Zoresan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZORESAN® (ZORESAN®)

Composizione:

principio attivo: zonisamide;

1 capsula contiene zonisamide 25 mg o 50 mg o 100 mg;

sostanze ausiliarie:

cellulosa microcristallina, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, olio di ricino idrogenato;

involucro della capsula:

per capsula da 25 mg o 50 mg: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172), diossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico;

per capsula da 100 mg: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro rosso (E 172), diossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule rigide da 25 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione n. 4 con cappuccio opaco di colore grigio e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule rigide da 50 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione n. 3 con cappuccio opaco di colore grigio e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule rigide da 100 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione n. 1 con cappuccio opaco di colore rosso e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici. Zonisamide. Codice ATC N03AX15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Zonisamide è un agente antiepilettico derivato del benzisossazolo. In vitro inibisce debolmente l'anidrasi carbonica ed è chimicamente non correlato ad altri farmaci antiepilettici.

Meccanismo d'azione.

Il meccanismo d'azione della zonisamide non è completamente chiarito; probabilmente blocca i canali del sodio e del calcio sensibili al potenziale, perturbando così l'eccitazione neuronale sincronizzata, inibendo lo sviluppo delle crisi ed impedendo l'ulteriore diffusione dell'attività epilettica. La zonisamide possiede inoltre un effetto modulante sull'inibizione neuronale mediata dal GABA.

Effetti farmacodinamici.

L'attività anticonvulsivante della zonisamide è stata valutata in diversi modelli di epilessia, principalmente in gruppi con crisi indotte o innate, dimostrando un'ampia attività antiepilettica. La zonisamide impedisce lo sviluppo di convulsioni indotte da elettroshock massimo, limita la diffusione delle convulsioni, compresa la diffusione del focolaio eccitatorio dalla corteccia cerebrale alle strutture sottocorticali, e inoltre inibisce l'attività di un focolaio epilettogeno. A differenza della fenitoina e del carbamazepina, la zonisamide ha un'azione selettiva nei confronti delle crisi il cui focolaio insorge nella corteccia cerebrale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La zonisamide viene quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale; la Cmax nel siero o nel plasma viene raggiunta entro 2-5 ore dall'assunzione. Si ritiene che il metabolismo presistemico sia trascurabile. La biodisponibilità assoluta è stimata circa al 100%. La biodisponibilità della zonisamide dopo somministrazione orale non dipende dall'assunzione di cibo, anche se quest'ultima può rallentare il tempo per raggiungere la Cmax nel plasma o nel siero.

I valori di AUC e Cmax della zonisamide aumentano quasi linearmente dopo somministrazione singola (nell'intervallo di dosi da 100 a 800 mg) e dopo somministrazione ripetuta (nell'intervallo di dosi da 100 a 400 mg una volta al giorno). L'aumento di questi parametri all'equilibrio è leggermente superiore a quanto previsto in base alla dose assunta, probabilmente a causa del legame saturabile della zonisamide con gli eritrociti. Lo stato di equilibrio viene raggiunto entro 13 giorni. Si verifica un accumulo leggermente maggiore rispetto a quanto previsto dopo somministrazione singola.

Distribuzione.

La zonisamide si lega alle proteine plasmatiche per il 40-50%. Studi in vitro hanno mostrato che la presenza di diversi farmaci antiepilettici (ad esempio fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato di sodio) non influenza il grado di legame della zonisamide alle proteine plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione negli adulti è di circa 1,1-1,7 l/kg, indicando una significativa distribuzione della zonisamide nei tessuti. Il rapporto eritrociti/plasma è di circa 15 a basse concentrazioni e di circa 3 a concentrazioni più elevate.

Biometamorfosi.

La zonisamide viene metabolizzata tramite l'isoenzima CYP3A4; la via principale del metabolismo è la scissione dell'anello benzisossazolico con formazione di 2-sulfamoil acetofenolo (SMAP), nonché N-acetilazione. La zonisamide e lo SMAP possono coniugarsi con acido glucuronico. I metaboliti, non rilevabili nel plasma, sono privi di attività anticonvulsivante. Non vi sono dati che indichino che la zonisamide sia in grado di indurre il proprio metabolismo.

Eliminazione.

La clearance della zonisamide osservata allo stato stazionario dopo somministrazione orale è di circa 0,7 l/ora; l'emivita terminale è di circa 60 ore (in assenza di co-somministrazione di induttori dell'attività dell'isoenzima CYP3A4). L'emivita non dipende dalla dose né dalla ripetizione della somministrazione. Le fluttuazioni della concentrazione di zonisamide nel siero o nel plasma durante l'intervallo di dosaggio sono basse (<30%). La via principale di eliminazione dei metaboliti e della zonisamide inalterata è urinaria. La clearance renale della zonisamide inalterata è relativamente bassa (circa 3,5 ml/min); circa il 15-30% della dose assunta viene eliminato in forma inalterata.

Linearità/non linearità.

L'esposizione alla zonisamide aumenta nel tempo fino al raggiungimento dello stato stazionario, che si verifica dopo circa 8 settimane. Nei pazienti con maggiore massa corporea, le concentrazioni di zonisamide nel siero allo stato stazionario sono più basse, ma tali differenze sono trascurabili. Età (≥12 anni) e sesso non hanno un impatto evidente sulla concentrazione di zonisamide nei pazienti con epilessia durante il periodo di equilibrio. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di zonisamide quando utilizzata in associazione con altri farmaci antiepilettici, compresi gli induttori dell'isoenzima CYP3A4.

Rapporto tra farmacodinamica e farmacocinetica.

La zonisamide riduce la frequenza media delle crisi in un periodo di 28 giorni, e questa riduzione è proporzionale (dipendenza log-lineare) alla concentrazione media di zonisamide.

Popolazioni speciali.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale di singole dosi di zonisamide correlava positivamente con la clearance della creatinina. L'AUC della zonisamide nel plasma era aumentata del 35% nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min.

Pazienti con alterazioni della funzione epatica.

La farmacocinetica della zonisamide nei pazienti con alterazioni della funzione epatica non è stata sufficientemente studiata.

Pazienti anziani.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della zonisamide tra pazienti giovani (21-40 anni) e anziani (65-75 anni).

Bambini (5-18 anni).

Dati limitati indicano che la farmacocinetica della zonisamide nei bambini è simile a quella osservata negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Zoresan® è indicato come:

• monoterapia in adulti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria, ad esordio recente;
• terapia aggiuntiva in adulti e bambini a partire dai 6 anni di età con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o alle sulfonamidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di zonisamide sugli enzimi del citocromo P450

Gli studi in vitro sull'effetto della zonisamide sul metabolismo microsomiale epatico umano hanno dimostrato l'assenza di un effetto significativo (<25%) del farmaco sull'attività degli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4, anche a concentrazioni plasmatiche due volte superiori o più rispetto ai livelli terapeutici. Pertanto, non si prevede un effetto della zonisamide sulla farmacocinetica di altri farmaci attraverso meccanismi legati al citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina.

Potenziale effetto della zonisamide su altri medicinali.

Farmaci antiepilettici.

Nei pazienti con epilessia, l'assunzione prolungata di zonisamide alle dosi terapeutiche non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e valproato di sodio.

Contraccettivi orali.

Negli studi clinici condotti su volontari sani, l'assunzione di zonisamide alle dosi terapeutiche non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo o noretisterone contenuti nei contraccettivi orali combinati.

Inibitori dell'anidrasi carbonica.

La zonisamide deve essere somministrata con cautela negli adulti in associazione con inibitori dell'anidrasi carbonica come topiramato e acetazolamide, poiché non sono disponibili dati sufficienti per escludere un'interazione farmacodinamica tra questi farmaci (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La zonisamide non deve essere somministrata contemporaneamente a inibitori dell'anidrasi carbonica come topiramato e acetazolamide nei bambini, poiché non sono disponibili dati sufficienti per escludere un'eventuale interazione farmacodinamica (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Substrati della P-gp.

I risultati degli studi in vitro indicano che la zonisamide è un debole inibitore della proteina P-gp (MDR1), con un IC50 pari a 267 µmol/l, pertanto esiste una possibilità teorica che la zonisamide influenzi la farmacocinetica di farmaci substrati della P-gp. Si raccomanda di iniziare o interrompere il trattamento con zonisamide o di modificarne il dosaggio con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci substrati della P-gp (ad esempio digossina, chinidina).

Potenziale effetto di altri medicinali sull'azione della zonisamide.

Negli studi clinici è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di lamotrigina con zonisamide non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima. L'uso concomitante di zonisamide con farmaci che possono causare litiasi urinaria aumenta il rischio di formazione di calcoli renali; pertanto, si deve evitare l'assunzione contemporanea di tali farmaci.

La zonisamide viene metabolizzata con il coinvolgimento del citocromo CYP3A4 (scissione riduttiva), delle N-acetil-transferasi e attraverso coniugazione con acido glucuronico. Di conseguenza, sostanze che inducono o inibiscono questi enzimi possono influenzare la farmacocinetica della zonisamide.

• Induttori enzimatici. L'effetto della zonisamide è ridotto quando assunta contemporaneamente a farmaci che aumentano l'attività del citocromo CYP3A4, come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, in pazienti in trattamento antiepilettico. Questi effetti non sono clinicamente significativi quando la zonisamide viene aggiunta a una terapia già in atto; tuttavia, variazioni clinicamente significative della concentrazione del farmaco possono verificarsi in caso di sospensione, modifica del regime posologico o aggiunta di altri farmaci induttori del CYP3A4. In tali situazioni, può essere necessario aggiustare la dose di zonisamide. La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4. Se necessario somministrare contemporaneamente rifampicina e zonisamide, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e, se necessario, devono essere aggiustate le dosi di zonisamide e di altri farmaci substrati del CYP3A4.
• Inibitori del CYP3A4. I dati degli studi clinici non hanno evidenziato un effetto significativo di inibitori specifici e non specifici del CYP3A4 sui parametri farmacocinetici della zonisamide. L'assunzione di ketoconazolo (400 mg/giorno) o cimetidina (1200 mg/giorno) non ha esercitato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della zonisamide somministrata in singola dose a volontari sani. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose di zonisamide quando assunta contemporaneamente a inibitori del CYP3A4.

Bambini.

Gli studi sulle interazioni farmacologiche nei bambini non sono stati condotti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Eruzioni cutanee di origine sconosciuta.

Sono stati riportati casi di gravi eruzioni cutanee durante il trattamento con zonisamide, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson.

Si raccomanda l'interruzione della zonisamide in caso di comparsa di eruzioni cutanee nei pazienti che non possono essere spiegate da altre cause. Tutti i pazienti che sviluppano eruzioni cutanee durante il trattamento con zonisamide devono essere attentamente monitorati, in particolare se stanno assumendo contemporaneamente altri farmaci antiepilettici noti per causare eruzioni cutanee.

Convulsioni in seguito alla sospensione del trattamento.

Secondo la pratica clinica corrente, la sospensione della zonisamide nei pazienti con epilessia deve essere effettuata gradualmente riducendo il dosaggio, al fine di ridurre la probabilità di insorgenza di convulsioni. Non vi sono dati sufficienti a supporto della sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti una volta raggiunto il controllo delle crisi con zonisamide come terapia aggiuntiva, al fine di passare a una monoterapia con zonisamide. Pertanto, la sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti deve essere effettuata con cautela.

Reazioni correlate alla presenza di un gruppo sulfonamideo.

La zonisamide è un derivato del benzisoxazolo contenente un gruppo sulfonamideo. Reazioni avverse gravi del sistema immunitario associate all'assunzione di farmaci contenenti un gruppo sulfonamideo comprendono eruzioni cutanee, reazioni allergiche e gravi disturbi ematologici, inclusa l'anemia aplastica, che in casi molto rari può portare a esito fatale.

Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi. Non vi sono informazioni sufficienti per valutare un eventuale legame tra questi fenomeni e la dose o la durata del trattamento con zonisamide.

Miope acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso.

Sono stati riportati casi di un quadro clinico caratterizzato da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso, in adulti e bambini trattati con zonisamide. I sintomi includono un'improvvisa riduzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare. L'esame oftalmologico può rivelare miopia, riduzione della profondità della camera anteriore dell'occhio, emorragia congiuntivale (arrossamento dell'occhio) e aumento della pressione intraoculare. Questo quadro può essere associato a un essudato sottociliare che provoca uno spostamento in avanti del cristallino e dell'iride, con conseguente glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi possono manifestarsi entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. La terapia comprende la sospensione immediata della zonisamide secondo le indicazioni del medico e le misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare. Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi origine, se non trattato, può portare a conseguenze gravi, inclusa la perdita permanente della vista. Si raccomanda cautela nell'uso della zonisamide in pazienti con anamnesi di patologie oculari.

Pensieri e comportamenti suicidi.

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'assunzione di zonisamide. È pertanto necessario monitorare i pazienti per la comparsa di pensieri e comportamenti suicidi e considerare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi.

Nefrolitiasi.

In alcuni pazienti, specialmente in quelli predisposti alla nefrolitiasi, è possibile un aumento del rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazione di sintomi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. La nefrolitiasi può portare a un danno renale cronico. I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono la pregressa formazione di calcoli renali, familiarità per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un indicatore affidabile in grado di prevedere la formazione di calcoli renali durante il trattamento con zonisamide. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a nefrolitiasi possono avere un rischio aumentato.

L'aumento dell'assunzione di liquidi e la diuresi forzata possono aiutare a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, specialmente nelle persone con fattori di rischio.

Acidosi metabolica.

È stata associata alla terapia con zonisamide un'acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (cioè una riduzione dei livelli di bicarbonato al di sotto del range di riferimento in assenza di alcalosi cronica respiratoria). Lo sviluppo di acidosi metabolica è dovuto alla perdita di bicarbonato a livello renale, causata dall'effetto inibitorio della zonisamide sull'anidrasi carbonica. Tale squilibrio elettrolitico è stato osservato negli studi clinici controllati con placebo e nel periodo post-marketing. L'acidosi metabolica indotta da zonisamide si manifesta generalmente nelle fasi iniziali del trattamento, ma può verificarsi in qualsiasi momento. La riduzione dei livelli di bicarbonato è generalmente lieve (il valore medio è di circa 3,5 mEq/l con una dose giornaliera di 300 mg negli adulti); in rari casi, nei pazienti può verificarsi una riduzione più significativa. Condizioni o trattamenti che portano allo sviluppo di acidosi (ad esempio malattie renali, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica o farmaci) possono aggravare l'effetto depressivo della zonisamide sui livelli di bicarbonato.

Nei pazienti più giovani, il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide è maggiore e tale condizione ha un decorso più grave. È necessario effettuare una valutazione e un monitoraggio adeguati dei livelli di bicarbonato nel siero dei pazienti in trattamento con zonisamide che presentano patologie che possono aumentare il rischio di acidosi; nei pazienti con rischio aumentato di effetti avversi da acidosi metabolica e nei pazienti con sintomi che indicano acidosi metabolica. Se l'acidosi metabolica sviluppatasi non si risolve, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere completamente la zonisamide (con sospensione graduale o riduzione della dose terapeutica), poiché potrebbe svilupparsi osteopenia.

Se si decide di continuare il trattamento con zonisamide in presenza di acidosi persistente, si deve considerare la correzione dell'equilibrio acido-base.

L'acidosi metabolica durante il trattamento con zonisamide può portare a iperamonemia (con o senza encefalopatia). Il rischio di iperamonemia può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci in grado di causare iperamonemia (ad esempio valproato) o in persone con alterazioni del metabolismo dell'urea o ridotta attività mitocondriale degli epatociti. Ai pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante il trattamento con zonisamide si raccomanda di considerare il rischio di encefalopatia iperamonemica e di valutare i livelli di ammoniaca nel sangue.

La zonisamide deve essere utilizzata con cautela negli adulti che ricevono contemporaneamente trattamenti con inibitori dell'anidrasi carbonica, come topiramato o acetazolamide, poiché non vi sono dati sufficienti per escludere un'interazione farmacodinamica.

Colpo di calore.

Casi di riduzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea sono stati osservati principalmente nei bambini. Si raccomanda cautela quando si prescrive zonisamide agli adulti che assumono contemporaneamente farmaci che favoriscono il surriscaldamento corporeo, inclusi inibitori dell'anidrasi carbonica e farmaci con attività anticolinergica.

Pancreatite.

Nei pazienti che sviluppano segni clinici di pancreatite durante l'assunzione di zonisamide, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di lipasi pancreatica e amilasi. In caso di pancreatite confermata, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda la sospensione della zonisamide e l'inizio di un trattamento appropriato.

Rabdomiolisi.

Nei pazienti che assumono zonisamide e che sviluppano dolore muscolare intenso e/o debolezza, con o senza febbre, si raccomanda di valutare i livelli di marker di danno muscolare, inclusi quelli di creatinfosfocinasi e aldolasi. In caso di aumento di questi livelli, in assenza di altre cause evidenti come trauma o crisi epilettica grave, si raccomanda la sospensione della zonisamide e l'inizio di un trattamento appropriato.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con zonisamide e per 1 mese dopo la sua interruzione (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»). La zonisamide non deve essere utilizzata in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di estrema necessità e solo se il beneficio potenziale è considerato giustificato rispetto ai rischi per il feto. Le donne in età fertile che ricevono terapia con zonisamide devono consultare uno specialista. Devono essere completamente informate sui rischi e i benefici dell'uso della zonisamide e comprendere l'impatto potenziale della terapia sul feto prima dell'inizio del trattamento. Inoltre, prima di iniziare la terapia con zonisamide, le donne in età fertile devono considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza. In caso di pianificazione della gravidanza, prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione, la donna deve consultare il medico per rivedere la terapia con zonisamide, inclusa la possibilità di utilizzare altri regimi terapeutici. Se una donna in trattamento con zonisamide rimane incinta o pensa di poterlo essere, deve consultare immediatamente il medico.

I medici che prescrivono zonisamide devono assicurarsi che le pazienti siano pienamente informate sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Devono inoltre assicurarsi che i contraccettivi orali o le dosi dei loro componenti siano adeguati sulla base della valutazione individuale della situazione clinica della paziente.

Peso corporeo.

La terapia con zonisamide può causare una riduzione del peso corporeo. Durante il trattamento di pazienti con peso corporeo ridotto o in caso di riduzione del peso corporeo dovuta al trattamento con zonisamide, è necessario l'uso di integratori alimentari e un'alimentazione potenziata. In caso di riduzione significativa del peso corporeo, si deve considerare la possibilità di interrompere la zonisamide. La riduzione del peso corporeo nei bambini può essere più marcata.

Bambini.

Le misure di sicurezza sopra indicate si applicano anche ai bambini.

Di seguito sono riportate ulteriori precauzioni specifiche per i pazienti pediatrici, a cui prestare particolare attenzione.

Colpo di calore e disidratazione.

Prevenzione del surriscaldamento e della disidratazione nei bambini.

Nei bambini, la zonisamide può causare riduzione della sudorazione e surriscaldamento, che in assenza di un intervento tempestivo può portare a danni cerebrali e a esito fatale. I bambini appartengono a un gruppo a rischio elevato, specialmente in condizioni di caldo intenso.

Se un bambino assume zonisamide, è necessario seguire le seguenti raccomandazioni:

• evitare il surriscaldamento, specialmente in condizioni di caldo intenso;
• evitare sforzi fisici intensi, specialmente in condizioni di caldo intenso;
• assumere abbondante acqua fredda;
• non assumere farmaci come inibitori dell'anidrasi carbonica (ad esempio topiramato e acetazolamide) e farmaci anticolinergici (ad esempio clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina e ossibutinina).

In caso di comparsa di uno qualsiasi dei seguenti sintomi nel bambino, è necessario cercare immediatamente assistenza medica d'urgenza e adottare immediatamente le seguenti misure di primo soccorso.

Sintomi:

• pelle calda al tatto,
• sudorazione ridotta o assente,
• confusione mentale,
• crampi muscolari,
• accelerazione del battito cardiaco e/o della frequenza respiratoria.

Misure immediate di primo soccorso:

• spostare il bambino in un luogo fresco e ombreggiato;
• inumidire la pelle del bambino con acqua per raffreddarla;
• dare da bere al bambino acqua fredda.

Sono stati riportati principalmente nei bambini casi di riduzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea. In alcuni casi è stata diagnosticata una forma di colpo di calore che ha richiesto ricovero ospedaliero. In alcuni casi sono stati riportati colpi di calore che hanno richiesto l'ospedalizzazione e portato a esito fatale. La maggior parte dei casi si è verificata in condizioni di tempo caldo. I pazienti e le persone che se ne prendono cura devono essere avvertiti della possibile gravità del colpo di calore, delle situazioni in cui può verificarsi e delle misure da adottare in caso di comparsa di segni o sintomi. I pazienti o le persone che se ne prendono cura devono essere avvertiti dell'importanza di assumere un'adeguata quantità di liquidi, evitare temperature eccessivamente elevate e sforzi fisici intensi. I medici devono informare i bambini e i loro genitori/tutori sulle raccomandazioni per la prevenzione del colpo di calore e del surriscaldamento nei bambini, indicate nel foglio illustrativo. In caso di comparsa di segni e sintomi di disidratazione, oligoidrosi o aumento della temperatura corporea, si deve considerare la sospensione della zonisamide.

La zonisamide non deve essere utilizzata nei bambini che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono indurre disturbi del termoregolazione, come inibitori dell'anidrasi carbonica e farmaci anticolinergici.

Peso corporeo.

Il peggioramento delle condizioni generali e l'interruzione dei farmaci antiepilettici sono stati associati alla riduzione del peso corporeo e hanno portato a esito fatale. L'uso della zonisamide non è raccomandato nei bambini con peso corporeo ridotto o nei bambini con scarsa appetito. La riduzione del peso corporeo si verifica con uguale frequenza nei bambini di diverse fasce d'età. Data la potenziale gravità delle conseguenze della riduzione del peso corporeo nei bambini, è necessario monitorare il peso corporeo durante il trattamento.

In caso di ritardo nell'aumento del peso corporeo del bambino, in base alla tabella di crescita fisica, si raccomanda l'uso di integratori alimentari o un aumento della quantità di cibo nella dieta. In caso contrario, si deve interrompere l'uso della zonisamide.

I dati sull'uso della zonisamide in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo inferiore a 20 kg. L'impatto a lungo termine di un basso peso corporeo sulla crescita e sullo sviluppo del bambino è sconosciuto.

Acidosi metabolica.

Il rischio di acidosi metabolica indotta dalla terapia con zonisamide è maggiore nei bambini. Inoltre, l'acidosi metabolica in questa fascia d'età ha un decorso clinicamente più grave. In questo gruppo di pazienti è necessario un adeguato monitoraggio e controllo dei livelli di bicarbonato nel siero. L'impatto a lungo termine di livelli bassi di bicarbonato sulla crescita e sullo sviluppo è sconosciuto.

La zonisamide non deve essere utilizzata nei bambini che assumono contemporaneamente altri inibitori dell'anidrasi carbonica, come topiramato o acetazolamide.

Nefrolitiasi.

La formazione di calcoli renali (nefrolitiasi) è stata osservata nei pazienti pediatrici. In alcuni pazienti, specialmente in quelli predisposti alla nefrolitiasi, è possibile un aumento del rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazione di sintomi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. La nefrolitiasi può portare a un danno renale cronico. I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono la pregressa formazione di calcoli renali, familiarità per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un indicatore affidabile in grado di prevedere la formazione di calcoli renali durante il trattamento con zonisamide.

L'aumento dell'assunzione di liquidi e la diuresi possono aiutare a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, specialmente nelle persone con fattori di rischio. Su decisione del medico, può essere eseguita un'ecografia renale. In caso di rilevamento di calcoli renali, la zonisamide deve essere sospesa.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Durante il trattamento con zonisamide in pazienti pediatrici, sono stati osservati aumenti di alcuni parametri di funzionalità epatica, come alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina. In caso di sospetto di eventi avversi epatici, si deve valutare la funzionalità epatica e decidere sulla sospensione della zonisamide.

Funzioni cognitive.

I disturbi delle funzioni cognitive nei pazienti con epilessia sono associati alla malattia di base e/o all'uso di farmaci antiepilettici. In uno studio controllato con placebo con zonisamide in bambini e adolescenti, la percentuale di pazienti con disturbi delle funzioni cognitive è risultata numericamente maggiore nel gruppo trattato con zonisamide rispetto al gruppo placebo.

Eccipienti.

Il medicinale Zoresan® contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con zonisamide e per 1 mese dopo la sua interruzione (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

La zonisamide non deve essere utilizzata in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di estrema necessità e solo se il beneficio potenziale è considerato giustificato rispetto ai rischi per il feto. Le donne in età fertile che ricevono terapia con zonisamide devono consultare uno specialista. Devono essere completamente informate sui rischi e i benefici dell'uso della zonisamide e comprendere l'impatto potenziale della terapia sul feto prima dell'inizio del trattamento. Inoltre, prima di iniziare la terapia con zonisamide, le donne in età fertile devono considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza. In caso di pianificazione della gravidanza, prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione, la donna deve consultare il medico per rivedere la terapia con zonisamide, inclusa la possibilità di utilizzare altri regimi terapeutici.

Come nel caso di altri farmaci antiepilettici, si deve evitare la sospensione brusca della zonisamide nelle donne in gravidanza a causa del rischio di crisi epilettiche, che possono portare a conseguenze gravi sia per la madre che per il feto. Il rischio di malformazioni congenite nei bambini le cui madri assumono farmaci antiepilettici aumenta da 2 a 3 volte. Le malformazioni più comuni includono labbro leporino, anomalie dello sviluppo cardiovascolare e difetti del tubo neurale. La terapia combinata con farmaci anticonvulsivanti è associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.

Gravidanza.

I dati sull'uso della zonisamide in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Sono stati riportati aumenti della percentuale di neonati con basso peso alla nascita, nati pretermine o neonati con peso insufficiente rispetto all'età gestazionale. I dati dei registri di gravidanza hanno mostrato che l'uso di zonisamide ha determinato un aumento di circa il 5%-8% della percentuale di bambini con basso peso alla nascita, dell'8%-10% di nati pretermine e del 7%-12% di neonati con peso insufficiente rispetto all'età gestazionale (rispetto ai dati delle donne trattate con monoterapia a base di lamotrigina).

La zonisamide non deve essere utilizzata durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio potenziale, secondo il parere del medico, supera il rischio potenziale per il feto. Se la zonisamide viene prescritta a donne in gravidanza, queste devono essere completamente informate sui potenziali danni di questo trattamento per il feto e devono ricevere la dose minima efficace sotto rigoroso monitoraggio clinico.

Periodo di allattamento.

La zonisamide passa nel latte materno a concentrazioni simili a quelle nel plasma sanguigno. Durante l'allattamento, il medicinale può essere utilizzato solo in casi in cui, secondo il parere del medico, il beneficio dell'assunzione di zonisamide per la madre supera il rischio potenziale di interruzione dell'allattamento per il bambino. Durante l'assunzione del medicinale, l'allattamento al seno deve essere interrotto. A causa del lungo periodo di emivita della zonisamide, l'allattamento al seno può essere ripreso non prima di 1 mese dalla sua sospensione.

Infertilità.

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della zonisamide sulla fertilità umana. Studi sugli animali hanno dimostrato alterazioni nei parametri di fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della zonisamide sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, considerando che alcuni pazienti possono avvertire sonnolenza o difficoltà di concentrazione, specialmente all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose, si raccomanda di astenersi da attività che richiedono un'elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Zoresan® deve essere assunto per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Aumento della dose e dose di mantenimento.

La zonisamide può essere utilizzata come monoterapia o come terapia aggiuntiva. La dose del medicinale deve essere titolata in base all'effetto clinico. Il regime raccomandato per la titolazione della dose e le dosi di mantenimento sono riportati nella tabella 1. Per alcuni pazienti, in particolare per coloro che non assumono medicinali che inducono l'isoenzima CYP3A4, è possibile ottenere una risposta clinica con dosi più basse.

Tabella 1.

Regime raccomandato per l'aumento della dose e dosi di mantenimento negli adulti

Interruzione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere la terapia con zonisamide, il medicinale deve essere sospeso gradualmente. La riduzione della dose deve avvenire di 100 mg ogni settimana, con contemporanea regolazione delle dosi degli altri farmaci antiepilettici (se necessario).

Bambini (dai 6 anni di età).

Aumento della dose e dose di mantenimento.

Negli bambini dai 6 anni di età, la zonisamide deve essere aggiunta alla terapia precedentemente prescritta. La dose del medicinale deve essere titolata in base all'effetto clinico. Il regime raccomandato per la titolazione della dose e la dose di mantenimento sono riportati nella tabella 2. In alcuni pazienti, in particolare in quelli che non assumono farmaci in grado di indurre l'isoenzima CYP3A4, è possibile ottenere una risposta clinica con dosi più basse.

È necessario richiamare l'attenzione dei bambini, dei loro genitori o delle persone che se ne occupano, sulle istruzioni specifiche per il paziente relative alle misure di prevenzione del colpo di calore (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella 2.

Regime raccomandato per l’aumento della dose e dose di mantenimento nei bambini dai 6 anni di età.

*Per mantenere la dose terapeutica, è necessario controllare il peso corporeo del bambino e, in caso di variazione, rivedere la dose (fino al raggiungimento di un peso corporeo di 55 kg). La posologia è di 6–8 mg/kg/die, con una dose massima di 500 mg/die.

L’innocuità e l’efficacia di zonisamide nei bambini di età inferiore a 6 anni o nei bambini con peso corporeo inferiore a 20 kg non sono state stabilite. I dati sull’uso di zonisamide in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg sono limitati. Pertanto, i bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo inferiore a 20 kg devono essere trattati con cautela.

Non è sempre possibile raggiungere esattamente la dose calcolata utilizzando le dosi disponibili del medicinale Zoresan**®. In tali casi, si raccomanda di arrotondare la dose calcolata per eccesso o per difetto alla dose disponibile più vicina del medicinale Zoresan®** (25, 50 e 100 mg).

Sospensione del medicinale.

Se necessario interrompere la terapia con zonisamide, il medicinale deve essere sospeso gradualmente riducendo la dose di 2 mg/kg una volta alla settimana (tabella 3).

Tabella 3.

Schema raccomandato per la riduzione della dose di zonisamide nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

*Tutte le dosi giornaliere sono da assumere in un'unica somministrazione.

Pazienti anziani.

È necessario prestare cautela nella prescrizione di zonisamide ai pazienti anziani a causa dell'insufficienza di dati riguardo al suo impiego in questo gruppo di pazienti. Deve essere inoltre considerato il profilo di sicurezza della zonisamide (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Pazienti con insufficienza renale.

È necessario prestare cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale poiché i dati sull'uso della zonisamide in questa categoria di pazienti sono limitati. Potrebbe essere necessario un più lento aggiustamento della dose di zonisamide. Poiché la zonisamide e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso i reni, il farmaco deve essere sospeso nei pazienti in cui si sviluppa un'insufficienza renale acuta o si osserva un aumento clinicamente significativo e persistente della creatinina sierica.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale di singole dosi di zonisamide correla positivamente con la clearance della creatinina. L’AUC plasmatica della zonisamide aumentava del 35% in soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

L'uso della zonisamide nei pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato. Pertanto, l'uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza epatica non è raccomandato. È necessario prestare cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata; potrebbe essere necessario un titolazione più lenta della dose.

Pediatria.

Il farmaco deve essere utilizzato nei bambini a partire dai 6 anni di età e con un peso corporeo superiore a 20 kg.

Sovradosaggio .

Sintomi.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale e intenzionale negli adulti e nei bambini. In alcuni casi il sovradosaggio è stato asintomatico, specialmente quando è stato effettuato immediatamente il lavaggio gastrico o indotto il vomito.

In altri casi, il sovradosaggio è stato accompagnato dai seguenti sintomi: sonnolenza, nausea, gastrite, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, alterazione della funzionalità renale, ipotensione arteriosa e depressione respiratoria.

Una concentrazione plasmatica molto elevata di zonisamide (100,1 µg/ml) è stata osservata circa 31 ore dopo un sovradosaggio di zonisamide e clonazepam. Nel paziente in questione si sono sviluppati coma e depressione respiratoria. Tuttavia, dopo 5 giorni ha ripreso conoscenza e non ha manifestato complicazioni.

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio di zonisamide. In caso di sovradosaggio accertato o sospettato, praticare lavaggio gastrico o induzione del vomito, insieme alle normali misure di supporto volte a mantenere la pervietà delle vie aeree. Deve essere inoltre effettuata una terapia di supporto, comprendente un regolare monitoraggio dei parametri vitali e un'accurata sorveglianza dello stato del paziente. Poiché la zonisamide ha un lungo emivita di eliminazione, i sintomi da sovradosaggio possono essere prolungati. Poiché l'emodialisi riduce la concentrazione plasmatica di zonisamide nei pazienti con insufficienza renale, essa può essere considerata come un trattamento per il sovradosaggio del farmaco.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, lo zonisamide è stato somministrato a oltre 1200 pazienti, più di 400 dei quali hanno ricevuto il farmaco per almeno un anno. Inoltre, dal 1989 in Giappone e dal 2000 negli Stati Uniti è stata acquisita una vasta esperienza post-marketing con lo zonisamide.

È importante notare che lo zonisamide è un derivato del benzisoxazolo che contiene un gruppo sulfonammide. Le gravi reazioni avverse legate al sistema immunitario, associate all’assunzione di medicinali contenenti il gruppo sulfonammide, comprendono eruzioni cutanee, reazioni allergiche e gravi alterazioni ematologiche, inclusa l’anemia aplastica, che in rari casi può portare a esito fatale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Gli effetti indesiderati più comuni negli studi controllati di terapia aggiuntiva sono stati sonnolenza, capogiri e anoressia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati in uno studio randomizzato controllato di monoterapia con zonisamide, confrontato con carbamazepina a rilascio prolungato, nei pazienti trattati con zonisamide, sono stati riduzione dei livelli di bicarbonato, perdita di appetito e riduzione del peso corporeo. La frequenza di riduzione significativa dei livelli sierici di bicarbonato (riduzione a valori inferiori a 17 mEq/l con una diminuzione di almeno 5 mEq/l) è stata del 3,8%. La frequenza di riduzione significativa del peso corporeo pari o superiore al 20% è stata dello 0,7%.

Gli effetti indesiderati associati all’uso di zonisamide, osservati negli studi clinici e nel monitoraggio post-marketing, sono riportati di seguito. La frequenza è classificata secondo la seguente scala:

Molto comune ≥1/10

Comune da ≥1/100 a <1/10

Non comune da ≥1/1000 a <1/100

Raro da ≥1/10000 a <1/1000

Molto raro <1/10000

Non nota Non può essere stimata sulla base dei dati disponibili

Tabella 4.

Effetti indesiderati associati allo zonisamide, osservati negli studi clinici di terapia aggiuntiva e nel monitoraggio post-marketing.

Inoltre, sono stati segnalati singoli casi di morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia che assumevano zonisamide.

Tabella 5.

Reazioni avverse in uno studio randomizzato controllato di monoterapia, in cui zonisamide è stato confrontato con carbamazepina a rilascio prolungato.

Informazioni aggiuntive per gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani

Un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza in 95 pazienti anziani ha mostrato una frequenza relativamente più elevata di edema periferico e prurito rispetto ai pazienti più giovani.

La revisione dei dati post-marketing nei pazienti di età superiore a 65 anni indica una frequenza maggiore rispetto alla popolazione generale dei seguenti eventi: sindrome di Stevens-Johnson e sindrome da ipersensibilità da farmaci, morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia.

Pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza della zonisamide nei bambini coinvolti negli studi clinici controllati con placebo (età compresa tra 6 e 17 anni) è coerente con il profilo di sicurezza del farmaco negli adulti. Su 465 pazienti inclusi nel database sulla sicurezza nei bambini (tra cui 67 pazienti che hanno continuato a partecipare alla fase aperta dello studio clinico controllato in corso), si sono verificate 7 morti (1,5%; 14,6/1000 paziente-anni): 2 casi dovuti a stato epilettico, di cui uno associato a una significativa perdita di peso (10% in 3 mesi) in un paziente con basso peso corporeo, seguita dall’interruzione del trattamento; 1 caso dovuto a trauma cranico/ematoma; 4 casi in pazienti con preesistente deficit neurologico funzionale di varia origine (2 casi di sepsi associata a polmonite/insufficienza multiorgano, 1 caso di morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia, 1 caso di trauma cranico). Nel complesso, nel 70,4% dei pazienti che assumevano zonisamide nello studio controllato o nella fase aperta di proseguimento dello studio, durante il trattamento è stato osservato almeno una volta un livello di bicarbonati inferiore a 22 mmol/l. I livelli bassi di bicarbonati sono persistiti per un periodo prolungato (mediana di 188 giorni).

In un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza ottenuti da 420 bambini (183 di età compresa tra 6 e 11 anni e 237 tra 12 e 16 anni, con una durata media di trattamento di circa 12 mesi), si è osservata una segnalazione relativamente più frequente di polmonite, disidratazione, riduzione della sudorazione, alterazioni biochimiche della funzionalità epatica, otite media, faringite, sinusite e infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, epistassi e rinite, dolore addominale, vomito, eruzioni cutanee ed eczema, nonché febbre (soprattutto nei soggetti di età inferiore a 12 anni), rispetto ai dati negli adulti. Sono state segnalate con frequenza inferiore amnesia, aumento dei livelli di creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia. La frequenza di riduzione del peso corporeo pari o superiore al 10% è stata del 10,7% (vedere sezione «Informazioni particolari di impiego»). In alcuni casi, la riduzione del peso corporeo è stata associata a un ritardo nella transizione alla successiva fase di Tanner e nella maturazione ossea.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL «GLEDFARM LTD».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, viale Davydovskoho Hryhoriia, 54.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

ZORESAN®

(ZORESAN®)

Composizione:

Principio attivo: zonisamide;

1 capsula dura contiene zonisamide 25 mg o 50 mg o 100 mg;

Sostanze ausiliarie:

cellulosa microcristallina, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, olio di ricino idrogenato;

Involucro della capsula:

per capsula dura da 25 mg o 50 mg: gelatina, acqua depurata, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172), biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico;

per capsula dura da 100 mg: gelatina, acqua depurata, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico.

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule dure da 25 mg: capsula gelatinosa dura di dimensione n. 4 con cappuccio opaco di colore grigio e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule dure da 50 mg: capsula gelatinosa dura di dimensione n. 3 con cappuccio opaco di colore grigio e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule dure da 100 mg: capsula gelatinosa dura di dimensione n. 1 con cappuccio opaco di colore rosso e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici. Zonisamide. Codice ATC N03AX15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Zonisamide è un agente antiepilettico derivato del benzisossazolo. In vitro inibisce debolmente l'anidrasi carbonica ed è chimicamente non correlato ad altri farmaci antiepilettici.

Meccanismo d'azione.

Il meccanismo d'azione della zonisamide non è completamente chiarito; probabilmente blocca i canali del sodio e del calcio sensibili al potenziale, interferendo così con l'eccitazione neuronale sincronizzata, inibisce lo sviluppo delle crisi ed impedisce l'ulteriore diffusione dell'attività epilettica. La zonisamide possiede inoltre un effetto modulante sull'inibizione neuronale mediata dal GABA.

Effetti farmacodinamici.

L'attività anticonvulsivante della zonisamide è stata valutata in diversi modelli di epilessia, principalmente in gruppi con crisi indotte o congenite, dimostrando di essere un agente antiepilettico ad ampio spettro d'azione. La zonisamide impedisce lo sviluppo di convulsioni indotte da elettroshock massimo, limita la diffusione delle convulsioni, compresa la propagazione del focolaio eccitatorio dalla corteccia cerebrale a strutture sottocorticali, e inoltre inibisce l'attività di un focolaio epilettogeno. A differenza della fenitoina e della carbamazepina, la zonisamide ha un'azione selettiva nei confronti delle crisi il cui focolaio sorge nella corteccia cerebrale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La zonisamide viene quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale; la Cmax nel siero o nel plasma viene raggiunta entro 2–5 ore dall'assunzione. Il metabolismo presistemico è considerato trascurabile. La biodisponibilità assoluta è stimata circa al 100%. La biodisponibilità della zonisamide dopo somministrazione orale non dipende dall'assunzione di cibo, anche se quest'ultima può rallentare il tempo per raggiungere la Cmax nel plasma o nel siero.

I valori di AUC e Cmax della zonisamide aumentano quasi linearmente dopo somministrazione singola (nell'intervallo di dosi da 100 a 800 mg) e dopo somministrazione ripetuta (nell'intervallo di dosi da 100 a 400 mg una volta al giorno). L'aumento di questi parametri all'equilibrio supera leggermente quanto previsto in base alla dose somministrata, probabilmente a causa del legame saturabile della zonisamide con gli eritrociti. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 13 giorni. Si verifica una leggera maggiore cumulazione rispetto a quanto previsto dopo somministrazione singola.

Distribuzione.

La zonisamide si lega alle proteine del plasma nel 40–50%. Studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di diversi farmaci antiepilettici (ad esempio fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato di sodio) non influenza il grado di legame della zonisamide alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente negli adulti è di circa 1,1–1,7 l/kg, indicando una significativa distribuzione della zonisamide nei tessuti. Il rapporto eritrociti/plasma è di circa 15 a basse concentrazioni e di circa 3 a concentrazioni più elevate.

Biocinetica.

La zonisamide viene metabolizzata con il coinvolgimento dell'isoenzima CYP3A4; il principale percorso metabolico è la scissione dell'anello benzisossazolico con formazione di 2-sulfamoyl acetylphenol (SMAP), nonché N-acetilazione. La zonisamide e lo SMAP possono coniugarsi con acido glucuronico. I metaboliti, non rilevabili nel plasma, sono privi di attività anticonvulsivante. Non vi sono dati che indichino che la zonisamide sia in grado di indurre il proprio metabolismo.

Eliminazione.

La clearance della zonisamide osservata allo stato stazionario dopo somministrazione orale è di circa 0,7 l/ora; il periodo di emivita terminale è di circa 60 ore (in assenza di co-somministrazione di induttori dell'attività dell'isoenzima CYP3A4). Il periodo di emivita non dipende dalla dose né dalla somministrazione ripetuta. Le oscillazioni della concentrazione di zonisamide nel siero o nel plasma durante l'intervallo di somministrazione sono basse (<30%). La principale via di eliminazione dei metaboliti e della zonisamide invariata è urinaria. La clearance renale della zonisamide invariata è relativamente bassa (circa 3,5 ml/min); circa il 15–30% della dose assunta viene escreta in forma invariata.

Linearità/non linearità.

L'esposizione alla zonisamide aumenta nel tempo fino al raggiungimento dello stato stazionario, che si verifica dopo circa 8 settimane. Nei pazienti con maggiore massa corporea, le concentrazioni di zonisamide nel siero allo stato stazionario sono più basse, ma tali differenze sono trascurabili. L'età (≥12 anni) e il sesso non hanno un impatto significativo sulla concentrazione di zonisamide nei pazienti con epilessia durante il periodo di equilibrio. Non è necessario un aggiustamento della dose di zonisamide quando somministrata insieme ad altri farmaci antiepilettici, compresi gli induttori dell'isoenzima CYP3A4.

Rapporto tra farmacodinamica e farmacocinetica.

La zonisamide riduce la frequenza media delle crisi nel periodo di 28 giorni, e questa riduzione è proporzionale al logaritmo (dipendenza lineare logaritmica) della concentrazione media di zonisamide.

Popolazioni particolari.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale di singole dosi di zonisamide correlava positivamente con la clearance della creatinina. L'AUC della zonisamide nel plasma era aumentata del 35% nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica.

La farmacocinetica della zonisamide nei pazienti con compromissione epatica non è sufficientemente studiata.

Pazienti anziani.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della zonisamide tra pazienti giovani (21–40 anni) e anziani (65–75 anni).

Bambini (5–18 anni).

Dati limitati indicano che la farmacocinetica della zonisamide nei bambini è simile a quella osservata negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Zoresan® è indicato come:

• monoterapia in adulti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria, con epilessia appena diagnosticata;
• terapia aggiuntiva in adulti e bambini a partire dai 6 anni di età con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o alle sulfonamidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto della zonisamide sugli enzimi del sistema citocromo P450

Gli studi sull'effetto in vitro della zonisamide sul metabolismo ossidativo microsomiale negli epatociti umani hanno mostrato l'assenza di un effetto significativo (<25%) del farmaco sull'attività degli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4, a concentrazioni plasmatiche da due volte superiori o più rispetto ai livelli terapeutici. Pertanto, non si prevede un effetto della zonisamide sulla farmacocinetica di altri farmaci attraverso meccanismi legati al citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina.

Potenziale effetto della zonisamide su altri medicinali.

Farmaci antiepilettici.

Nei pazienti con epilessia, l'assunzione prolungata di zonisamide alle dosi terapeutiche non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e valproato di sodio.

Contraccettivi orali.

Negli studi clinici condotti su volontari sani, l'assunzione di zonisamide alle dosi terapeutiche non ha influenzato la concentrazione in siero di etinilestradiolo o noretisterone contenuti nei contraccettivi orali combinati.

Inibitori della carbonico anidrasi.

La zonisamide negli adulti deve essere usata con cautela in associazione con inibitori della carbonico anidrasi come topiramato e acetazolamide, poiché non ci sono dati sufficienti per escludere un'interazione farmacodinamica tra questi farmaci (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La zonisamide non deve essere somministrata contemporaneamente a inibitori della carbonico anidrasi come topiramato e acetazolamide nei bambini, poiché non ci sono dati sufficienti per escludere una possibile interazione farmacodinamica tra questi farmaci (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Substrati della P-gp.

I risultati degli studi in vitro indicano che la zonisamide è un debole inibitore della proteina P-gp (MDR1), con un IC50 pari a 267 µmol/l, per cui esiste una possibilità teorica che la zonisamide influenzi la farmacocinetica di farmaci che sono substrati della P-gp. Si raccomanda di iniziare o interrompere il trattamento con zonisamide o di modificarne il dosaggio con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci substrati della P-gp (ad esempio digossina, chinidina).

Potenziale effetto di altri medicinali sull'azione della zonisamide.

Negli studi clinici si è dimostrato che l'uso concomitante di lamotrigina con zonisamide non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima. L'uso concomitante di zonisamide con farmaci che possono causare litiasi urinaria favorisce l'aumento del rischio di formazione di calcoli renali; pertanto, si deve evitare la loro somministrazione contemporanea.

La zonisamide viene metabolizzata con il coinvolgimento del citocromo CYP3A4 (scissione riduttiva), delle N-acetil-transferasi e attraverso coniugazione con acido glucuronico. Di conseguenza, sostanze che inducono o inibiscono questi enzimi possono influenzare la farmacocinetica della zonisamide.

• Induttori enzimatici. L'effetto della zonisamide è ridotto quando assunta contemporaneamente a farmaci che aumentano l'attività del citocromo CYP3A4, come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, nei pazienti in trattamento antiepilettico. Questi effetti non sono clinicamente significativi quando la zonisamide viene aggiunta a una terapia già in atto, ma cambiamenti clinicamente significativi della concentrazione del farmaco possono verificarsi in caso di sospensione, modifica del regime posologico o aggiunta di altri farmaci induttori del CYP3A4. In tali situazioni potrebbe essere necessaria una correzione della dose di zonisamide. La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4. Se necessario il suo impiego concomitante con zonisamide, si deve monitorare attentamente il paziente, correggendo se necessario la dose di zonisamide e di altri farmaci substrati del CYP3A4.
• Inibitori del CYP3A4. I dati degli studi clinici non hanno evidenziato un effetto significativo di inibitori specifici e non specifici del CYP3A4 sui parametri farmacocinetici della zonisamide. L'assunzione di ketoconazolo (400 mg/giorno) o cimetidina (1200 mg/giorno) non ha esercitato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della zonisamide somministrata in singola dose a volontari sani. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica della zonisamide quando assunta contemporaneamente a inibitori del CYP3A4.

Bambini.

Studi sull'interazione farmacologica nei bambini non sono stati condotti.

Caratteristiche d'uso.

Eruzioni cutanee di origine sconosciuta.

Sono stati riportati casi gravi di eruzioni cutanee durante il trattamento con zonisamide, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson.

Si raccomanda di interrompere lo zonisamide in caso di comparsa di eruzioni cutanee inspiegabili nei pazienti. Tutti i pazienti che sviluppano eruzioni cutanee durante l'assunzione di zonisamide devono essere attentamente monitorati, in particolare se stanno assumendo contemporaneamente altri farmaci antiepilettici noti per causare eruzioni cutanee.

Convulsioni in seguito alla sospensione della terapia.

Secondo la pratica clinica corrente, la sospensione dello zonisamide nei pazienti con epilessia deve essere effettuata gradualmente per ridurre la probabilità di insorgenza di convulsioni. Non ci sono dati sufficienti a supporto della sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti quando il controllo delle crisi è raggiunto con zonisamide come terapia aggiuntiva, al fine di passare alla monoterapia con zonisamide. Pertanto, la sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti deve essere effettuata con cautela.

Reazioni legate alla presenza del gruppo solfonamideo.

Lo zonisamide è un derivato del benzisoxazolo contenente un gruppo solfonamideo. Gravi reazioni avverse legate al sistema immunitario, associate all'assunzione di farmaci contenenti un gruppo solfonamideo, includono eruzioni cutanee, reazioni allergiche e gravi disturbi ematologici, tra cui anemia aplastica, che in casi molto rari può portare a esito fatale.

Sono stati riportati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi. Non ci sono informazioni sufficienti per valutare un eventuale legame tra questi eventi e la dose o la durata del trattamento con zonisamide.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.

Sono stati riportati casi di una sindrome caratterizzata da miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario in pazienti adulti e bambini trattati con zonisamide. I sintomi includono l'insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare. L'esame oftalmologico può rivelare miopia, riduzione della profondità della camera anteriore dell'occhio, emorragia (arrossamento) oculare e aumento della pressione intraoculare. Questa sindrome può essere associata a un essudato sottociliale che causa uno spostamento in avanti del cristallino e dell'iride, con conseguente glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi possono manifestarsi entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il trattamento prevede l'interruzione immediata dello zonisamide secondo le indicazioni del medico e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare. Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi origine, se non trattato, può portare a conseguenze gravi, inclusa la perdita permanente della vista. È necessario prestare cautela nel trattare con zonisamide pazienti con anamnesi di malattie oculari.

Pensieri e comportamenti suicidi.

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'assunzione di zonisamide. È pertanto necessario monitorare i pazienti per la comparsa di pensieri e comportamenti suicidi e considerare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che li assistono) si raccomanda di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi.

Nefrolitiasi.

In alcuni pazienti, specialmente in quelli predisposti alla nefrolitiasi, è possibile un aumento del rischio di formazione di calcoli renali e di sintomi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. La nefrolitiasi può portare a un danno renale cronico. I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono la pregressa formazione di calcoli renali, familiarità per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un indicatore affidabile per prevedere la formazione di calcoli renali durante il trattamento con zonisamide. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a nefrolitiasi possono avere un rischio aumentato.

Aumentare l'assunzione di liquidi e favorire la diuresi può aiutare a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, specialmente nelle persone con fattori di rischio.

Acidosi metabolica.

È stata associata alla terapia con zonisamide un'acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (cioè una riduzione dei livelli di bicarbonato al di sotto del range di riferimento in assenza di alcalosi cronica respiratoria). Lo sviluppo di acidosi metabolica è dovuto alla perdita di bicarbonato a livello renale causata dall'azione inibitoria dello zonisamide sull'anidrasi carbonica. Tale squilibrio elettrolitico è stato osservato negli studi clinici controllati con placebo e nel periodo post-marketing. Generalmente, l'acidosi metabolica indotta da zonisamide si verifica nelle prime fasi del trattamento, ma può manifestarsi in qualsiasi momento. La riduzione dei livelli di bicarbonato è generalmente lieve (il valore medio è di circa 3,5 mEq/l con una dose giornaliera di 300 mg negli adulti); in rari casi, i pazienti possono presentare una riduzione più marcata. Condizioni o trattamenti che portano allo sviluppo di acidosi (ad esempio malattie renali, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica o farmaci) possono aggravare l'effetto depressivo dello zonisamide sui livelli di bicarbonato.

Nei pazienti più giovani, il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide è maggiore e tale condizione tende ad avere un decorso più grave. È necessario effettuare un'adeguata valutazione e monitoraggio dei livelli di bicarbonato nel siero dei pazienti che ricevono zonisamide e che presentano malattie che possono aumentare il rischio di acidosi; nei pazienti con rischio aumentato di effetti avversi legati all'acidosi metabolica e nei pazienti con sintomi indicativi di acidosi metabolica. Se l'acidosi metabolica sviluppata persiste, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere completamente lo zonisamide (con sospensione graduale o riduzione della dose terapeutica), poiché potrebbe svilupparsi osteopenia.

Se si decide di continuare il trattamento con zonisamide in presenza di acidosi persistente, si deve considerare la correzione dell'equilibrio acido-base.

L'acidosi metabolica durante il trattamento con zonisamide può portare a iperamonemia (con o senza encefalopatia). Il rischio di iperamonemia può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono causare iperamonemia (ad esempio valproato) o in persone con alterazioni del metabolismo dell'urea o ridotta attività mitocondriale degli epatociti. Ai pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante il trattamento con zonisamide si raccomanda di considerare il rischio di encefalopatia iperammonemica e di valutare il livello di ammoniaca nel sangue.

Lo zonisamide deve essere usato con cautela negli adulti che ricevono contemporaneamente inibitori dell'anidrasi carbonica, come topiramato o acetazolamide, poiché non ci sono dati sufficienti per escludere un'interazione farmacodinamica.

Colpo di calore.

Sono stati osservati casi di riduzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea, principalmente nei bambini. Si raccomanda cautela quando si prescrive zonisamide agli adulti che assumono contemporaneamente farmaci che favoriscono il surriscaldamento corporeo, inclusi inibitori dell'anidrasi carbonica e farmaci con attività anticolinergica.

Pancreatite.

Nei pazienti che sviluppano segni clinici di pancreatite durante l'assunzione di zonisamide, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di lipasi e amilasi pancreatiche. In caso di pancreatite confermata, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di sospendere lo zonisamide e di iniziare un trattamento appropriato.

Rabdomiolisi.

Nei pazienti che assumono zonisamide e sviluppano dolore muscolare intenso e/o debolezza, con o senza febbre, si raccomanda di valutare i livelli di marcatori di danno muscolare, inclusi la creatinfosfocinasi e l'aldolasi. In caso di aumento di questi marcatori, in assenza di altre cause evidenti come trauma o crisi epilettica grave, si raccomanda la sospensione dello zonisamide e l'inizio di un trattamento appropriato.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con zonisamide e per 1 mese dopo la sua interruzione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). Lo zonisamide non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di estrema necessità e solo se il beneficio potenziale è considerato giustificato rispetto ai rischi per il feto. Le donne in età fertile che ricevono terapia con zonisamide devono consultare uno specialista. Devono essere pienamente informate sui rischi e benefici dell'uso di zonisamide e comprendere l'impatto potenziale della terapia sul feto prima dell'inizio del trattamento. Inoltre, prima di iniziare il trattamento con zonisamide, le donne in età fertile dovrebbero considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza. In caso di pianificazione della gravidanza, prima del concepimento e della sospensione della contraccezione, la donna deve consultare il medico per rivedere la terapia con zonisamide, compresa la possibilità di utilizzare altri schemi terapeutici. Se una donna in trattamento con zonisamide diventa incinta o pensa di poterlo essere, deve immediatamente consultare un medico.

I medici che prescrivono zonisamide devono assicurarsi che le pazienti siano pienamente informate sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Devono inoltre assicurarsi che i contraccettivi orali o le dosi dei loro componenti siano adeguati sulla base della valutazione individuale della situazione clinica della paziente.

Peso corporeo.

La terapia con zonisamide può causare una riduzione del peso corporeo. Durante il trattamento di pazienti con riduzione del peso corporeo o durante la riduzione del peso corporeo indotta dal trattamento con zonisamide, è necessario l'uso di integratori alimentari e un'alimentazione potenziata. In caso di riduzione marcata del peso corporeo, si deve considerare la possibilità di sospendere lo zonisamide. La riduzione del peso corporeo nei bambini può essere più pronunciata.

Bambini.

Le misure di sicurezza sopra indicate si applicano anche ai bambini.

Di seguito sono riportate precauzioni specifiche per i pazienti pediatrici che richiedono particolare attenzione.

Colpo di calore e disidratazione.

Prevenzione del surriscaldamento e della disidratazione nei bambini.

Lo zonisamide può causare riduzione della sudorazione e surriscaldamento nei bambini, che in assenza di intervento tempestivo può portare a lesioni cerebrali e esito fatale. I bambini appartengono al gruppo di pazienti ad alto rischio, specialmente in condizioni di caldo estivo.

Se un bambino assume zonisamide, è necessario seguire le seguenti regole:

• evitare il surriscaldamento, specialmente in condizioni di caldo;
• evitare sforzi fisici intensi, specialmente in condizioni di caldo;
• assumere abbondante acqua fredda;
• evitare l'uso di farmaci come inibitori dell'anidrasi carbonica (ad esempio topiramato e acetazolamide) e farmaci anticolinergici (ad esempio clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina e ossibutinina).

In caso di comparsa di uno qualsiasi dei seguenti sintomi nel bambino, è necessario rivolgersi immediatamente a cure mediche di emergenza e adottare misure di primo soccorso urgenti.

Sintomi:

• pelle calda al tatto,
• sudorazione scarsa o assente,
• confusione mentale,
• crampi muscolari,
• accelerazione del battito cardiaco e/o della frequenza respiratoria.

Misure urgenti di primo soccorso:

• portare il bambino in un luogo fresco e ombreggiato;
• inumidire la pelle del bambino con acqua per raffreddarla;
• somministrare al bambino acqua fredda da bere.

Sono stati riportati principalmente nei bambini casi di riduzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea. In alcuni casi è stata diagnosticata una sindrome da colpo di calore che ha richiesto ricovero ospedaliero. In alcuni casi il colpo di calore ha richiesto ospedalizzazione ed è stato fatale. La maggior parte dei casi si è verificata in condizioni di caldo. Pazienti e caregiver devono essere avvertiti della possibile gravità del colpo di calore, delle situazioni in cui può verificarsi e delle misure da adottare in caso di comparsa di segni o sintomi. Pazienti e caregiver devono essere avvertiti dell'importanza di assumere quantità adeguate di liquidi, evitare temperature elevate e sforzi fisici intensi. I medici devono informare i bambini e i loro genitori/tutori sulle raccomandazioni per prevenire il colpo di calore e il surriscaldamento nei bambini, come indicato nel foglietto illustrativo. In caso di comparsa di segni e sintomi di disidratazione, oligoidrosi o aumento della temperatura corporea, si deve considerare la sospensione dello zonisamide.

Lo zonisamide non deve essere somministrato a bambini che ricevono contemporaneamente altri farmaci che possono causare disturbi del termoregolazione, come inibitori dell'anidrasi carbonica e farmaci anticolinergici.

Peso corporeo.

Il peggioramento delle condizioni generali e l'interruzione dei farmaci antiepilettici sono stati associati alla riduzione del peso corporeo e hanno portato a esito fatale. L'uso di zonisamide non è raccomandato nei bambini con riduzione del peso corporeo o nei bambini con scarso appetito. La riduzione del peso corporeo si verifica con uguale frequenza nei bambini di diverse fasce d'età. Data la potenziale gravità delle conseguenze della riduzione del peso corporeo nei bambini, è necessario monitorare il peso corporeo durante il trattamento.

In caso di ritardo nell'aumento del peso corporeo in un bambino, in base alla cartella di crescita fisica, si raccomanda l'uso di integratori alimentari o un aumento del volume di cibo nella dieta. In caso contrario, si deve interrompere l'uso di zonisamide.

I dati sull'uso di zonisamide in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattare bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo inferiore a 20 kg. L'impatto a lungo termine di un basso peso corporeo sulla crescita e lo sviluppo del bambino è sconosciuto.

Acidosi metabolica.

Il rischio di acidosi metabolica indotta dal trattamento con zonisamide è maggiore nei bambini. Inoltre, clinicamente l'acidosi metabolica in questa fascia d'età tende ad avere un decorso più grave. In questo gruppo di pazienti è necessario effettuare un monitoraggio adeguato e controllare i livelli di bicarbonato nel siero. L'impatto a lungo termine di bassi livelli di bicarbonato sulla crescita e lo sviluppo è sconosciuto.

Lo zonisamide non deve essere somministrato a bambini contemporaneamente a altri inibitori dell'anidrasi carbonica, come topiramato o acetazolamide.

Nefrolitiasi.

La formazione di calcoli renali (nefrolitiasi) è stata osservata in pazienti pediatrici. In alcuni pazienti, specialmente in quelli predisposti alla nefrolitiasi, è possibile un aumento del rischio di formazione di calcoli renali e di sintomi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. La nefrolitiasi può portare a un danno renale cronico. I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono la pregressa formazione di calcoli renali, familiarità per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un indicatore affidabile per prevedere la formazione di calcoli renali durante il trattamento con zonisamide.

Aumentare l'assunzione di liquidi e favorire la diuresi può aiutare a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, specialmente nelle persone con fattori di rischio. Su giudizio medico, può essere effettuata un'ecografia renale. In caso di rilevazione di calcoli renali, lo zonisamide deve essere sospeso.

Alterazioni della funzione epatica.

Durante il trattamento con zonisamide, in pazienti pediatrici sono stati osservati aumenti di alcuni parametri di funzionalità epatica, come alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT) e bilirubina. In caso di sospetto di effetti indesiderati epatici, si deve valutare la funzione epatica e decidere sulla sospensione dello zonisamide.

Funzioni cognitive.

I disturbi delle funzioni cognitive nei pazienti con epilessia sono associati alla malattia di base e/o all'uso di farmaci antiepilettici. In uno studio controllato con placebo con zonisamide in bambini e adolescenti, la percentuale di pazienti con alterazioni delle funzioni cognitive è risultata quantitativamente maggiore nel gruppo trattato con zonisamide rispetto al gruppo placebo.

Eccipienti.

Il medicinale Zoresan® contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con zonisamide e per 1 mese dopo la sua interruzione (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Lo zonisamide non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di estrema necessità e solo se il beneficio potenziale è considerato giustificato rispetto ai rischi per il feto. Le donne in età fertile che ricevono terapia con zonisamide devono consultare uno specialista. Devono essere pienamente informate sui rischi e benefici dell'uso di zonisamide e comprendere l'impatto potenziale della terapia sul feto prima dell'inizio del trattamento. Inoltre, prima di iniziare il trattamento con zonisamide, le donne in età fertile dovrebbero considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza. In caso di pianificazione della gravidanza, prima del concepimento e della sospensione della contraccezione, la donna deve consultare il medico per rivedere la terapia con zonisamide, compresa la possibilità di utilizzare altri schemi terapeutici.

Come per altri farmaci antiepilettici, si deve evitare la sospensione brusca di zonisamide nelle donne in gravidanza a causa del rischio di crisi epilettiche, che possono avere conseguenze gravi sia per la madre che per il feto. Il rischio di malformazioni congenite nei bambini le cui madri assumono farmaci antiepilettici aumenta di 2-3 volte. Le malformazioni più comuni includono labio leporino, anomalie cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La terapia combinata con farmaci anticonvulsivanti è associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.

Gravidanza.

I dati sull'uso di zonisamide in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Sono stati riportati aumenti della percentuale di neonati con basso peso alla nascita, nati pretermine o neonati con peso insufficiente rispetto all'età gestazionale. I dati dei registri di gravidanza hanno dimostrato che l'uso di zonisamide ha determinato un aumento di circa il 5%-8% nella percentuale di bambini con basso peso alla nascita, dell'8%-10% nella percentuale di nati pretermine e del 7%-12% nella percentuale di neonati con peso insufficiente rispetto all'età gestazionale (rispetto ai dati di donne trattate con monoterapia a base di lamotrigina).

Lo zonisamide non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio potenziale, secondo il parere del medico, supera il rischio potenziale per il feto. Se zonisamide viene prescritto a donne in gravidanza, esse devono essere pienamente informate sui potenziali danni di questo trattamento per il feto e devono ricevere la dose minima efficace sotto stretto monitoraggio clinico.

Periodo di allattamento.

Lo zonisamide passa nel latte materno a concentrazioni simili a quelle nel plasma sanguigno. Durante l'allattamento, il medicinale può essere usato solo nei casi in cui, secondo il parere del medico, il beneficio dell'assunzione di zonisamide per la madre supera il rischio potenziale della sospensione dell'allattamento per il bambino. Durante l'assunzione del medicinale, l'allattamento al seno deve essere interrotto. A causa del lungo periodo di emivita dello zonisamide, l'allattamento al seno può essere ripreso non prima di 1 mese dopo la sua sospensione.

Fertilità.

Non ci sono dati clinici disponibili sull'effetto di zonisamide sulla fertilità umana. Studi sugli animali hanno dimostrato alterazioni nei parametri di fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di zonisamide sulla capacità di guidare autoveicoli o operare macchinari. Tuttavia, considerando che alcuni pazienti possono sperimentare sonnolenza o difficoltà di concentrazione, specialmente all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose, è necessario astenersi da attività che richiedono un'elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Zoresan® deve essere assunto per via orale indipendentemente dai pasti.

Adulti.

Aumento del dosaggio e dose di mantenimento.

La zonisamide può essere utilizzata come monoterapia o come terapia aggiuntiva. Il dosaggio del medicinale deve essere titolato in base all'effetto clinico. Il regime raccomandato per la titolazione del dosaggio e le dosi di mantenimento sono riportati nella tabella 1. In alcuni pazienti, in particolare in quelli che non assumono medicinali che inducono l'isoenzima CYP3A4, è possibile ottenere una risposta clinica con dosi più basse.

Tabella 1.

Regime raccomandato per l'aumento del dosaggio e dosi di mantenimento negli adulti

Interruzione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere la terapia con zonisamide, il medicinale deve essere sospeso gradualmente. La riduzione della dose di 100 mg settimanale deve essere effettuata con contemporaneo aggiustamento delle dosi degli altri farmaci antiepilettici (se necessario).

Bambini (dai 6 anni).

Aumento della dose e dose di mantenimento.

Nei bambini dai 6 anni, la zonisamide deve essere aggiunta alla terapia precedentemente prescritta. La dose del medicinale deve essere titolata in base all'effetto clinico. Il regime raccomandato di titolazione della dose e la dose di mantenimento sono riportati nella tabella 2. In alcuni pazienti, in particolare in quelli che non assumono medicinali che inducono l'isoenzima CYP3A4, è possibile ottenere una risposta clinica con dosi inferiori.

È necessario richiamare l'attenzione dei bambini, dei loro genitori o delle persone che se ne occupano, sulle istruzioni particolari per il paziente relative alle misure di prevenzione del colpo di calore (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella 2.

Regime raccomandato di aumento della dose e dose di mantenimento nei bambini dai 6 anni.

*Per garantire il mantenimento della dose terapeutica, è necessario controllare il peso corporeo del bambino e, in caso di variazione, rivedere la dose (fino al raggiungimento di un peso corporeo di 55 kg). Il regime posologico è di 6–8 mg/kg/die, fino a una dose massima di 500 mg/die.

La sicurezza e l'efficacia di zonisamide nei bambini di età inferiore a 6 anni o nei bambini con peso corporeo inferiore a 20 kg non sono state stabilite. I dati sull'uso di zonisamide nei pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg sono limitati. Pertanto, i bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo inferiore a 20 kg devono essere trattati con cautela.

Non è sempre possibile raggiungere esattamente la dose calcolata utilizzando le posologie disponibili del medicinale Zoresan**®. In tali casi, si raccomanda di arrotondare la dose calcolata per eccesso o per difetto alla posologia disponibile più vicina del medicinale Zoresan®** (25, 50 e 100 mg).

Sospensione del medicinale.

Qualora fosse necessario interrompere il trattamento con zonisamide, il medicinale deve essere sospeso gradualmente riducendo la dose di 2 mg/kg una volta alla settimana (tabella 3).

Tabella 3.

Schema raccomandato per la riduzione della dose di zonisamide nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

*Tutte le dosi giornaliere sono da assumere in un'unica somministrazione.

Pazienti anziani.

È necessario prestare cautela nella prescrizione di zonisamide ai pazienti anziani a causa dell'insufficienza di dati riguardo al suo impiego in questa popolazione. Deve essere inoltre considerato il profilo di sicurezza della zonisamide (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con insufficienza renale.

È necessario prestare cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale, poiché i dati sull'uso della zonisamide in questa categoria di pazienti sono limitati. Potrebbe essere necessario un più lento aggiustamento della dose di zonisamide. Poiché la zonisamide e i suoi metaboliti sono eliminati per via renale, il farmaco deve essere interrotto nei pazienti nei quali si sviluppi insufficienza renale acuta o si osservi un aumento clinicamente significativo e persistente della creatinina sierica.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale di singole dosi di zonisamide correla positivamente con la clearance della creatinina. L'AUC plasmatica della zonisamide aumentava del 35% in soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

L'uso della zonisamide nei pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato. Pertanto, l'uso del farmaco non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica. È necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, potendo rendersi necessaria una titolazione più lenta della dose.

Pediatria.

Il farmaco deve essere utilizzato nei bambini a partire dai 6 anni di età e con un peso corporeo superiore a 20 kg.

Sovradosaggio .

Sintomi.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale o volontario negli adulti e nei bambini. In alcuni casi il sovradosaggio è stato asintomatico, specialmente quando è stato effettuato immediatamente il lavaggio gastrico o indotto il vomito.

In altri casi, il sovradosaggio è stato accompagnato dai seguenti sintomi: sonnolenza, nausea, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, alterazione della funzione renale, ipotensione arteriosa e depressione respiratoria.

È stata osservata una concentrazione plasmatica molto elevata di zonisamide (100,1 µg/ml) circa 31 ore dopo un sovradosaggio di zonisamide e clonazepam. Nel paziente in questione si sono sviluppati coma e depressione respiratoria. Tuttavia, dopo 5 giorni ha ripreso conoscenza e non ha manifestato alcuna complicazione.

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio di zonisamide. In caso di accertato o sospetto sovradosaggio, devono essere praticati lavaggio gastrico o induzione del vomito, insieme alle normali misure di supporto volte a mantenere la pervietà delle vie aeree. Deve essere inoltre attuata una terapia di supporto, comprendente un regolare monitoraggio dei parametri vitali e un'accurata sorveglianza dello stato del paziente. Poiché la zonisamide ha un lungo emivita, i sintomi da sovradosaggio possono essere prolungati. Poiché l'emodialisi riduce la concentrazione plasmatica di zonisamide nei pazienti con insufficienza renale, essa può essere considerata un mezzo terapeutico per il trattamento del sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, lo zonisamide è stato somministrato a oltre 1200 pazienti, di cui più di 400 per almeno un anno. Inoltre, dal 1989 in Giappone e dal 2000 negli Stati Uniti è stata accumulata una vasta esperienza post-marketing con lo zonisamide.

È importante notare che lo zonisamide è un derivato del benzisoxazolo contenente un gruppo sulfonammidico. Le gravi reazioni avverse legate al sistema immunitario associate all'uso di farmaci contenenti il gruppo sulfonammidico comprendono eruzioni cutanee, reazioni allergiche e gravi alterazioni ematologiche, inclusa l'anemia aplastica, che in rarissimi casi può portare a esito fatale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi controllati di terapia di associazione sono stati sonnolenza, vertigini e anoressia. Negli studi randomizzati e controllati di monoterapia con zonisamide rispetto al carbamazepina a rilascio prolungato, gli effetti indesiderati più comuni nel gruppo trattato con zonisamide sono stati riduzione dei livelli di bicarbonato, perdita di appetito e riduzione del peso corporeo. La frequenza di riduzione significativa dei livelli di bicarbonato nel siero (riduzione a valori inferiori a 17 mEq/l e riduzione di almeno 5 mEq/l) è stata del 3,8%. La frequenza di riduzione significativa del peso corporeo pari o superiore al 20% è stata dello 0,7%.

Gli effetti indesiderati associati all'uso di zonisamide, osservati negli studi clinici e nel monitoraggio post-marketing, sono riportati di seguito. La frequenza è classificata secondo la seguente scala:

Molto comune ≥1/10

Comune da ≥1/100 a <1/10

Non comune da ≥1/1000 a <1/100

Raro da ≥1/10.000 a <1/1000

Molto raro <1/10.000

Non nota Non può essere stimata sulla base dei dati disponibili

Tabella 4.

Effetti indesiderati associati allo zonisamide, osservati negli studi clinici di terapia di associazione e nel monitoraggio post-marketing.

Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia che assumevano zonisamide.

Tabella 5.

Reazioni avverse nello studio randomizzato controllato di monoterapia in cui zonisamide è stato confrontato con carbamazepina a rilascio prolungato.

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza in 95 pazienti anziani ha mostrato una frequenza relativamente più elevata di edema periferico e prurito rispetto ai pazienti più giovani.

La revisione dei dati post-marketing nei pazienti di età superiore a 65 anni indica una frequenza maggiore, rispetto alla popolazione generale, dei seguenti eventi: sindrome di Stevens-Johnson e sindrome da ipersensibilità da farmaci, morte improvvisa e inaspettata nei pazienti con epilessia.

Pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza della zonisamide nei bambini coinvolti negli studi clinici controllati con placebo (età compresa tra 6 e 17 anni) corrisponde al profilo di sicurezza del medicinale negli adulti. Su 465 pazienti inclusi nel database sulla sicurezza in età pediatrica (inclusi 67 pazienti che hanno proseguito nella fase aperta dello studio clinico controllato in corso), 7 bambini sono deceduti (1,5%; 14,6 decessi per 1000 pazienti-anno): in 2 casi a causa di stato epilettico, di cui uno associato a una significativa perdita di peso (10% in 3 mesi) in un paziente con basso peso corporeo, seguita dall’interruzione del trattamento; in 1 caso a causa di trauma cranico/ematoma; nei restanti 4 casi, la morte è avvenuta in pazienti con preesistenti deficit neurologici funzionali di varia origine (2 casi di sepsi associata a polmonite/insufficienza multiorgano, 1 caso di morte improvvisa e inaspettata nei pazienti con epilessia e 1 caso di trauma cranico). Nel complesso, nel 70,4% dei pazienti che hanno ricevuto zonisamide nello studio controllato o nella fase aperta di proseguimento dello studio, durante il trattamento è stato osservato almeno una volta un livello di bicarbonati inferiore a 22 mmol/l. Il livello basso di bicarbonati è rimasto prolungato (mediana di 188 giorni).

Un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza ottenuti in 420 bambini (183 di età compresa tra 6 e 11 anni e 237 tra 12 e 16 anni, con una durata media del trattamento di circa 12 mesi) ha evidenziato una segnalazione relativamente più frequente di polmonite, disidratazione, ridotta sudorazione, alterazioni biochimiche della funzionalità epatica, otite media, faringite, sinusite e infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, epistassi e rinite, dolore addominale, vomito, eruzioni cutanee ed eczema, nonché febbre (in particolare nei soggetti di età inferiore a 12 anni), rispetto ai dati negli adulti. Sono state segnalate con frequenza inferiore amnesia, aumento dei livelli di creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia. La frequenza di riduzione del peso corporeo pari o superiore al 10% è stata del 10,7% (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»). In alcuni casi, la riduzione del peso corporeo è stata associata a un ritardo nel passaggio alla successiva fase di Tanner e alla maturazione ossea.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.