frente a los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con zonisamida deben consultar a un especialista. Deben estar completamente informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de zonisamida y comprender el posible impacto del tratamiento en el feto antes de iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con zonisamida, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de realizarse una prueba de embarazo. En caso de planificación de embarazo, antes de la concepción y la interrupción de la anticoncepción, la mujer debe consultar a su médico para revisar el tratamiento con zonisamida, incluyendo la posibilidad de utilizar otros esquemas terapéuticos. Si una mujer que recibe tratamiento con zonisamida queda embarazada o cree que podría estar embarazada, debe consultar inmediatamente a su médico.
Los médicos que prescriben zonisamida deben asegurarse de que las pacientes estén completamente informadas sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces. También deben asegurarse de que los anticonceptivos orales o las dosis de sus componentes sean adecuados según la evaluación individual de la situación clínica de la paciente.
Peso corporal.
El tratamiento con zonisamida puede provocar pérdida de peso. Durante el tratamiento de pacientes con bajo peso corporal o con pérdida de peso debida al tratamiento con zonisamida, es necesario el uso de suplementos nutricionales y una alimentación enriquecida. En caso de pérdida significativa de peso, se debe considerar la posibilidad de interrumpir la zonisamida. La pérdida de peso en niños puede ser más pronunciada.
NIÑOS.
Las medidas de seguridad mencionadas anteriormente también se aplican a los niños.
A continuación se indican precauciones específicas en pacientes pediátricos que requieren especial atención.
Golpe de calor y deshidratación.
Prevención del sobrecalentamiento y la deshidratación en niños.
La zonisamida puede provocar hipohidrosis e hipertermia en niños, lo que, si no se trata adecuadamente, puede causar daño cerebral y consecuencias fatales. Los niños pertenecen a un grupo de alto riesgo, especialmente en condiciones de clima caluroso.
Si un niño está tomando zonisamida, se deben seguir las siguientes recomendaciones:
- Evitar el sobrecalentamiento, especialmente en clima caluroso.
- Evitar el esfuerzo físico intenso, especialmente en clima caluroso.
- Beber grandes cantidades de agua fría.
- No usar medicamentos como inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, topiramato y acetazolamida) ni medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, clomipramina, hidroxizina, difenhidramina, haloperidol, imipramina y oxibutinina).
Si aparece cualquiera de los siguientes síntomas en un niño, se debe buscar atención médica de emergencia inmediatamente y tomar medidas de primeros auxilios urgentes.
Síntomas:
- Piel caliente al tacto,
- Sudoración escasa o ausente,
- Confusión mental,
- Espasmos musculares,
- Taquicardia y/o respiración acelerada.
Medidas urgentes de primeros auxilios:
- Llevar al niño a un lugar fresco y sombreado.
- Humedecer la piel del niño con agua para enfriarla.
- Darle agua fría al niño para beber.
Se han notificado principalmente en niños casos de hipohidrosis e hipertermia. En algunos casos se diagnosticó golpe de calor que requirió hospitalización. En varios casos se notificó golpe de calor que requirió hospitalización y condujo a consecuencias fatales. La mayoría de los casos ocurrieron en clima cálido. Los pacientes y quienes los cuidan deben ser advertidos sobre la posible gravedad del golpe de calor, las situaciones en que puede ocurrir y las medidas que deben tomarse ante cualquier signo o síntoma. Los pacientes o quienes los cuidan deben ser advertidos sobre la necesidad de ingerir suficiente líquido, evitar temperaturas excesivamente altas y esfuerzos físicos intensos. Los médicos deben advertir a los niños y a sus padres/tutores sobre las recomendaciones para prevenir el golpe de calor y el sobrecalentamiento en niños, indicadas en el prospecto. En caso de aparición de signos o síntomas de deshidratación, oligohidrosis o aumento de la temperatura corporal, se debe considerar la interrupción de la zonisamida.
No se debe administrar zonisamida a niños que reciben simultáneamente otros medicamentos que provocan alteraciones en la termorregulación, como inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos anticolinérgicos.
Peso corporal.
El deterioro del estado general y la interrupción de los medicamentos antiepilépticos se han asociado con pérdida de peso y han conducido a consecuencias fatales. No se recomienda el uso de zonisamida en niños con bajo peso corporal o con apetito deficiente. La pérdida de peso se observa con frecuencia similar en niños de diferentes grupos de edad. Debido a la posible gravedad de las consecuencias de la pérdida de peso en niños, es necesario controlar el peso corporal durante el tratamiento.
En caso de retraso en el aumento de peso en un niño según su tabla de crecimiento físico, se recomienda el uso de suplementos nutricionales o aumentar la cantidad de alimentos en su dieta. En caso contrario, se debe interrumpir el uso de zonisamida.
Los datos sobre el uso de zonisamida en pacientes con peso corporal inferior a 20 kg son limitados. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a niños de 6 años o más con peso inferior a 20 kg. El impacto a largo plazo del bajo peso corporal en el crecimiento y desarrollo del niño es desconocido.
Acidosis metabólica.
El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida es mayor en niños. Además, clínicamente, la acidosis metabólica en este grupo de edad es más grave. En estos pacientes es necesario realizar un seguimiento y control adecuado de los niveles de bicarbonato en suero. El impacto a largo plazo de niveles bajos de bicarbonato en el crecimiento y desarrollo es desconocido.
No se debe administrar zonisamida a niños que reciben simultáneamente otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida.
Nefrolitiasis.
La formación de cálculos renales (nefrolitiasis) se ha observado en pacientes pediátricos. En algunos pacientes, especialmente en aquellos predispuestos a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales y de los síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Entre los factores de riesgo se incluyen antecedentes de cálculos renales, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo es un indicador fiable para predecir la formación de cálculos renales durante el tratamiento con zonisamida.
El aumento del consumo de líquidos y la diuresis pueden ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo. A criterio del médico, se puede realizar una ecografía renal. Si se detectan cálculos renales, se debe interrumpir la zonisamida.
Alteraciones de la función hepática.
Durante el tratamiento con zonisamida en pacientes pediátricos se ha observado un aumento de algunos parámetros de función hepática, como alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GGT) y bilirrubina. En caso de sospecha de eventos adversos hepáticos, se debe evaluar la función hepática y tomar una decisión sobre la interrupción de la zonisamida.
Funciones cognitivas.
Las alteraciones de las funciones cognitivas en pacientes con epilepsia se asocian con la enfermedad subyacente y/o con el uso de medicamentos antiepilépticos. En un estudio controlado con placebo con zonisamida en niños y adolescentes, la proporción de pacientes con alteraciones cognitivas fue cuantitativamente mayor en el grupo tratado con zonisamida en comparación con el grupo placebo.
Sustancias auxiliares.
El medicamento Zoresan**®** contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar molestias estomacales y diarrea.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con zonisamida y durante 1 mes después de su interrupción (ver sección «Características de uso»).
No se debe administrar zonisamida a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, excepto en casos de extrema necesidad y solo si el beneficio potencial se considera justificado frente a los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con zonisamida deben consultar a un especialista. Deben estar completamente informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de zonisamida y comprender el posible impacto del tratamiento en el feto antes de iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con zonisamida, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de realizarse una prueba de embarazo. En caso de planificación de embarazo, antes de la concepción y la interrupción de la anticoncepción, la mujer debe consultar a su médico para revisar el tratamiento con zonisamida, incluyendo la posibilidad de utilizar otros esquemas terapéuticos.
Como en el caso de otros medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la interrupción brusca de la zonisamida en mujeres embarazadas debido al riesgo de convulsiones epilépticas, que pueden tener consecuencias graves tanto para la madre como para el feto. El riesgo de malformaciones congénitas en niños cuyas madres toman medicamentos antiepilépticos aumenta 2 a 3 veces. Las malformaciones más frecuentes incluyen fisura labial, anomalías cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia combinada con medicamentos anticonvulsivos conlleva un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia.
Embarazo.
Existen datos limitados sobre el uso de zonisamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.
Se han notificado un aumento en la proporción de recién nacidos con bajo peso, prematuros o con bajo peso para la edad gestacional. Datos de registros de embarazos mostraron que el uso de zonisamida provocó un aumento aproximado del 5% al 8% en la proporción de niños con bajo peso al nacer, del 8% al 10% en la proporción de nacidos prematuramente y del 7% al 12% en la proporción de recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional (en comparación con mujeres que recibieron monoterapia con lamotrigina).
No se debe usar zonisamida durante el embarazo, excepto en casos donde el beneficio potencial, según el criterio del médico, supere el riesgo potencial para el feto. Si se prescribe zonisamida a mujeres embarazadas, deben estar completamente informadas sobre el daño potencial de este tratamiento para el feto y deben recibir la dosis mínima eficaz con monitoreo clínico riguroso.
Período de lactancia.
La zonisamida atraviesa la leche materna en concentraciones similares a las de su plasma sanguíneo. Durante la lactancia, el medicamento solo puede usarse si, según el criterio del médico, el beneficio del tratamiento para la madre supera el riesgo potencial de interrumpir la lactancia para el niño. Durante el tratamiento, se debe suspender la lactancia. Debido al largo periodo de semivida de la zonisamida, la lactancia puede reanudarse no antes de 1 mes tras la interrupción del medicamento.
Fertilidad.
No hay datos clínicos disponibles sobre el efecto de la zonisamida en la fertilidad humana. Estudios en animales demostraron alteraciones en los parámetros de fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
No se han realizado estudios sobre el efecto de la zonisamida en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o dificultad para concentrarse, especialmente al inicio del tratamiento o tras un aumento de dosis, se debe abstenerse de actividades que requieran una concentración elevada, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Zoresan® se debe administrar por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos.
Adultos.
Aumento de la dosis y dosis de mantenimiento.
La zonisamida puede administrarse como monoterapia o como terapia adicional. La dosis del medicamento debe titrarse según la respuesta clínica. El esquema recomendado de titulación de la dosis y las dosis de mantenimiento se indican en la tabla 1. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que no toman medicamentos que inducen la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, puede obtenerse una respuesta clínica con dosis más bajas.
Tabla 1.
Esquema recomendado de aumento de la dosis y dosis de mantenimiento en adultos
| Régimen de tratamiento |
Fase de titulación de la dosis |
Dosis de mantenimiento |
||
| 1–2 semanas |
3–4 semanas |
5–6 semanas |
||
| Monoterapia Adultos con epilepsia recién diagnosticada |
100 mg/día (1 vez al día) |
200 mg/día (1 vez al día) |
300 mg/día (1 vez al día) |
300 mg/día (1 vez al día) Si se requieren dosis más altas: aumentar en 100 mg con intervalos de dos semanas hasta la dosis máxima recomendada de 500 mg/día |
| Terapia adyuvante
|
1.ª semana |
2.ª semana |
3–5.ª semana |
|
| 50 mg/día (en 2 tomas) |
100 mg/día (en 2 tomas) |
Aumento semanal de 100 mg |
300–500 mg/día (en 1 o 2 tomas). |
|
| Terapia adyuvante
|
1–2.ª semana |
3–4.ª semana |
5–10.ª semana |
|
| 50 mg/día (en 2 tomas) |
100 mg/día (en 2 tomas) |
Aumento de 100 mg con intervalos de dos semanas |
300–500 mg/día (en 1 o 2 tomas). Algunos pacientes pueden responder a dosis más bajas. |
|
Supresión del medicamento.
En caso de necesidad de interrupción del tratamiento con zonisamida, el medicamento debe suspenderse progresivamente. Se recomienda reducir la dosis en 100 mg cada semana, ajustando simultáneamente las dosis de otros medicamentos antiepilépticos (si es necesario).
Niños (de 6 años en adelante).
Aumento de la dosis y dosis de mantenimiento.
En niños a partir de 6 años, la zonisamida debe añadirse al tratamiento previamente establecido. La dosis del medicamento debe ajustarse según la respuesta clínica. El régimen recomendado de titulación de la dosis y las dosis de mantenimiento se indican en la tabla 2. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que no toman medicamentos que induzcan la isoenzima CYP3A4, puede obtenerse una respuesta clínica con dosis más bajas.
Se debe advertir a los niños, a sus padres o a las personas encargadas de su cuidado sobre las instrucciones especiales para prevenir el golpe de calor (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Tabla 2.
Régimen recomendado de aumento de la dosis y dosis de mantenimiento en niños a partir de
6 años.
| Régimen de tratamiento |
Fase de titulación de la dosis |
Dosis de mantenimiento |
||
| Terapia adyuvante
|
1.ª semana |
Semanas 2 a 8 |
Pacientes con peso corporal entre 20 y 55 kg* |
Pacientes con peso corporal > 55 kg |
| 1 mg/kg/día (1 vez al día) |
Aumento de 1 mg/kg cada semana |
6–8 mg/kg/día (1 vez al día) |
300–500 mg/día (1 vez al día) |
|
| Terapia adyuvante
|
Semanas 1–2 |
≥ semana 3 |
Pacientes con peso corporal entre 20 y 55 kg* |
Pacientes con peso corporal > 55 kg |
| 1 mg/kg/día (1 vez al día) |
Aumento de 1 mg/kg cada dos semanas |
6–8 mg/kg/día (1 vez al día) |
300–500 mg/día (1 vez al día) |
|
*Para mantener la dosis terapéutica, se debe controlar el peso corporal del niño y, en caso de cambio de peso, se deberá reevaluar la dosis (hasta alcanzar un peso corporal de 55 kg). La pauta posológica es de 6-8 mg/kg/día, hasta una dosis máxima de 500 mg/día.
La seguridad y eficacia de zonisamida en niños menores de 6 años o con peso corporal inferior a 20 kg no ha sido establecida. Existen datos limitados sobre el uso de zonisamida en pacientes con peso corporal inferior a 20 kg. Por lo tanto, los niños a partir de 6 años con peso corporal inferior a 20 kg deben tratarse con precaución.
No siempre es posible alcanzar con precisión la dosis calculada mediante la disponibilidad de presentaciones de Zoresan**®. En tales casos, se recomienda redondear la dosis calculada hacia arriba o hacia abajo a la dosis más cercana disponible de Zoresan®** (25, 50 y 100 mg).
Supresión del medicamento.
Si fuera necesario interrumpir el tratamiento con zonisamida, el medicamento debe retirarse progresivamente, reduciendo la dosis en 2 mg/kg una vez por semana (tabla 3).
Tabla 3.
Esquema recomendado para la reducción de la dosis de zonisamida en niños a partir de 6 años.
| Masa corporal |
Reducción de la dosis con intervalos semanales: |
| 20–28 kg |
De 25 a 50 mg/día* |
| 29–41 kg |
De 50 a 75 mg/día* |
| 42–55 kg |
100 mg/día* |
| > 55 kg |
100 mg/día* |
*Todas las dosis son para una toma única diaria.
Pacientes de edad avanzada.
Se debe tener precaución al administrar zonisamida a pacientes de edad avanzada debido a la insuficiencia de datos sobre su uso en este grupo de pacientes. También se debe considerar el perfil de seguridad de la zonisamida (ver sección «Reacciones adversas»).
Pacientes con insuficiencia renal.
Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, ya que los datos sobre el uso de zonisamida en este grupo de pacientes son limitados. Puede ser necesario un ajuste más lento de la dosis de zonisamida. Dado que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, el medicamento debe suspenderse en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o presenten un aumento clínicamente significativo y sostenido de la creatinina sérica.
En pacientes con insuficiencia renal, la depuración renal de dosis únicas de zonisamida se correlaciona positivamente con la depuración de creatinina. El área bajo la curva (AUC) plasmática de zonisamida aumentó un 35 % en personas con depuración de creatinina < 20 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática.
No se ha estudiado el uso de zonisamida en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, y puede ser necesaria una titulación más lenta de la dosis.
Niños.
El medicamento debe administrarse a niños a partir de los 6 años de edad y con un peso corporal superior a 20 kg.
Sobredosificación.
Síntomas.
Se han notificado casos de sobredosificación accidental y voluntaria en adultos y niños. En algunos casos, la sobredosificación fue asintomática, especialmente cuando se realizó lavado gástrico inmediato o provocación artificial del vómito.
En otros casos, la sobredosificación estuvo acompañada de los siguientes síntomas: somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclonías, coma, bradicardia, alteración de la función renal, hipotensión arterial y depresión respiratoria.
Se ha observado una concentración plasmática muy elevada de zonisamida (100,1 µg/ml) aproximadamente 31 horas después de una sobredosificación con zonisamida y clonazepam. El paciente desarrolló coma y depresión respiratoria. Sin embargo, tras 5 días recuperó la conciencia y no presentó complicaciones.
Tratamiento.
No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con zonisamida. En caso de sobredosificación confirmada o sospechada, se debe realizar lavado gástrico o provocación artificial del vómito junto con las medidas habituales dirigidas a mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. Asimismo, se debe aplicar un tratamiento de soporte, que incluya monitoreo continuo de las funciones vitales y observación cuidadosa del estado del paciente. Debido a que la zonisamida tiene un período de semivida prolongado, los síntomas de sobredosificación pueden ser persistentes. Dado que la hemodiálisis reduce la concentración plasmática de zonisamida en pacientes con insuficiencia renal, puede considerarse como un medio terapéutico para tratar la sobredosificación.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
Durante los estudios clínicos, se administró zonisamida a más de 1200 pacientes, de los cuales más de 400 recibieron el medicamento durante al menos 1 año. Además, desde 1989 en Japón y desde 2000 en Estados Unidos se ha acumulado una amplia experiencia poscomercialización con el uso de zonisamida.
Cabe destacar que la zonisamida es un derivado del benzisoxazol que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves del sistema inmunitario asociadas al uso de medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen erupciones cutáneas, reacciones alérgicas y alteraciones hematológicas graves, incluyendo anemia aplásica, que en casos muy raros puede conducir a desenlace fatal (ver sección «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).
Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios controlados de terapia combinada fueron somnolencia, vértigo y anorexia. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en un estudio controlado aleatorizado de monoterapia con zonisamida en comparación con carbamazepina de liberación prolongada en el grupo de pacientes que recibieron zonisamida fueron disminución de los niveles de bicarbonato, pérdida de apetito y disminución del peso corporal. La frecuencia de reducción significativa de los niveles séricos de bicarbonato (disminución por debajo de 17 mEq/l y más de 5 mEq/l) fue del 3,8 %. La frecuencia de pérdida significativa de peso corporal (≥ 20 %) fue del 0,7 %.
A continuación se enumeran las reacciones adversas asociadas al uso de zonisamida, obtenidas de estudios clínicos y vigilancia poscomercialización. La frecuencia se clasifica según el siguiente esquema:
Muy frecuentes ≥1/10
Frecuentes de ≥1/100 a <1/10
Poco frecuentes de ≥1/1000 a <1/100
Raras de ≥1/10000 a <1/1000
Muy raras <1/10000
Desconocida No se puede estimar a partir de los datos disponibles
Tabla 4.
Reacciones adversas asociadas con zonisamida, obtenidas durante estudios clínicos de terapia combinada y vigilancia poscomercialización.
| Sistema-órgano clase |
Muy frecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
Muy raro |
| Infecciones e infestaciones |
Neumonía, infecciones del tracto urinario |
|||
| Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Equimosis |
Agranulocitosis, anemia aplásica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, pancitopenia, trombocitopenia |
||
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Hipersensibilidad |
Síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos, síndrome DRESS (erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos) |
||
| Alteraciones del metabolismo |
Anorexia |
Hipokalemia |
Acidosis metabólica, acidosis tubular renal |
|
| Alteraciones psiquiátricas |
Agitación, irritabilidad, confusión, depresión |
Inestabilidad emocional, ansiedad, insomnio, trastornos psicóticos |
Ira, agresividad, pensamientos y tentativas suicidas |
Alucinaciones |
| Alteraciones del sistema nervioso |
Ataxia, vértigo, alteración de la memoria, somnolencia |
Bradifrenia, alteración de la atención, nistagmo, parestesia, trastorno del habla, temblor |
Convulsiones |
Amnesia, coma, crisis epilépticas generalizadas, síndrome miasténico, síndrome neuroléptico maligno, estado epiléptico |
| Alteraciones oculares |
Diplopía |
Glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular, miopía, visión borrosa, disminución de la agudeza visual |
||
| Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Disnea, neumonía por aspiración, trastorno respiratorio, neumonitis relacionada con hipersensibilidad |
|||
| Alteraciones gastrointestinales |
Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas |
Vómitos |
Pancreatitis |
|
| Alteraciones hepáticas y biliares |
Colecistitis, colelitiasis |
Lesión hepatocelular |
||
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea, prurito, alopecia |
Anhidrosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica |
||
| Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
Rabdomiólisis |
|||
| Alteraciones del sistema urinario |
Nefrolitiasis |
Urolitiasis |
Hidronefrosis, insuficiencia renal, alteración en la composición de la orina |
|
| Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración |
Asthenia, síndrome tipo gripe, fiebre, edema periférico |
|||
| Pruebas de laboratorio |
Disminución de los niveles de bicarbonato |
Pérdida de peso |
Aumento de la creatinfosfocinasa, aumento de la creatinina, aumento de la urea, alteraciones en los parámetros bioquímicos de la función hepática |
|
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones provocadas por procedimientos de investigación |
Golpe de calor |
Además, se han notificado casos aislados de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia que recibían zonisamida.
Tabla 5.
Reacciones adversas en el estudio controlado aleatorizado de monoterapia, en el que se comparó zonisamida con carbamazepina de liberación prolongada.
| Clase de órganos del sistema |
Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
| Infecciones e infestaciones |
Infecciones del tracto urinario, neumonía |
||
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Leucopenia, trombocitopenia |
||
| Alteraciones del metabolismo y nutrición |
Pérdida de apetito |
Hipocaliemia |
|
| Alteraciones del estado psíquico |
Excitación, depresión, insomnio, cambios de humor, ansiedad |
Confusión mental, psicosis aguda, agresividad, ideas suicidas, alucinaciones |
|
| Alteraciones del sistema nervioso |
Ataxia, mareo, alteración de la memoria, somnolencia, bradifrenia, alteración de la atención, parestesia |
Nistagmo, alteración del habla, temblor, convulsiones |
|
| Alteraciones del órgano de la vista |
Diplopía |
||
| Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Alteración de la respiración |
||
| Alteraciones gastrointestinales |
Estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos |
Dolor abdominal |
|
| Alteraciones hepáticas y biliares |
Colecistitis aguda |
||
| Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos |
Erupción cutánea |
Prurito, equimosis |
|
| Alteraciones generales y en el sitio de administración |
Cansancio, fiebre, irritabilidad |
||
| Datos de laboratorio e instrumentales |
Disminución de los niveles de bicarbonato |
Disminución del peso corporal, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa en sangre, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa |
Alteración en la composición de la orina |
Información adicional sobre grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
Un análisis agregado de los datos de seguridad en 95 pacientes de edad avanzada mostró una frecuencia relativamente mayor de edema periférico y prurito en comparación con pacientes más jóvenes.
La revisión de datos poscomercialización en pacientes mayores de 65 años indica una frecuencia mayor, en comparación con la población general, de los siguientes eventos: síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos, muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia.
Pacientes pediátricos
El perfil de seguridad de la zonisamida en niños que participaron en estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 17 años de edad) es comparable al perfil de seguridad del medicamento en adultos. De los 465 pacientes incluidos en la base de datos de seguridad pediátrica (incluidos 67 pacientes que continuaron en la fase abierta de un estudio clínico controlado de extensión), fallecieron 7 niños (1,5 %; 14,6 por 1000 pacientes-año): 2 casos debido a estado epiléptico, uno de los cuales estuvo asociado con una pérdida significativa de peso corporal (10 % en 3 meses) en un paciente con bajo peso corporal, seguido de la interrupción del tratamiento; 1 caso debido a traumatismo craneoencefálico/hematomas; y 4 casos en pacientes con déficit neurológico funcional previo de diversas causas (2 casos de sepsis asociada a neumonía/insuficiencia multiorgánica, 1 caso de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia y 1 caso de traumatismo craneoencefálico). En general, en el 70,4 % de los pacientes que recibieron zonisamida en el estudio controlado o en la fase abierta de extensión del estudio, se observó al menos una vez durante el tratamiento un nivel de bicarbonatos inferior a 22 mmol/l. Este nivel bajo de bicarbonatos se mantuvo durante un período prolongado (mediana de 188 días).
En un análisis agregado de los datos de seguridad obtenidos en 420 niños (183 de 6 a 11 años y 237 de 12 a 16 años, con una duración media del tratamiento de aproximadamente 12 meses), se observó una mayor frecuencia de notificaciones de neumonía, deshidratación, hipohidrosis, alteraciones bioquímicas en los parámetros de función hepática, otitis media, faringitis, sinusitis e infecciones de las vías respiratorias superiores, tos, epistaxis y rinitis, dolor abdominal, vómitos, erupciones cutáneas y eccema, así como fiebre (especialmente en menores de 12 años), en comparación con los datos en adultos. Se notificaron con menor frecuencia amnesia, aumento de los niveles de creatinina, linfadenopatía y trombocitopenia. La frecuencia de pérdida de peso corporal igual o superior al 10 % fue del 10,7 % (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). En algunos casos, la pérdida de peso corporal se asoció con retraso en el avance a la siguiente etapa de Tanner y en la maduración ósea.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 cápsulas por blíster; 3 o 6 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
S.L. «GLEDFARM LTD».
Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davídovskogo Grigoriya, 54.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
ZORESAN®
(ZORESAN®)
Composición:
Principio activo: zonisamida;
1 cápsula dura contiene zonisamida 25 mg, o 50 mg, o 100 mg;
Sustancias auxiliares:
celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal anhidro, aceite de ricino hidrogenado;
Envoltura de la cápsula:
para cápsula dura de 25 mg o 50 mg: gelatina, agua purificada, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio;
para cápsula dura de 100 mg: gelatina, agua purificada, óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas:
cápsulas duras de 25 mg: cápsula gelatinosa dura de tamaño nº 4 con tapa opaca de color gris y cuerpo opaco de color blanco, que contiene un polvo de color blanco a casi blanco;
cápsulas duras de 50 mg: cápsula gelatinosa dura de tamaño nº 3 con tapa opaca de color gris y cuerpo opaco de color blanco, que contiene un polvo de color blanco a casi blanco;
cápsulas duras de 100 mg: cápsula gelatinosa dura de tamaño nº 1 con tapa opaca de color rojo y cuerpo opaco de color blanco, que contiene un polvo de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Otros medicamentos antiepilépticos. Zonisamida. Código ATC N03AX15.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La zonisamida es un agente antiepiléptico derivado del bencisoxazol. In vitro inhibe débilmente la anhidrasa carbónica y químicamente no está relacionado con otros medicamentos antiepilépticos.
Mecanismo de acción.
El mecanismo de acción de la zonisamida no está completamente elucidado; probablemente bloquea los canales sensibles al potencial de sodio y calcio, alterando así la excitación neuronal sincronizada, inhibiendo el desarrollo de las crisis y previniendo la propagación adicional de la actividad epiléptica. La zonisamida también posee un efecto modulador sobre la inhibición neuronal mediada por GABA.
Efectos farmacodinámicos.
La actividad anticonvulsivante de la zonisamida se ha evaluado en diversos modelos de epilepsia, principalmente en grupos con crisis inducidas o congénitas, demostrando ser un agente antiepiléptico de amplio espectro. La zonisamida previene las convulsiones inducidas por descargas eléctricas máximas, limita la propagación de las convulsiones, incluyendo la diseminación del foco de excitación desde la corteza cerebral hacia estructuras subcorticales, y también suprime la actividad del foco epileptógeno. A diferencia de la fenitoína y la carbamazepina, la zonisamida tiene un efecto selectivo sobre las crisis cuyo foco se origina en la corteza cerebral.
Farmacocinética.
Absorción.
La zonisamida se absorbe casi completamente tras la administración oral; la Cmáx en suero o plasma se alcanza entre 2 y 5 horas tras la ingestión. Se considera que el metabolismo presistémico es insignificante. La biodisponibilidad absoluta se estima aproximadamente en un 100 %. La biodisponibilidad de la zonisamida tras la administración oral no depende de la ingestión de alimentos, aunque ésta puede ralentizar el tiempo hasta alcanzar la Cmáx en plasma o suero.
Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi linealmente tras la administración de dosis únicas (en el rango de dosis de 100–800 mg) y tras la administración múltiple (en el rango de dosis de 100–400 mg una vez al día). El incremento de estos valores en estado de equilibrio es ligeramente superior al previsto según la dosis administrada, posiblemente debido a la unión saturable de la zonisamida a los eritrocitos. Se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo esperado en comparación con la administración única.
Disposición.
La zonisamida se une a las proteínas plasmáticas en un 40–50 %. Los estudios in vitro han demostrado que la presencia de otros medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico) no influye en el grado de unión de la zonisamida a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución en adultos es de aproximadamente 1,1–1,7 l/kg, lo que indica una distribución significativa de la zonisamida en los tejidos. La relación eritrocitos/plasma es de aproximadamente 15 a bajas concentraciones y de aproximadamente 3 a concentraciones más elevadas.
Biotransformación.
La zonisamida se metaboliza mediante la participación de la isoenzima CYP3A4. La vía principal de metabolismo es la escisión del anillo bencisoxazol, formando 2-sulfamoil acetofenol (SMAP), así como la N-acetilación. La zonisamida y el SMAP pueden conjugarse con ácido glucurónico. Los metabolitos no detectados en plasma carecen de actividad anticonvulsivante. No existen datos que indiquen que la zonisamida sea capaz de inducir su propio metabolismo.
Eliminación.
La depuración de la zonisamida observada en estado de equilibrio tras la administración oral es de aproximadamente 0,7 l/h; el período de semieliminación terminal es de aproximadamente 60 horas (en ausencia de coadministración de inductores de la actividad de la isoenzima CYP3A4). El período de semieliminación no depende de la dosis ni de la administración repetida. Las fluctuaciones de la concentración de zonisamida en suero o plasma durante el intervalo de dosificación son bajas (<30 %). La vía principal de eliminación de los metabolitos y de la zonisamida sin cambios es la orina. La depuración renal de la zonisamida sin cambios es relativamente baja (aproximadamente 3,5 ml/min); alrededor del 15–30 % de la dosis administrada se excreta sin cambios.
Linealidad/no linealidad.
La exposición a la zonisamida aumenta con el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio, que se produce aproximadamente a las 8 semanas. En pacientes con mayor masa corporal, las concentraciones en estado de equilibrio de zonisamida en suero son más bajas, aunque estas diferencias son menores. La edad (≥12 años) y el sexo no tienen un impacto claro sobre la concentración de zonisamida en pacientes con epilepsia durante el estado de equilibrio. No es necesaria la ajuste de la dosis de zonisamida cuando se administra junto con otros medicamentos antiepilépticos, incluyendo inductores de la isoenzima CYP3A4.
Relación entre farmacodinámica y farmacocinética.
La zonisamida reduce la frecuencia media de crisis durante un período de 28 días, y esta reducción es proporcional a la concentración media de zonisamida (relación log-lineal).
Grupos especiales de pacientes.
Insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal, la depuración renal de dosis únicas de zonisamida mostró una correlación positiva con la depuración de creatinina. El AUC de la zonisamida en plasma aumentó un 35 % en pacientes con depuración de creatinina <20 ml/min.
Pacientes con alteración de la función hepática.
La farmacocinética de la zonisamida en pacientes con alteración de la función hepática no ha sido suficientemente estudiada.
Pacientes de edad avanzada.
No se han detectado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la zonisamida entre pacientes jóvenes (21–40 años) y pacientes de edad avanzada (65–75 años).
Pacientes pediátricos (5–18 años).
Datos limitados indican que la farmacocinética de la zonisamida en niños es similar a la observada en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Zoresan**®** está indicado como:
- monoterapia en adultos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada;
- terapia adyuvante en adultos y niños a partir de 6 años de edad con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o a las sulfonamidas.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Efecto de la zonisamida sobre las enzimas del sistema del citocromo P450
El estudio in vitro del efecto de la zonisamida sobre la oxidación microsomal en hepatocitos humanos mostró ausencia de efecto significativo (<25 %) del fármaco sobre la actividad de las isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 en concentraciones plasmáticas que superan en dos veces o más los niveles terapéuticos. Por lo tanto, no se espera que la zonisamida influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos mediante mecanismos relacionados con el citocromo P450, lo cual ha sido demostrado in vivo para carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol y desipramina.
Potencial influencia de la zonisamida sobre otros medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos.
En pacientes con epilepsia, la administración prolongada de zonisamida en dosis terapéuticas no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y valproato sódico.
Anticonceptivos orales.
En estudios clínicos con voluntarios sanos, la administración de zonisamida en dosis terapéuticas no influyó sobre las concentraciones séricas de etinilestradiol ni de noretisterona, componentes de anticonceptivos orales combinados.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica.
La zonisamida debe administrarse con precaución conjuntamente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la topiramato y acetazolamida, en pacientes adultos, debido a que no hay suficientes datos para descartar una interacción farmacodinámica entre ellos (véase la sección «Precauciones de uso»). No se debe administrar zonisamida a niños simultáneamente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato y acetazolamida, ya que no hay suficientes datos para descartar una posible interacción farmacodinámica entre ellos (véase la sección «Precauciones de uso»).
Sustratos de P-gp.
Los resultados de estudios in vitro indican que la zonisamida es un inhibidor débil de la proteína P-gp (MDR1), con una IC50 de 267 µmol/l, por lo que existe una posibilidad teórica de que la zonisamida influya sobre la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de P-gp. Se recomienda tener precaución al iniciar o interrumpir el tratamiento con zonisamida o al modificar su dosis en pacientes que también toman medicamentos que son sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, quinidina).
Potencial influencia de otros medicamentos sobre la acción de la zonisamida.
En estudios clínicos se ha demostrado que la administración concomitante de lamotrigina con zonisamida no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de esta última. La administración conjunta de zonisamida con medicamentos que puedan provocar litiasis urinaria favorece el aumento del riesgo de formación de cálculos renales, por lo que debe evitarse su uso simultáneo.
La zonisamida se metaboliza mediante la participación del citocromo CYP3A4 (escisión reductiva), las N-acetiltransferasas y también mediante conjugación con ácido glucurónico. Por lo tanto, sustancias que inducen o inhiben estas enzimas pueden influir sobre la farmacocinética de la zonisamida.
- Inductores enzimáticos. El efecto de la zonisamida disminuye cuando se administra simultáneamente con medicamentos que aumentan la actividad del citocromo CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, en pacientes que reciben terapia antiepiléptica. Estos efectos no son clínicamente significativos cuando se añade zonisamida a un tratamiento ya iniciado; sin embargo, cambios clínicamente significativos en la concentración del fármaco pueden ocurrir al suspender, cambiar el régimen de dosificación o añadir otros medicamentos que inducen CYP3A4. En tales situaciones, puede ser necesaria una ajuste de la dosis de zonisamida. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si se requiere su administración conjunta con zonisamida, se debe controlar cuidadosamente al paciente, ajustando si es necesario la dosis de zonisamida y de otros fármacos que sean sustratos de CYP3A4.
- Inhibidores de la enzima CYP3A4. Los datos de estudios clínicos no han mostrado un efecto significativo de inhibidores específicos y no específicos de CYP3A4 sobre los parámetros farmacocinéticos de la zonisamida. La administración de ketoconazol (400 mg/día) o cimetidina (1200 mg/día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la zonisamida administrada en dosis única a voluntarios sanos. Por lo tanto, no es necesaria la corrección de la dosis de zonisamida cuando se administra simultáneamente con inhibidores de CYP3A4.
Niños.
No se han realizado estudios de interacción medicamentosa en niños.
Características de uso.
Erupciones de origen desconocido.
Durante el uso de zonisamida se han observado erupciones graves, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson.
Se recomienda la interrupción de la zonisamida si aparecen erupciones cutáneas en los pacientes que no pueden atribuirse a otras causas. Todos los pacientes que desarrollen erupciones durante el tratamiento con zonisamida deben estar bajo estrecha vigilancia, especialmente si se están tomando simultáneamente otros medicamentos antiepilépticos que también pueden provocar erupciones.
Convulsiones tras la interrupción del tratamiento.
De acuerdo con la práctica clínica actual, la suspensión de zonisamida en pacientes con epilepsia debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis con el fin de minimizar el riesgo de aparición de convulsiones. No existen datos suficientes que respalden la suspensión de otros medicamentos antiepilépticos cuando se logra el control de las crisis con zonisamida como terapia adyuvante, con el objetivo de pasar a monoterapia con zonisamida. Por lo tanto, la suspensión de otros medicamentos antiepilépticos debe realizarse con precaución.
Reacciones relacionadas con el grupo sulfonamida.
La zonisamida es un derivado del benzisoxazol que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves del sistema inmunitario asociadas con medicamentos que contienen grupos sulfonamida incluyen erupciones cutáneas, reacciones alérgicas y trastornos hematológicos graves, incluyendo anemia aplásica, que en casos muy raros puede conducir a la muerte.
Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay suficiente información disponible para evaluar una posible relación entre estos eventos y la dosis o la duración del tratamiento con zonisamida.
Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.
Se han notificado casos de un síndrome caracterizado por miopía aguda asociada con glaucoma de ángulo cerrado secundario en adultos y niños que reciben zonisamida. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. El examen oftalmológico puede revelar miopía, disminución de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular) y aumento de la presión intraocular. Este síndrome puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento anterior del cristalino e iris, provocando un glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los síntomas pueden aparecer en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El tratamiento incluye la interrupción inmediata de la zonisamida según las indicaciones del médico y medidas adecuadas para reducir la presión intraocular. La presión intraocular elevada, de cualquier etiología, si no se trata, puede provocar consecuencias graves, incluyendo pérdida permanente de la visión. Debe tenerse precaución al tratar con zonisamida a pacientes con antecedentes de enfermedades oculares.
Pensamientos y comportamientos suicidas.
Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos para diversas indicaciones. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo también mostró un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos actuales no descartan la posibilidad de un riesgo aumentado con el uso de zonisamida. Por lo tanto, es necesario vigilar a los pacientes en busca de aparición de pensamientos o comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se recomienda a los pacientes (y a quienes los cuidan) que consulten al médico si aparecen pensamientos o comportamientos suicidas.
Nefrolitiasis.
En algunos pacientes, especialmente en aquellos predispuestos a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales y la aparición de signos y síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Los factores de riesgo incluyen antecedentes de cálculos renales, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo es un indicador fiable para predecir la formación de cálculos renales durante el tratamiento con zonisamida. Además, los pacientes que toman otros medicamentos asociados con nefrolitiasis también pueden tener un riesgo aumentado.
Aumentar la ingesta de líquidos y la diuresis puede ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo.
Acidosis metabólica.
Se ha asociado la terapia con zonisamida con acidosis metabólica hipercloremica sin brecha aniónica (es decir, disminución de los niveles de bicarbonato por debajo del rango de referencia sin alcalosis respiratoria crónica). El desarrollo de acidosis metabólica se debe a la pérdida de bicarbonato en los riñones provocada por el efecto inhibitorio de la zonisamida sobre la anhidrasa carbónica. Este desequilibrio electrolítico se ha observado en estudios clínicos controlados con placebo y en el período poscomercialización. Generalmente, la acidosis metabólica inducida por zonisamida ocurre en las primeras etapas del tratamiento, pero puede presentarse en cualquier momento. La disminución del nivel de bicarbonato suele ser leve (el valor medio es de aproximadamente 3,5 mEq/l con una dosis diaria de 300 mg en adultos); en casos raros, los pacientes pueden presentar una disminución más marcada. Las condiciones o tratamientos que provocan acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado epiléptico, diarrea, intervenciones quirúrgicas, dieta cetogénica o medicamentos) pueden agravar el efecto supresor de la zonisamida sobre los niveles de bicarbonato.
El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida es mayor en pacientes jóvenes y esta condición puede tener un curso más grave. Es necesario realizar una evaluación y monitoreo adecuados de los niveles de bicarbonato en suero en pacientes que reciben zonisamida y que tienen enfermedades que pueden aumentar el riesgo de acidosis; en pacientes con riesgo elevado de efectos adversos relacionados con la acidosis metabólica y en pacientes con síntomas que sugieran acidosis metabólica. Si la acidosis metabólica desarrollada no remite, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender completamente el tratamiento con zonisamida (con reducción gradual de la dosis), ya que podría desarrollarse osteopenia.
Si se decide continuar el tratamiento con zonisamida a pesar de una acidosis persistente, debe considerarse la corrección del equilibrio ácido-base.
La acidosis metabólica durante el tratamiento con zonisamida puede provocar hiperamonemia (con o sin encefalopatía). El riesgo de hiperamonemia puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que pueden provocar hiperamonemia (por ejemplo, valproato), o en personas con trastornos del metabolismo de la urea o con actividad mitocondrial hepática reducida. A los pacientes que desarrollen letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante el tratamiento con zonisamida se les recomienda considerar el riesgo de encefalopatía por hiperamonemia y evaluar los niveles de amoníaco en sangre.
La zonisamida debe usarse con precaución en adultos que reciben simultáneamente tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida, ya que no hay suficientes datos para descartar una interacción farmacodinámica.
Golpe de calor.
Se han notificado casos de sudoración disminuida y aumento de la temperatura corporal, principalmente en niños. Debe tenerse precaución al prescribir zonisamida a adultos que toman simultáneamente medicamentos que favorecen el sobrecalentamiento corporal, incluyendo inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica.
Pancreatitis.
A los pacientes que desarrollen signos clínicos de pancreatitis durante el tratamiento con zonisamida se les recomienda monitorear los niveles de lipasa pancreática y amilasa. En caso de pancreatitis confirmada y en ausencia de otras causas evidentes, se recomienda suspender la zonisamida y administrar tratamiento adecuado.
Rabdomiólisis.
A los pacientes que toman zonisamida y que desarrollen dolor muscular intenso y/o debilidad, con o sin fiebre, se les recomienda evaluar los marcadores de daño muscular, incluyendo niveles de creatinfosfocinasa y aldolasa. Si estos niveles están elevados y no hay otras causas evidentes, como trauma o crisis epiléptica grave, se recomienda suspender la zonisamida y administrar tratamiento adecuado.
Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con zonisamida y durante 1 mes después de su interrupción (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). La zonisamida no debe usarse en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, excepto en casos de extrema necesidad y solo si el beneficio potencial se considera justificado frente a los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con zonisamida deben consultar a un especialista. Deben estar completamente informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de zonisamida y comprender el posible impacto del tratamiento en el feto antes de iniciar el tratamiento. Además, antes de comenzar el tratamiento con zonisamida, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo. Si se planea un embarazo, antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción, la mujer debe consultar al médico para revisar el tratamiento con zonisamida, incluyendo la posibilidad de usar otros esquemas terapéuticos. Si una mujer que recibe tratamiento con zonisamida queda embarazada o sospecha que podría estar embarazada, debe consultar inmediatamente a su médico.
Los médicos que prescriben zonisamida deben asegurarse de que las pacientes estén completamente informadas sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces. También deben asegurarse de que los anticonceptivos orales o las dosis de sus componentes sean adecuados según la evaluación clínica individual de cada paciente.
Peso corporal.
El tratamiento con zonisamida puede provocar pérdida de peso. Durante el tratamiento de pacientes con bajo peso corporal o con pérdida de peso durante el tratamiento con zonisamida, es necesario el uso de suplementos nutricionales y una alimentación reforzada. En caso de pérdida significativa de peso, debe considerarse la suspensión de zonisamida. La pérdida de peso en niños puede ser más pronunciada.
Niños.
Las medidas de seguridad mencionadas anteriormente también se aplican a los niños.
A continuación se indican precauciones adicionales en pacientes pediátricos que requieren especial atención.
Golpe de calor y deshidratación.
Prevención del sobrecalentamiento y deshidratación en niños.
En niños, la zonisamida puede provocar disminución de la sudoración y sobrecalentamiento, lo que, si no se trata adecuadamente, puede provocar daño cerebral y muerte. Los niños pertenecen al grupo de alto riesgo, especialmente en condiciones de clima cálido.
Si un niño está tomando zonisamida, deben seguirse las siguientes reglas:
- evitar el sobrecalentamiento, especialmente en clima cálido;
- evitar esfuerzos físicos intensos, especialmente en clima cálido;
- beber grandes cantidades de agua fría;
- no usar medicamentos como inhibidores de la anhidrasa carbónica (como topiramato y acetazolamida) ni medicamentos anticolinérgicos (como clomipramina, hidroxizina, difenhidramina, haloperidol, imipramina y oxibutinina).
Si aparece cualquiera de los siguientes síntomas en un niño, debe buscarse atención médica de emergencia y tomarse medidas inmediatas de primeros auxilios.
Síntomas:
- piel caliente al tacto,
- sudoración escasa o ausente,
- confusión mental,
- espasmos musculares,
- taquicardia y/o respiración acelerada.
Medidas inmediatas de primeros auxilios:
- colocar al niño en un lugar fresco y sombreado;
- humedecer la piel del niño con agua para enfriarla;
- darle al niño agua fría para beber.
Se han notificado casos de sudoración disminuida y aumento de la temperatura corporal principalmente en niños. En algunos casos se diagnosticó golpe de calor que requirió hospitalización. En varios casos se notificó golpe de calor que requirió hospitalización y condujo a muerte. La mayoría de los casos ocurrieron en clima cálido. Los pacientes y quienes los cuidan deben ser advertidos sobre la posible gravedad del golpe de calor, las situaciones en que puede ocurrir y las medidas que deben tomarse si aparecen signos o síntomas. Los pacientes o quienes los cuidan deben ser advertidos sobre la necesidad de ingerir suficiente líquido, evitar temperaturas excesivamente altas y esfuerzos físicos intensos. Los médicos deben informar a los niños y sus padres/tutores sobre las recomendaciones para prevenir el golpe de calor y el sobrecalentamiento en niños, indicadas en las instrucciones de uso. Si aparecen signos o síntomas de deshidratación, oligohidrosis o aumento de la temperatura corporal, debe considerarse la suspensión de zonisamida.
La zonisamida no debe usarse en niños que reciben simultáneamente otros medicamentos que provocan trastornos en la termorregulación, como inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos anticolinérgicos.
Peso corporal.
El deterioro del estado general y la interrupción del tratamiento antiepiléptico se han relacionado con la pérdida de peso y han conducido a muerte. No se recomienda el uso de zonisamida en niños con bajo peso corporal o con apetito deficiente. La pérdida de peso se observa con frecuencia similar en niños de diferentes grupos de edad. Debido a la posible gravedad de las consecuencias de la pérdida de peso en niños, es necesario controlar el peso corporal durante el tratamiento.
Si hay retraso en el aumento de peso en un niño, según la tabla de crecimiento físico, se recomienda el uso de suplementos nutricionales o aumentar la cantidad de alimentos en su dieta. De lo contrario, debe suspenderse el uso de zonisamida.
Los datos sobre el uso de zonisamida en pacientes con peso corporal inferior a 20 kg son limitados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a niños a partir de los 6 años con peso corporal inferior a 20 kg. El impacto a largo plazo del bajo peso corporal en el crecimiento y desarrollo infantil es desconocido.
Acidosis metabólica.
El riesgo de acidosis metabólica inducida por el tratamiento con zonisamida es mayor en niños. Además, clínicamente, la acidosis metabólica en este grupo de edad es más grave. En estos pacientes es necesario realizar vigilancia y control adecuados de los niveles de bicarbonato en suero. El impacto a largo plazo de niveles bajos de bicarbonato en el crecimiento y desarrollo es desconocido.
La zonisamida no debe usarse en niños que reciben simultáneamente otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida.
Nefrolitiasis.
La formación de cálculos renales (nefrolitiasis) se ha observado en pacientes pediátricos. En algunos pacientes, especialmente en aquellos predispuestos a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales y la aparición de signos y síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Los factores de riesgo incluyen antecedentes de cálculos renales, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo es un indicador fiable para predecir la formación de cálculos renales durante el tratamiento con zonisamida.
Aumentar la ingesta de líquidos y la diuresis puede ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo. A criterio del médico, puede realizarse una ecografía renal. Si se detectan cálculos renales, debe suspenderse la zonisamida.
Alteraciones de la función hepática.
Durante el tratamiento con zonisamida en pacientes pediátricos se ha observado un aumento de algunos parámetros de función hepática, como alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GGT) y bilirrubina. Si se sospecha de efectos adversos hepáticos, debe evaluarse la función hepática y tomarse una decisión sobre la suspensión de zonisamida.
Funciones cognitivas.
Las alteraciones de las funciones cognitivas en pacientes con epilepsia se asocian con la enfermedad subyacente y/o con el uso de medicamentos antiepilépticos. En un estudio controlado con placebo que utilizó zonisamida en niños y adolescentes, la proporción de pacientes con alteraciones cognitivas fue cuantitativamente mayor en el grupo que recibió zonisamida en comparación con el grupo placebo.
Excipientes.
El medicamento Zoresan**®** contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar molestias gastrointestinales y diarrea.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con zonisamida y durante 1 mes después de su interrupción (ver sección «Características de uso»).
La zonisamida no debe usarse en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos eficaces, excepto en casos de extrema necesidad y solo si el beneficio potencial se considera justificado frente a los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con zonisamida deben consultar a un especialista. Deben estar completamente informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de zonisamida y comprender el posible impacto del tratamiento en el feto antes de iniciar el tratamiento. Además, antes de comenzar el tratamiento con zonisamida, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo. Si se planea un embarazo, antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción, la mujer debe consultar al médico para revisar el tratamiento con zonisamida, incluyendo la posibilidad de usar otros esquemas terapéuticos.
Como en el caso de otros medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión brusca de zonisamida en mujeres embarazadas debido al riesgo de convulsiones, que puede tener consecuencias graves tanto para la madre como para el feto. El riesgo de malformaciones congénitas en niños cuyas madres toman medicamentos antiepilépticos aumenta de 2 a 3 veces. Las malformaciones más frecuentes incluyen fisura labial, anomalías cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia combinada con medicamentos anticonvulsivos se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia.
Embarazo.
Existen datos limitados sobre el uso de zonisamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.
Se han notificado un aumento en la proporción de recién nacidos con bajo peso, nacidos prematuramente o con bajo peso para su edad gestacional. Datos de registros de embarazadas mostraron que el uso de zonisamida provocó un aumento aproximado del 5% al 8% en la proporción de niños con bajo peso, del 8% al 10% en recién nacidos prematuros y del 7% al 12% en recién nacidos con bajo peso para su edad gestacional (en comparación con mujeres que recibieron monoterapia con lamotrigina).
La zonisamida no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos donde el beneficio potencial, según el criterio del médico, supere el riesgo potencial para el feto. Si se prescribe zonisamida a mujeres embarazadas, deben estar completamente informadas sobre el daño potencial de este tratamiento para el feto y deben recibir la dosis mínima eficaz con monitoreo clínico riguroso.
Período de lactancia.
La zonisamida atraviesa la leche materna en concentraciones similares a las de su plasma sanguíneo. Durante la lactancia, el medicamento solo puede usarse si, según el criterio del médico, el beneficio del tratamiento para la madre supera el riesgo potencial de interrumpir la lactancia para el niño. Durante el tratamiento con el medicamento, debe suspenderse la lactancia. Debido al largo periodo de semivida de la zonisamida, la lactancia puede reanudarse no antes de 1 mes tras la suspensión del medicamento.
Fertilidad.
No hay datos clínicos disponibles sobre el efecto de la zonisamida en la fertilidad humana. Estudios en animales han demostrado alteraciones en los parámetros de fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de la zonisamida en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o dificultad para concentrarse, especialmente al inicio del tratamiento o tras un aumento de dosis, debe evitarse cualquier actividad que requiera una concentración elevada, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Zoresan® se debe administrar por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos.
Adultos.
Aumento de la dosis y dosis de mantenimiento.
La zonisamida se puede utilizar como monoterapia o como terapia adicional. La dosis del medicamento debe titrarse según la respuesta clínica. El esquema recomendado de titulación de la dosis y las dosis de mantenimiento se indican en la tabla 1. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que no toman medicamentos que induzcan la isoenzima CYP3A4, puede obtenerse una respuesta clínica con dosis más bajas.
Tabla 1.
Esquema recomendado de aumento de la dosis y dosis de mantenimiento en adultos
| Régimen de tratamiento |
Fase de titulación de la dosis |
Dosis de mantenimiento |
||
| Semanas 1-2 |
Semanas 3-4 |
Semanas 5-6 |
||
| Monoterapia Adultos con epilepsia recién diagnosticada |
100 mg/día (1 vez al día) |
200 mg/día (1 vez al día) |
300 mg/día (1 vez al día) |
300 mg/día (1 vez al día) Si se requieren dosis más altas: aumentar en 100 mg con intervalos de dos semanas hasta la dosis máxima recomendada de 500 mg/día |
| Terapia adicional
|
1.ª semana |
2.ª semana |
Semanas 3-5 |
|
| 50 mg/día (en 2 tomas) |
100 mg/día (en 2 tomas) |
Aumento de 100 mg con intervalos semanales |
300–500 mg/día (en 1 o 2 tomas). |
|
| Terapia adicional
|
Semanas 1-2 |
Semanas 3-4 |
Semanas 5-10 |
|
| 50 mg/día (en 2 tomas) |
100 mg/día (en 2 tomas) |
Aumento de 100 mg con intervalos de dos semanas |
300–500 mg/día (en 1 o 2 tomas). Algunos pacientes pueden responder a dosis más bajas. |
|
Supresión del medicamento.
En caso de necesidad de interrumpir el tratamiento con zonisamida, el medicamento debe retirarse progresivamente. Se debe reducir la dosis en 100 mg cada semana, ajustando simultáneamente las dosis de otros medicamentos antiepilépticos (si fuera necesario).
Niños (de 6 años de edad en adelante).
Aumento de la dosis y dosis de mantenimiento.
En niños de 6 años en adelante, la zonisamida debe añadirse al tratamiento previamente establecido. La dosis del medicamento debe titrarse considerando el efecto clínico. A continuación, en la tabla 2, se indica el régimen recomendado de titulación de la dosis y las dosis de mantenimiento. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que no toman medicamentos que inducen la isoforma CYP3A4, puede obtenerse una respuesta clínica con dosis más bajas.
Debe advertirse a los niños, a sus padres o a las personas responsables de su cuidado, sobre las instrucciones especiales para prevenir el golpe de calor (ver sección «Instrucciones de uso»).
Tabla 2.
Régimen recomendado de aumento de la dosis y dosis de mantenimiento en niños de
6 años de edad en adelante.
| Régimen de tratamiento |
Fase de titulación de la dosis |
Dosis de mantenimiento |
||
| Terapia adyuvante
|
1.ª semana |
semanas 2 a 8 |
Pacientes con peso corporal entre 20 y 55 kg* |
Pacientes con peso corporal > 55 kg |
| 1 mg/kg/día (1 vez al día) |
Aumento de 1 mg/kg con intervalos semanales |
6–8 mg/kg/día (1 vez al día) |
300–500 mg/día (1 vez al día) |
|
| Terapia adyuvante
|
semanas 1–2 |
≥ semana 3 |
Pacientes con peso corporal entre 20 y 55 kg* |
Pacientes con peso corporal > 55 kg |
| 1 mg/kg/día (1 vez al día) |
Aumento de 1 mg/kg con intervalos quincenales |
6–8 mg/kg/día (1 vez al día) |
300–500 mg/día (1 vez al día) |
|
*Para mantener la dosis terapéutica, se debe controlar el peso corporal del niño y, en caso de variación, revisar la dosis (hasta alcanzar un peso corporal de 55 kg). La pauta posológica es de 6–8 mg/kg/día, con una dosis máxima de 500 mg/día.
La seguridad y eficacia de zonisamida en niños menores de 6 años o con un peso corporal inferior a 20 kg no han sido establecidas. Existen datos limitados sobre el uso de zonisamida en pacientes con un peso corporal inferior a 20 kg. Por tanto, los niños a partir de 6 años con un peso corporal inferior a 20 kg deben tratarse con precaución.
No siempre es posible alcanzar con precisión la dosis calculada mediante la disponibilidad de dosis del medicamento Zoresan**®. En tales casos, se recomienda redondear la dosis calculada hacia arriba o hacia abajo hasta la dosis disponible más cercana del medicamento Zoresan®** (25, 50 y 100 mg).
Interrupción del medicamento.
Si es necesario interrumpir el tratamiento con zonisamida, el medicamento debe suspenderse progresivamente, reduciendo la dosis en 2 mg/kg una vez por semana (tabla 3).
Tabla 3.
Esquema recomendado para la reducción de la dosis de zonisamida en niños a partir de 6 años.
| Masa corporal |
Reducción de la dosis con intervalos semanales: |
| 20–28 kg |
De 25 a 50 mg/día* |
| 29–41 kg |
De 50 a 75 mg/día* |
| 42–55 kg |
100 mg/día* |
| > 55 kg |
100 mg/día* |
*Todas las dosis corresponden a la dosis única diaria.
Pacientes de edad avanzada.
Se debe tener precaución al prescribir zonisamida a pacientes de edad avanzada debido a la insuficiencia de datos sobre su uso en este grupo de pacientes. También debe tenerse en cuenta el perfil de seguridad de la zonisamida (ver sección «Reacciones adversas»).
Pacientes con insuficiencia renal.
Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, ya que los datos sobre el uso de zonisamida en esta categoría de pacientes son limitados. Puede ser necesario un ajuste más lento de la dosis de zonisamida. Dado que la zonisamida y sus metabolitos se eliminan por los riñones, el medicamento debe suspenderse en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o presenten un aumento clínicamente significativo y sostenido de la creatinina sérica.
En pacientes con insuficiencia renal, la depuración renal de dosis únicas de zonisamida se correlaciona positivamente con la depuración de creatinina. El AUC plasmático de zonisamida aumentó un 35 % en personas con depuración de creatinina < 20 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática.
No se ha estudiado el uso de zonisamida en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, y puede ser necesario un titulación más lenta de la dosis.
Niños.
El medicamento debe administrarse a niños a partir de los 6 años de edad y con un peso corporal superior a 20 kg.
Sobredosis.
Síntomas.
Se han notificado casos de sobredosis accidental e intencional en adultos y niños. En algunos casos, la sobredosis fue asintomática, especialmente cuando se realizó lavado gástrico inmediato y provocación artificial del vómito.
En otros casos, la sobredosis se asoció con los siguientes síntomas: somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclonías, coma, bradicardia, alteración de la función renal, hipotensión arterial y depresión respiratoria.
Se ha observado una concentración plasmática muy elevada de zonisamida (100,1 mcg/ml) aproximadamente 31 horas después de una sobredosis de zonisamida y clonazepam. El paciente desarrolló coma y depresión respiratoria. Sin embargo, a los 5 días recuperó la conciencia y no presentó complicaciones.
Tratamiento.
No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de zonisamida. En caso de sobredosis confirmada o sospechada, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito, junto con las medidas habituales dirigidas a mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. También debe administrarse tratamiento de soporte, incluyendo monitoreo constante de las funciones vitales y observación cuidadosa del estado del paciente. Debido a que la zonisamida tiene un período de semivida prolongado, los síntomas de sobredosis pueden ser persistentes. Dado que la hemodiálisis reduce la concentración plasmática de zonisamida en pacientes con insuficiencia renal, puede considerarse como un medio para tratar la sobredosis del medicamento.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
Durante los estudios clínicos, se administró zonisamida a más de 1200 pacientes, de los cuales más de 400 recibieron el medicamento durante al menos 1 año. Además, en Japón desde 1989 y en Estados Unidos desde 2000 se ha acumulado una amplia experiencia poscomercialización con el uso de zonisamida.
Cabe destacar que la zonisamida es un derivado del benzisoxazol que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves del sistema inmunitario asociadas al uso de medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen erupciones cutáneas, reacciones alérgicas y alteraciones hematológicas graves, incluyendo anemia aplásica, que en casos muy raros puede conducir a un resultado fatal (ver sección «Precauciones de uso»).
Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios controlados de terapia combinada fueron somnolencia, mareo y anorexia. Las reacciones adversas más frecuentes en un estudio controlado aleatorizado de monoterapia con zonisamida en comparación con carbamazepina de liberación prolongada, en el grupo de pacientes que recibieron zonisamida, fueron disminución de los niveles de bicarbonato, pérdida de apetito y disminución del peso corporal. La frecuencia de una disminución significativa de los niveles séricos de bicarbonato (reducción por debajo de 17 mEq/L y una reducción de más de 5 mEq/L) fue del 3,8%. La frecuencia de una pérdida significativa de peso corporal del 20% o más fue del 0,7%.
Las reacciones adversas asociadas al uso de zonisamida, obtenidas de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización, se presentan a continuación. La frecuencia se clasifica según el siguiente esquema:
Muy frecuente ≥1/10
Frecuente de ≥1/100 a <1/10
Poco frecuente de ≥1/1000 a <1/100
Rara de ≥1/10000 a <1/1000
Muy rara <1/10000
Desconocida No puede determinarse a partir de los datos disponibles
Tabla 4.
Reacciones adversas asociadas con zonisamida, obtenidas durante estudios clínicos de terapia combinada y vigilancia poscomercialización.
| Sistema-órgano clase |
Muy frecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
Muy raro |
| Infecciones e infestaciones |
Neumonía, infecciones del tracto urinario |
|||
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Equimosis |
Agranulocitosis, anemia aplásica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, pancitopenia, trombocitopenia |
||
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Hipersensibilidad |
Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos, síndrome DRESS (erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos) |
||
| Alteraciones del metabolismo |
Anorexia |
Hipokalemia |
Acidosis metabólica, acidosis tubular renal |
|
| Alteraciones psiquiátricas |
Excitación, irritabilidad, confusión, depresión |
Inestabilidad emocional, ansiedad, insomnio, trastornos psicóticos |
Ira, agresividad, pensamientos y tentativas suicidas |
Alucinaciones |
| Alteraciones del sistema nervioso |
Ataxia, vértigo, alteración de la memoria, somnolencia |
Bradifrenia, alteración de la atención, nistagmo, parastesia, trastorno del habla, temblor |
Convulsiones |
Amnesia, coma, crisis epilépticas generalizadas, síndrome miasténico, síndrome neuroléptico maligno, estado epiléptico |
| Alteraciones oculares |
Diplopía |
Glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular, miopía, visión borrosa, disminución de la agudeza visual |
||
| Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Disnea, neumonía por aspiración, trastorno respiratorio, neumonitis relacionada con hipersensibilidad |
|||
| Alteraciones gastrointestinales |
Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas |
Vómitos |
Pancreatitis |
|
| Alteraciones hepáticas y biliares |
Colecistitis, litiasis biliar |
Lesión hepatocelular |
||
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea, prurito, alopecia |
Anhidrosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica |
||
| Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
Rabdomiólisis |
|||
| Alteraciones del sistema urinario |
Nefrolitiasis |
Urolitiasis |
Hidronefrosis, insuficiencia renal, alteración de la composición de la orina |
|
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Astenia aumentada, estados similares a la gripe, fiebre, edema periférico |
|||
| Pruebas de laboratorio |
Disminución de los niveles de bicarbonato |
Pérdida de peso |
Aumento de la creatinfosfocinasa, aumento de la creatinina, aumento de la urea, alteraciones de los parámetros bioquímicos de la función hepática |
|
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones provocadas por procedimientos de investigación |
Golpe de calor |
Además, se han notificado casos aislados de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia que recibían zonisamida.
Tabla 5.
Reacciones adversas en el estudio controlado aleatorizado de monoterapia en el que se comparó zonisamida con carbamazepina de liberación prolongada.
| Clase de órganos del sistema |
Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
| Infecciones e invasiones |
Infecciones del tracto urinario, neumonía |
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| Del sistema sanguíneo y linfático |
Leucopenia, trombocitopenia |
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| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
Pérdida de apetito |
Hipocaliemia |
|
| Alteraciones psiquiátricas |
Excitación, depresión, insomnio, cambios de humor, ansiedad |
Confusión mental, psicosis aguda, agresividad, pensamientos suicidas, alucinaciones |
|
| Alteraciones del sistema nervioso |
Ataxia, mareo, alteración de la memoria, somnolencia, bradifrenia, alteración de la atención, parestesia |
Nistagmo, alteración del habla, temblor, convulsiones |
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| Alteraciones oculares |
Diplopía |
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| Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Alteración de la respiración |
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| Alteraciones gastrointestinales |
Estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos |
Dolor abdominal |
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| Alteraciones hepáticas y biliares |
Colecistitis aguda |
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| Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos |
Erupción cutánea |
Prurito, equimosis |
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| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Cansancio, fiebre, irritabilidad |
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| Datos de laboratorio e instrumentales |
Disminución de los niveles de bicarbonato |
Pérdida de peso corporal, aumento de los niveles sanguíneos de creatinfosfocinasa, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa |
Alteración del sedimento urinario |
Información adicional sobre grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
Un análisis agregado de los datos de seguridad en 95 pacientes de edad avanzada mostró una frecuencia relativamente mayor de edema periférico y prurito en comparación con pacientes más jóvenes.
La revisión de datos poscomercialización en pacientes mayores de 65 años indica una mayor frecuencia, en comparación con la población general, de los siguientes eventos: síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos, muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia.
Pacientes pediátricos
El perfil de seguridad de la zonisamida en niños que participaron en estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 17 años de edad) es comparable al perfil de seguridad del fármaco en adultos. De los 465 pacientes incluidos en la base de datos de seguridad en niños (incluidos 67 pacientes que continuaron en la fase abierta del estudio clínico controlado de extensión), 7 niños fallecieron (1,5 %; 14,6 por 1000 pacientes-año): 2 casos debido a estado epiléptico, uno de los cuales estuvo asociado con una pérdida significativa de peso corporal (10 % en 3 meses) en un paciente con bajo peso corporal, seguido de la interrupción del tratamiento; 1 caso debido a trauma craneoencefálico/hematoma; y 4 casos en pacientes con déficit neurológico funcional previo de diversas causas (2 casos de sepsis asociada a neumonía/insuficiencia multiorgánica, 1 caso de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia y 1 caso de trauma craneoencefálico). En general, en el 70,4 % de los pacientes que recibieron zonisamida en el estudio controlado o en la fase abierta de continuación de este estudio, se observó al menos una vez durante la terapia un nivel de bicarbonatos inferior a 22 mmol/l. Los niveles bajos de bicarbonatos se mantuvieron durante un período prolongado (mediana de 188 días).
En un análisis agregado de los datos de seguridad obtenidos en 420 niños (183 de 6 a 11 años y 237 de 12 a 16 años, con una duración media del tratamiento de aproximadamente 12 meses), se observó una mayor frecuencia de notificación de neumonía, deshidratación, hipohidrosis, alteraciones bioquímicas en los parámetros de función hepática, otitis media, faringitis, sinusitis e infecciones de las vías respiratorias superiores, tos, epistaxis y rinitis, dolor abdominal, vómitos, erupciones cutáneas y eccema, así como fiebre (especialmente en menores de 12 años), en comparación con los datos en adultos. Se notificaron con menor frecuencia amnesia, aumento de los niveles de creatinina, linfadenopatía y trombocitopenia. La frecuencia de pérdida de peso corporal del 10 % o más fue del 10,7 % (véase la sección «Instrucciones de uso»). En algunos casos, la pérdida de peso corporal se asoció con retraso en la transición a la siguiente etapa de Tanner y maduración ósea.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase.
10 cápsulas por blíster; 3 o 6 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
Kusum Healthcare Pvt Ltd.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.