INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ZOFENOZID (ZOFENOZID)

Skład:

substancje czynne: zofenoprilu wapnia, hydrochlorotiazydu;

1 tabletka zawiera 30 mg zofenoprilu wapnia oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana modyfikowana, croscarmelozę sodową, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka filmowa: Opadry II Orange: alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk, lak żółci zachodniego FCF glinowy (E 110), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki powlekane, okrągłe, jasnoczerwone, z kreseczką po jednej stronie.

Kreska służy wyłącznie do łamania tablet, w celu ułatwienia połknięcia, a nie do dzielenia na równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Leki kombinowane zawierające inhibitory ACE. Inhibitory ACE i diuretyki. Zofenopril i diuretyki. Kod ATC C09B A15.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Zofenozid to lek kombinowany składający się z zofenoprylu, inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), oraz hydrochlorotiazydu, środka moczopędnego z grupy tiazynowych. Mechanizmy działania obu substancji uzupełniają się wzajemnie, a ich działanie przeciwciśnieniowe wzmacnia się.

Zofenopryl to inhibitor ECA z grupy związków zawierających grupę sulfhydrylową, który hamuje enzym katalizujący przemianę angiotensyny I w angiotensynę II – peptyd o działaniu wazokonstrykcyjnym. Powoduje to osłabienie aktywności wazokonstrykcyjnej i zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Ostatnie może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi przy jednoczesnym wydalaniu z organizmu sodu i płynu. Przerwanie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny prowadzi do wzrostu aktywności reniny w osoczu krwi. Mechanizm obniżania ciśnienia tętniczego przez zofenopryl opiera się na pierwotnym hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). ECA jest identyczny z kininazą II, enzymem katalizującym rozkład bradykininy – silnego peptydu rozszerzającego naczynia krwionośne. Wydaje się, że odgrywa to pewną rolę w realizacji efektu terapeutycznego inhibitorów ECA.

Hydrochlorotiazyd to środek moczopędny i przeciwciśnieniowy. Działa na resorpcję elektrolitów w dystalnej części kanalików nerkowych. Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie sodu i chloru w przybliżeniu w równych ilościach. Natriureza może towarzyszyć utrata pewnej ilości potasu i bikarbonianu. Prawdopodobnie w wyniku blokady RAAS jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu z zofenoprylem prowadzi do zmniejszenia utraty potasu związanej z działaniem środka moczopędnego. Diureza rozpoczyna się w ciągu 2 godzin po podaniu hydrochlorotiazydu, osiąga maksimum po około 4 godzinach i trwa około 6–12 godzin.

Inna informacja

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych, randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym wśród pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub z cukrzycą typu II towarzyszącą oznakom uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową. Dane z badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz na śmiertelność z nimi związaną, natomiast w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo ich właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również zastosowanie do innych inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II. Dlatego pacjentom z nefropatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type II Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem mającym na celu wykrycie korzyści wynikającej z dodania aliskiren do standardowej terapii inhibitorem ECA lub blokerem receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub z obydwoma chorobami. Badanie zostało przerwane wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i udarów mózgu była większa w grupie stosującej aliskiren niż w grupie placebo, a doniesienia o ważnych informacjach dotyczących niepożądanych zjawisk i informacjach o poważnych niepożądanych zjawiskach (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie stosującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Nieczerniakowy rak skóry (NMRK). Dane z badań epidemiologicznych wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a rozwojem NMRK. Jedno badanie objęło populację 71533 pacjentów z rakiem podstawy skóry (RPS) oraz 8629 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym (RPK), którzy byli porównywani odpowiednio z 1430833 i 172462 uczestnikami grup kontrolnych. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorotiazydu (skumulowane ≥ 50000 mg) wiązało się z dostosowanym współczynnikiem ryzyka (WRR) 1,29 (95 % przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla RPS i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla RPK. Obserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią organizmu zarówno dla RPS, jak i dla RPK. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (RPK) a działaniem hydrochlorotiazydu: 633 pacjentów z rakiem wargi porównywano z 63067 uczestnikami grupy kontrolnej przy użyciu strategii doboru z uwzględnieniem ryzyka. Wykazano związek między skumulowaną dawką a reakcją: dostosowane WRR wynosiło 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), co wzrastało do WRR 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~ 25000 mg) i WRR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~ 100000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Farmakokinetyka

Jednoczesne przyjmowanie zofenoprylu i hydrochlorotiazydu nieznacznie lub praktycznie nie wpływa na biodostępność substancji czynnych oddzielnie. Lek kombinowany jest bioekwiwalentny obu substancjom przyjmowanym jednocześnie.

Zofenopryl

Zofenopryl jest lekiem prolekowym, ponieważ aktywnym inhibitorem jest wolny związek sulfhydrylowy – zofenoprylat, powstający w wyniku hydrolizy tioestru.

Wchłanianie. Zofenopryl po doustnym podaniu jest szybko i całkowicie wchłaniany i prawie całkowicie przekształca się w zofenoprylat. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest po 1,5 godziny po doustnym podaniu zofenoprylu. Kinetika pojedynczej dawki jest liniowa w zakresie dawek 10–80 mg zofenoprylu. Po przyjęciu 15–60 mg zofenoprylu przez 3 tygodnie nie obserwuje się kumulacji. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania, a pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) zofenoprylatu przed i po posiłku jest niemal identyczne.

Rozkład. Około 88 % krążącej substancji radioaktywnej, mierzonej ex vivo po podaniu znakowanego izotopem radioaktywnym zofenoprylu, wiąże się z białkami osocza krwi, a objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi 96 litrów.

Biotransformacja. W moczu człowieka po podaniu znakowanego izotopem radioaktywnym zofenoprylu wykryto osiem metabolitów, które stanowią 76 % całkowitego stężenia substancji radioaktywnej w moczu. Głównym metabolitem jest zofenoprylat (22 %), który następnie metabolizuje się kilkoma drogami, w tym koniugacją z kwasem glukuronowym (17 %), cyklizacją i koniugacją z kwasem glukuronowym (13 %), koniugacją z cysteiną (9 %) i S-metylowaniem grupy tiolowej (8 %).

Wydalanie. Radioaktywnie znakowany zofenoprylat po wstrzyknięciu dożylnym wydala się z moczem (76 %) i kałem (16 %), a po doustnym podaniu w moczach i kale wykrywane są odpowiednio 69 % i 26 % całkowitego stężenia substancji radioaktywnej, co wskazuje na obecność dwóch dróg wydalania – nerek i wątroby. Okres półtrwania zofenoprylatu po doustnym podaniu zofenoprylu wynosi 5,5 godziny, a jego całkowity klirens w organizmie – 1300 ml/min.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjentom w podeszłym wieku z normalną funkcją nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Naruszenie funkcji nerek. Na podstawie porównania kluczowych parametrów farmakokinetycznych zofenoprylatu, mierzonych po doustnym podaniu znakowanego izotopem radioaktywnym zofenoprylu, stwierdzono, że u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny > 45 i < 90 ml/min) zofenopryl wydala się z organizmu z taką samą szybkością jak u pacjentów z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny > 90 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (7–44 ml/min) szybkość wydalania jest zmniejszona do około 50 % wartości normalnej. U pacjentów z nereką w stadium terminalnym, którzy poddawani są hemodializie lub dializie otrzewnowej, szybkość wydalania jest zmniejszona do 25 % wartości normalnej.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, którzy jednorazowo przyjmowali znakowany izotopem radioaktywnym zofenopryl, wartości Cmax i Tmax dla zofenoprylatu były podobne do wartości uzyskanych u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Jednak wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie – czas” (AUC) u pacjentów z marskością wątroby były około dwa razy większe niż wartości AUC u pacjentów z normalną funkcją wątroby. W związku z tym pacjentom z łagodnym i średnim zaburzeniem funkcji wątroby należy podawać połowę początkowej dawki zalecanej pacjentom z normalną funkcją wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki zofenoprylu i zofenoprylatu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego zofenopryl jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie. Hydrochlorotiazyd po doustnym podaniu jest dobrze wchłaniany (65–75 %). Stężenie w osoczu krwi zależy liniowo od podanej dawki. Wchłanianie hydrochlorotiazydu zmienia się w zależności od czasu przejścia przez jelita, zwiększając się przy dłuższym przejściu, np. po podaniu z posiłkiem. Na podstawie oceny stężenia leku w osoczu krwi w ciągu doby ustalono, że okres półtrwania z osocza krwi waha się od 5,6 do 14,8 godziny, a Cmax osiągane jest po 1–5 godzinach po podaniu.

Rozkład. Tiazydy szeroko rozprowadzają się w płynach organizmu i w znacznym stopniu (92 %) wiążą się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą, przy czym zastępowane cząsteczki wiążą się najbardziej aktywnie. Powoduje to niższy klirens nerkowy i tym samym dłuższe działanie. Związek między poziomem hydrochlorotiazydu w osoczu krwi a stopniem obniżenia ciśnienia tętniczego nie został ustalony.

Wydalanie. Hydrochlorotiazyd wydala się głównie przez nerki. Główna część leku wydala się z moczem w niezmienionej postaci i w ciągu 3–6 godzin po doustnym podaniu w moczach wykrywa się ponad 95 % niezmienionego hydrochlorotiazydu. U pacjentów z chorobą nerek stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu krwi wzrasta, a okres półtrwania się wydłuża. Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania toksyczności ostrej, toksyczności przy wielokrotnym podawaniu i genotoksyczności nie wykazały specyficznych ryzyk dla człowieka.

Badania toksyczności reprodukcyjnej leku przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego zofenoprylu i hydrochlorotiazydu. Jednak u ciężarnych szczurów i królików stosowanie kombinacji znacznie zwiększało toksyczność dla matki w porównaniu z samym zofenoprylem.

Badania rakotwórczości kombinacji zofenopryl/hydrochlorotiazyd nie były przeprowadzane.

Badania rakotwórczości monoterapii zofenoprylem na myszach i szczurach nie wykazały efektów rakotwórczych.

W standardowych badaniach przedklinicznych farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazano specyficznego ryzyka hydrochlorotiazydu dla człowieka.

Właściwości kliniczne.

Wskazania .

Nadciśnienie tętnicze łagodne i umiarkowane.

To leczenie skojarzone wskazane jest u pacjentów, u których nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi na monoterapię zofenoprylem.

Przeciwwskazania .

Ciąża lub planowanie ciąży (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
Podwyższona wrażliwość na zofenopryl lub na inny inhibitor ACE.
Podwyższona wrażliwość na hydrochlorotiazyd lub inne pochodne sulfonamidów.
Podwyższona wrażliwość na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
W wywiadzie obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE.
Jednoczesne stosowanie z lekiem sakubitryl/walsartan lub innymi blokerami receptora angiotensyny II (ARB). Leku Zofenozid nie można rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniego przyjęcia leku sakubitryl/walsartan lub ARB (patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny/idiopatyczny.
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
Dwustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynego nerki.

Jednoczesne stosowanie leku z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Właściwości farmakokinetyczne” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Zofenopryl

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z lekiem sakubitryl/walsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. z sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i wyldaglptypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy zawierające potas, substytuty soli zawierające potas lub inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu

Chociaż stężenie potasu w osoczu zwykle pozostaje w normie, u niektórych pacjentów leczonych zofenoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas, takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid, oraz suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu zofenoprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprym i ko-trymoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jako diuretyk zatrzymujący potas podobnie jak amilorid. W związku z tym nie zaleca się stosowania zofenoprylu w połączeniu z wymienionymi wyżej lekami. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy stosować je z ostrożnością i regularnie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II lub aliskiren

Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku skojarzonego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z przyjmowaniem jednego leku działającego na RAAS (patrz sekcje „Właściwości farmakokinetyczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Diuretyki tiazydowe lub działające na pętle Henle

Wcześniejsze leczenie diuretykami w wysokich dawkach może prowadzić do odwodnienia i zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej na wstępnym etapie leczenia zofenoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Hipotensyjne działanie można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie przyjmowania płynów lub soli lub poprzez podanie zofenoprylu w niskich dawkach początkowych.

Leki stosowane w znieczuleniu

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków znieczyszczających.

Narkotyki / trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji / leki przeciwpsychotyczne / barbiturany

Może wystąpić ortostatyczna hipotensja tętnicza.

Inne leki przeciw nadciśnieniu (np. β-blokery, α-blokery, antagoniści wapnia)

Może wystąpić addytywne działanie hipotensyjne lub wzajemne wzmocnienie działania leków. Nitrogliceryna, inne nitraty lub inne leki rozszerzające naczynia należy stosować z ostrożnością.

Cymetydyna

Może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania hipotensyjnego.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z cyklosporyną może prowadzić do hiperkaliemii.

Zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu.

Heparyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z heparyną może prowadzić do hiperkaliemii.

Zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu.

Allopurinol, prokainamid, kortykosteroidy do stosowania systemowego, cytostatyki lub leki immunosupresyjne

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Dane z innych inhibitorów ACE wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia leukopenii przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki przeciwdziałające cukrzycy

Rzadko inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych, np. pochodnych sulfonylomocznika, u pacjentów z cukrzycą. W takich przypadkach przy jednoczesnym leczeniu inhibitorami ACE może być konieczne zmniejszenie dawki leku przeciwcukrzycowego.

Hemodializa z użyciem membran dializacyjnych o wysokiej przepuszczalności

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych.

Sympatomymetyki

Może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego inhibitorów ACE; wymaga to starannego monitorowania pacjentów w celu zapewnienia osiągnięcia pożądanego efektu.

Środki przeciwwskazowe

Obniżają biodostępność inhibitorów ACE.

Jedzenie

Może zmniejszać szybkość, ale nie stopień wchłaniania zofenoprylu.

Leki złota

Były doniesienia o częstszym występowaniu reakcji nitrytoidnych (objawy wazodylatacji, w tym zaczerwienienie, nudności, zawroty głowy, hipotensja tętnicza, które mogą mieć ciężki przebieg) u pacjentów leczonych inhibitorami ACE po wstrzyknięciu leków złota, np. aurotiomalany sodu.

Dodatkowe informacje

Enzymy cytochromu P450. Brak danych klinicznych dotyczących bezpośredniej interakcji zofenoprylu z innymi substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450, jednak badania metabolizmu in vitro przeprowadzone z zofenoprylem wykazały brak potencjalnej interakcji z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzymy CYP.

Hydrochlorotiazyd

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Smoliny cholestyraminowe i cholestypolowe

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzane w obecności żywic wymienników anionowych. Po jednorazowym podaniu żywic cholestyraminowych lub cholestypolowych dochodzi do wiązania hydrochlorotiazydu i zmniejszenia jego wchłaniania w przewodzie pokarmowym odpowiednio o 85% i 43%.

Diuretyki z grupy sulfonamidów należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po podaniu tych leków.

Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B (postać do wstrzykiwań), karbenoksolon, leki przeczyszczające typu stymulującego

Jednoczesne stosowanie z hydrochlorotiazydem może nasilać zaburzenia elektrolitowe, w szczególności rozwój hipokaliemii.

Sole wapnia

Jednoczesne stosowanie z diuretykami tiazydowymi może prowadzić do podwyższenia stężenia wapnia w osoczu na skutek zmniejszenia jego wydalania.

Glikozydy nasercowe

Hipokaliemia lub hipomagnezemia na tle stosowania diuretyków tiazydowych sprzyjają występowaniu arytmii serca spowodowanej stosowaniem glikozydów nasercowych.

Leki powodujące dwukierunkową komorową tachykardię wrzecionowatą

Z uwagi na ryzyko wystąpienia hipokaliemii należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i leków powodujących dwukierunkową komorową tachykardię wrzecionowatą, np. niektórych leków przeciwarytmicznych, niektórych neuroleptyków i innych leków zdolnych do wywoływania dwukierunkowej komorowej tachykardii wrzecionowatej.

Wazopresory (np. adrenalina)

Może wystąpić zmniejszenie reakcji organizmu na wazopresory, ale nie na tyle istotne, aby przeszkadzać ich stosowaniu razem z hydrochlorotiazydem.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie (np. tubokuraryna)

Może wystąpić nasilenie reakcji organizmu na działanie leków rozkurczających mięśnie przy stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Amantadyna

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych amantadyną.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon, allopurinol)

Może być konieczna korekta dawki leków moczopędnych, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w osoczu. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Dodatkowe informacje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: biorąc pod uwagę działanie diuretyków tiazydowych na gospodarkę wapniem, mogą one wpływać na badania funkcji przytarczyc.

Zofenopryl/hydrochlorotiazyd

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Leki litu

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać już podwyższone ryzyko toksyczności litu na tle stosowania inhibitorów ACE, dlatego nie zaleca się łączenia tego leku z lekami litu, a w przypadku konieczności stosowania tej kombinacji należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu.

Wskaźniki biochemiczne

Diuretyki tiazydowe mogą obniżać stężenie jodu w osoczu związane z białkami, bez objawów uszkodzenia tarczycy.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g na dobę

Stosowanie NSAID może zmniejszać działanie przeciw nadciśnieniu inhibitorów ACE i diuretyków. Ponadto opisano, że NSAID i inhibitory ACE wykazują działanie addytywne w postaci podwyższenia stężenia potasu w osoczu, podczas gdy funkcja nerek może się obniżać. Te zjawiska są zazwyczaj odwracalne i częściej występują u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Rzadko może wystąpić ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, np. przy odwodnieniu lub u pacjentów w podeszłym wieku.

Alkohol etylowy

Wzmacnia działanie przeciw nadciśnieniu inhibitorów ACE i hydrochlorotiazydu.

Trimetoprym

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i diuretyków tiazydowych z trimetoprymem zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zofenopryl

Hipotensja tętnicza

Tak jak inne inhibitory ACE i środki moczopędne, lek Zofenozid może powodować znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, szczególnie po pierwszym podaniu, choć hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym.

Hipotensja objawowa jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej spowodowanymi terapią moczopędną, dietą o ograniczonej zawartości soli, dializą, biegunką lub wymiotami, a także u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

U pacjentów z niewydolnością serca, z lub bez współistniejącej niewydolności nerek, obserwowano hipotensję objawową. Prawdopodobieństwo jej wystąpienia jest większe u pacjentów z cięższymi stopniami niewydolności serca, co wiąże się z zastosowaniem moczopędnych leków pętlowych w wysokich dawkach, hiponatremią lub zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z podwyższonym ryzykiem hipotensji objawowej leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, najlepiej w warunkach szpitalnych, od niskich dawek, które stopniowo zwiększają się. Na początku terapii lekiem należy, jeśli to możliwe, tymczasowo przerwać leczenie moczopędne.

Te same zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą wieńcową lub chorobą naczyniową mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub ostrego zaburzenia krążenia mózgowego.

Jeśli wystąpi hipotensja tętnicza, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach. Może być konieczne wstrzyknięcie dożylnie 0,9 % roztworu chlorku sodu w celu uzupełnienia objętości krwi krążącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego po pierwszym podaniu leku nie wyklucza kolejnego zwiększania dawki, o ile skutecznie leczy się hipotensję tętniczą.

Pacjenci z nadciśnieniem naczyniowym nerek

Stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerki jedynego działającego nerki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek, przy czym terapia moczopędna może być czynnikiem wywołującym. Niewydolność nerek może towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Takim pacjentom leczenie należy rozpocząć od niskiej dawki, którą stopniowo się zwiększa, pod ścisłym nadzorem medycznym i kontrolą funkcji nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Podczas terapii należy przeprowadzać odpowiednią staranną kontrolę funkcji nerek. Zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności nerek podczas stosowania inhibitorów ACE, głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. U niektórych pacjentów bez wyraźnej patologii nerek obserwowano podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu środka moczopędnego. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki substancji czynnej leku. W pierwszych kilku tygodniach leczenia zaleca się staranne obserwowanie funkcji nerek.

Pacjenci poddawani hemodializie

Jeśli do przeprowadzenia hemodializy stosuje się błony poliakrylonitrylowe (np. AN 69) o wysokiej przepuszczalności, u pacjentów stosujących inhibitory ACE możliwe jest wystąpienie reakcji anafilaktycznych w pierwszych minutach sesji, których objawami klinicznymi mogą być obrzęk twarzy, uczucie ciepła, hipotensja tętnicza i duszność, dlatego zaleca się stosowanie błony alternatywnej lub innego leku przeciw nadciśnieniu.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania zofenoprylu pacjentom z zawałem mięśnia sercowego poddawanym hemodializie, dlatego nie należy go stosować tym pacjentom.

Pacjenci poddawani aferezie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

U pacjentów stosujących inhibitory ACE i poddawanych aferezie LDL przy użyciu siarczanu dekstranu mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne podobne do tych, które obserwuje się u pacjentów poddawanych hemodializie z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności (patrz wyżej), dlatego takim pacjentom zaleca się stosowanie leku przeciw nadciśnieniu z innej grupy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii wywołującej oswajanie organizmu lub po ukąszeniach owadów

Rzadko u pacjentów stosujących inhibitory ACE podczas terapii wywołującej oswajanie organizmu (np. jadem owadów z rzędu Hymenoptera) lub po ukąszeniach owadów rozwijały się reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Przy tymczasowym odstawieniu inhibitorów ACE udawało się uniknąć takich reakcji, jednak ponownie pojawiały się one po nieostrożnym ponownym podaniu leku, dlatego podczas prowadzenia takiej terapii u pacjentów stosujących inhibitory ACE należy zachować ostrożność.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, dlatego nie jest on zalecany tym pacjentom.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciw nadciśnieniu działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna, dlatego zofenopryl nie jest im zalecany.

Podatność na reakcje alergiczne/światka

U pacjentów stosujących inhibitory ACE może wystąpić światka twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, nadgłośni i/lub krtani, najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia, choć w pojedynczych przypadkach ciężka światka może występować również po długotrwałym leczeniu inhibitory ACE. Terapię inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i zastąpić lekiem należącym do innej grupy leków przeciw nadciśnieniu.

Światka obejmująca język, nadgłośnię i krtanię może prowadzić do śmiertelnego zakończenia. W takim przypadku wymagana jest natychmiastowa pomoc medyczna, obejmująca (ale nie ograniczającą się do) natychmiastowe podskórne wstrzyknięcie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) lub powolne wstrzyknięcie dożylne adrenaliny 1 mg/ml (które należy rozcieńczyć zgodnie z instrukcją) pod ścisłym nadzorem EKG i ciśnienia tętniczego. Pacjenta należy hospitalizować i trzymać w szpitalu co najmniej przez 12–24 godziny do całkowitego ustąpienia objawów.

Nawet w przypadkach, gdy występuje jedynie obrzęk języka bez niewydolności oddechowej, pacjent może wymagać obserwacji, ponieważ zastosowanie jedynie leków przeciwhistaminowych i steroidów może być niewystarczające.

Światka wywołana przez inhibitory ACE występuje częściej u osób czarnej rasy niż u innych pacjentów.

Pacjenci z historią światki niezwiązanej z terapią inhibitory ACE mogą mieć zwiększone ryzyko jej wystąpienia podczas stosowania inhibitora ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z lekiem sakubitryl/valsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju światki. Leczenie lekiem sakubitryl/valsartan nie może być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatnim przyjęciu leku. Stosowanie leku Zofenozid nie może być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatnim przyjęciu leku sakubitryl/valsartan (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. z sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i wyldaglitypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju światki (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z lub bez zaburzeń oddychania) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) i wyldaglitypinu u pacjenta, który już przyjmuje którykolwiek inhibitor ACE.

Kaszel

Sucho, niemucowy kaszel, który ustępuje po odstawieniu leku, może występować podczas stosowania inhibitorów ACE, co należy uwzględnić przy przeprowadzaniu różnicowej diagnostyki kaszlu.

Niewydolność wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązało się z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestotycznej, a następnie błyskawicznym martwiczym zapaleniem wątroby i (czasem) śmiertelnym skutkiem. Mechanizm rozwoju tego zespołu nie jest znany. Pacjentom, u których podczas leczenia inhibitorami ACE rozwija się żółtaczka lub istotnie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, należy odstawić inhibitor ACE i wdrożyć odpowiednią terapię.

Poziom potasu w surowicy

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli), moczopędne leki zatrzymujące potas, heparynę, trimetoprym lub ko-trymoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol, a szczególnie antagoniści aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędne leki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, a należy obserwować poziom potasu w surowicy i funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dostępne dane wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest uznana za absolutnie konieczną, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem lekarza oraz przy częstym i starannym nadzorze nad funkcją nerek, poziomem elektrolitów i ciśnieniem tętniczym.

Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek.

Zabiegi chirurgiczne/anesytezja

U pacjentów, którzy przeszli duże zabiegi chirurgiczne lub anestezję, inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą aż do rozwoju wstrząsu, ponieważ mogą blokować tworzenie się angiotensyny II w wyniku kompensacyjnego wydzielania reniny. Jeśli nie można odstawić inhibitorów ACE, należy starannie kontrolować objętość krwi krążącej i osocza.

Zwężenie aorty/zwężenie zastawki mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i zaburzeniem odpływu z lewej komory oraz unikać ich stosowania w przypadku wstrząsu kardiogennego i zwężenia powodującego istotny wpływ na hemodynamikę.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów stosujących inhibitory ACE. Ryzyko rozwoju neutropenii związane jest z dawką i typem inhibitora ACE oraz zależy od stanu klinicznego pacjenta. Neutropenia rzadko występuje u pacjentów z niepowikłanym obrazem klinicznym, ale może występować przy łagodnych zaburzeniach funkcji nerek, szczególnie gdy są one związane z kolagenozą naczyń, np. przy toczeniu układowym, twardzinie, terapii lekami immunosupresyjnymi, leczeniu allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka. U niektórych z tych pacjentów rozwijały się ciężkie infekcje, które w niektórych przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami.

Podczas stosowania zofenoprylu u takich pacjentów zaleca się oznaczenie liczby leukocytów i wzoru leukocytarnego przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia zofenoprylem, a następnie – w razie potrzeby. Wszystkim pacjentom podczas leczenia należy zalecić zgłaszanie wszelkich objawów infekcji (np. ból gardła, gorączka), przy czym należy przeprowadzić analizę wzoru leukocytarnego. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia neutropenii (liczba neutrofili poniżej 1000/mm³) należy odstawić zofenopryl i inne współistniejące leki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Po odstawieniu inhibitorów ACE liczba neutrofili wraca do poziomu wyjściowego.

Łuszczycyca

Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łuszczycą.

Proteinuria

Proteinuria może częściej występować u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek lub u tych, którzy stosują stosunkowo wysokie dawki inhibitorów ACE. U pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie należy oznaczyć poziom białka w moczu (w pierwszej porannej porcji moczu za pomocą pasków testowych) przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas leczenia.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, którzy wcześniej stosowali doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE należy starannie kontrolować poziom glukozy we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki litu

Połączenie leków litu i leku Zofenozid ogólnie nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Różnice etniczne

Tak jak inne inhibitory ACE, u osób czarnej rasy zofenopryl może wykazywać mniejszy efekt przeciw nadciśnieniu niż u innych pacjentów.

Inhibitory ACE częściej powodują światkę u pacjentów czarnej rasy niż u osób innych ras.

Ciąża

Lek Zofenozid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas stosowania leku, należy go natychmiast odstawić i zastąpić innym lekiem dozwolonym w okresie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Hydrochlorotiazyd

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z chorobami nerek stosowanie moczopędnych leków z grupy tiazydowych może nasilić azotemię. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek mogą występować efekty kumulacyjne tej substancji czynnej. Jeśli staje się oczywiste postępujące zaburzenie funkcji nerek (co wskazuje podwyższenie poziomu azotu niebiałkowego), należy starannie przeanalizować przepisaną terapię i w razie potrzeby odstawić środek moczopędny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Leki moczopędne z grupy tiazydów należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą spowodować śpiączkę wątrobowa.

Efekty metaboliczne i endokrynne

Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawkowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Podczas terapii lekami moczopędnymi z grupy tiazydów może ujawnić się ukryta cukrzyca, a także możliwe jest podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów. Stosowanie tych leków może sprowokować u niektórych pacjentów zaostrzenie hiperurikemii i/lub podagry.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Wszystkim pacjentom stosującym leki moczopędne należy okresowo oznaczać poziom elektrolitów w surowicy w odpowiednich odstępach czasu.

Leki moczopędne z grupy tiazydów, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemię, hiponatremię i alkaloza hipochlorymijną). Objawami wczesnymi zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, senność, letargia, niepokój, ból mięśni lub skurcze, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia i zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty.

Chociaż podczas stosowania leków moczopędnych tiazydowych może rozwijać się hipokaliemia, jednoczesne przyjmowanie z zofenoprylem może zmniejszać hipokaliemię wywołaną przez moczopędne leki. Ryzyko hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z nagłym zwiększeniem diurezy, u tych, którzy otrzymują niewystarczającą ilość elektrolitów z pożywieniem, oraz u pacjentów, którzy jednocześnie stosują kortykosteroidy lub ACTH (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może wystąpić hiponatremia rozcieńczenia. Deficyt chlorków jest zazwyczaj lekki i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować lekkie odwracalne podwyższenie jego poziomu w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Leki moczopędne z grupy tiazydów należy odstawić przed przeprowadzeniem badania funkcji tarczyc.

Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą zwiększać wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi.

Układowe toczenie rumieniowate (SLE)

Zgłaszano przypadki zaostrzenia lub nasilenia przebiegu układowego toczenia rumieniowatego podczas stosowania leków moczopędnych z grupy tiazydów.

Nieczerniakowy rak skóry (NMSC)

W dwóch epidemiologicznych badaniach przeprowadzonych na podstawie danych Duńskiego Narodowego Rejestru Nowotworów, wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu obserwowano wzrost ryzyka rozwoju NMSC (BCC i SCC). Efekty fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu mogą stanowić możliwy mechanizm rozwoju NMSC.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NMSC i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem wszelkich nowych uszkodzeń oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry pacjentom należy zalecić możliwe środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieni UV oraz odpowiednią ochronę w przypadku takiego oddziaływania. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym za pomocą badań histologicznych próbek uzyskanych w wyniku biopsji. U pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NMSC, może również zaistnieć potrzeba ponownego rozważenia stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Wypływ w choroidzie, ostroga krótkowzroczność i wtórna zamkniętociśnieniowa jaskra

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną, której objawami są wypływ w choroidzie z defektem pola widzenia, przejściowa krótkowzroczność i ostra zamkniętociśnieniowa jaskra. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości wzroku lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra zamkniętociśnieniowa jaskra może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze odstawienie leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie metod operacyjnych, farmakologicznych lub chirurgicznych. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej zamkniętociśnieniowej jaskry może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa

Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po podaniu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję tętniczą. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać stosowanie leku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazyd nie należy stosować pacjentom, u których wcześniej wystąpił ARDS po podaniu hydrochlorotiazydu.

Test antydopingowy

Hydrochlorotiazyd, który wchodzi w skład tego leku, może powodować fałszywie pozytywny wynik testu antydopingowego.

Inne

Reakcje nadwrażliwości są możliwe u pacjentów zarówno z, jak i bez historii alergii lub astmy oskrzelowej.

Zgłaszano przypadki reakcji fotouczulenia podczas stosowania leków moczopędnych z grupy tiazydów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotouczulenia podczas leczenia zaleca się przerwanie stosowania leku. Jeśli istnieje potrzeba ponownego przepisania leku moczopędnego, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed działaniem światła słonecznego lub promieniowania ultrafioletowego.

Zofenopryl/hydrochlorotiazyd

Oprócz ostrzeżeń dotyczących poszczególnych składników należy wziąć pod uwagę następujące:

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas stosowania leku Zofenozid, należy go natychmiast odstawić. W razie potrzeby należy go zastąpić innym lekiem dozwolonym w okresie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Biorąc pod uwagę działanie zofenoprylu i hydrochlorotiazydu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, lek nie należy przepisywać pacjentom z niewydolnością nerek średniego lub ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 45 ml/min).

Ryzyko hipokaliemii

Połączenie inhibitora ACE z moczopędnym lekiem tiazydowym nie wyklucza wystąpienia hipokaliemii. Należy przeprowadzać regularną kontrolę poziomu potasu w surowicy krwi.

Nieprzewarzalność galaktozy, niedobór laktazy Lapp, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Ten lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji.

Ciąża

Zofenopryl

Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wyjątkiem są przypadki, gdy długotrwała terapia inhibitory ACE jest prowadzona z powodów życiowych u pacjentek planujących zajść w ciążę. We wszystkich innych przypadkach pacjentkom tym zaleca się przejście na alternatywne leki obniżające ciśnienie, których profil bezpieczeństwa podczas stosowania w okresie ciąży został potwierdzony. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Stosowanie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży wiąże się z ryzykiem działania teratogennego, a w II i III trymestrze ciąży – z efektami fetotoksycznymi (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksycznością noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja i hiperkaliemia) (patrz dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa). Noworodki matek, które w okresie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, powinny być pod ścisłym nadzorem pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie z zastosowania hydrochlorotiazydu w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Biorąc pod uwagę farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu, jego stosowanie w II i III trymestrze może prowadzić do zaburzeń perfuzji łożyskowej i wpływać na płód i noworodka, powodując żółtaczkę, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenię.

Hydrochlorotiazyd nie należy stosować do leczenia obrzęków ciążowych, nadciśnienia tętniczego u ciężarnych lub nadciśnienia w przebiegu pre-eklampsji ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska przy braku pozytywnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazyd nie należy stosować do leczenia nadciśnienia tętniczego u ciężarnych, z wyjątkiem pojedynczych przypadków, gdy nie można przeprowadzić innej terapii.

Zofenopryl/hydrochlorotiazyd

Biorąc pod uwagę wpływ na ciążę poszczególnych składników wchodzących w skład tego leku kombinowanego, stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Okres laktacji

Brak informacji dotyczących stosowania leku w okresie laktacji, dlatego nie zaleca się go kobietom karmiącym piersią. Należy stosować inne leki, których profil bezpieczeństwa w okresie laktacji został potwierdzony, szczególnie podczas karmienia piersią noworodków lub wcześniaków.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd w niewielkich ilościach przenika do mleka matki. Wysokie dawki tiazydów, które powodują intensywną diurezę, mogą hamować produkcję mleka. Stosowanie leku w okresie laktacji nie jest zalecane. Przy stosowaniu leku w okresie laktacji dawka powinna być jak najniższa.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami. Przy prowadzeniu pojazdów i pracy z mechanizmami należy pamiętać, że czasem mogą występować senność, zawroty głowy lub zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli

Przed zastosowaniem leku w postaci stałej kombinacji zaleca się ustalenie dawek poszczególnych składników (czyli zofenoprylu i hydrochlorotiazydu).

W razie potrzeby możliwe jest bezpośrednie zastąpienie leków pojedynczych lekiem w stałej kombinacji.

Dla pacjentów bez zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej typową skuteczną dawką jest 1 tabletka 1 raz dziennie.

Nie zaleca się stosowania leku Zofenozid u pacjentów z podejrzeniem zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej.

Pacjenci w wieku powyżej 65 roku życia

U pacjentów w starszym wieku z normalnym klirem kreatyniny nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Nie zaleca się stosowania leku Zofenozid u pacjentów w starszym wieku ze zmniejszonym klirem kreatyniny (poniżej 45 ml/min).

Klirans kreatyniny można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy według wzoru Cockcroft-Gaulta:

Wskazaną powyżej metodę stosuje się do obliczania klirenu kreatyniny u mężczyzn. U kobiet uzyskaną wartość należy pomnożyć przez 0,85.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub poddawani dializie

Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek, cierpiącym na nadciśnienie tętnicze (klirens kreatyniny > 45 ml/min), można stosować taką samą dawkę i schemat przyjmowania leku Zofenozid, jak pacjentom z prawidłową funkcją nerek.

Nie zaleca się stosowania leku Zofenozid u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 45 ml/min) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek Zofenozid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku Zofenozid pacjentom z nadciśnieniem tętniczym poddawanym dializie.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, którzy przyjmowali zofenopryl w dawce 30 mg jako monoterapię, można stosować ten sam schemat dawkowania, co u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

Lek Zofenozid jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Sposób stosowania

Lek Zofenozid należy stosować 1 raz dziennie niezależnie od przyjmowania pokarmu.

W celu ułatwienia połknięcia tabletkę można podzielić na dwie połowy i połknąć je po kolei w wyznaczonym czasie.

Dzieci

Nie zaleca się stosowania leku Zofenozid dzieciom i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Objawami przedawkowania są ciężkie nadciśnienie tętnicze, wstrząs, stupor, bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek.

Leczenie

Stosuje się leczenie objawowe i wspierające. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być dokładnie monitorowany, najlepiej w oddziale intensywnej terapii. Wymagana jest częsta kontrola stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy. Środki terapeutyczne zależą od rodzaju i ciężkości objawów. W przypadku niedawnego przyjęcia leku można podjąć działania zapobiegające wchłanianiu, takie jak przepłukanie żołądka, podanie sorbentów oraz siarczanu sodu. W przypadku obniżenia ciśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji przeciwszokowej oraz rozważyć zastosowanie leków zwiększających objętość krwi krążącej i/lub podanie angiotensyny II. Bradykardię i nadmierne reakcje przywspółczulne należy leczyć podając atropinę. W razie potrzeby należy zastosować sztuczny stymulator rytmu. inhibitory ACE mogą być usuwane z krwiobiegu za pomocą hemodializy. Należy unikać stosowania błon poliakrylonitrylowych o wysokiej przepuszczalności.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu towarzyszą zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipochloremia) oraz odwodnienie w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Najczęstsze objawy i objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia zaburzeń rytmu serca spowodowanych jednoczesnym stosowaniem glikozydów digitalis lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Działania niepożądane.

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 597 pacjentów, którzy losowo otrzymywali zofenopryl i hydrochlorotiazyd, nie zaobserwowano działań niepożądanych specyficznych dla tej kombinacji. Stwierdzono jedynie działania niepożądane wcześniej opisywane dla zofenoprylu czy hydrochlorotiazydu. Częstość występowania działań niepożądanych nie była związana z płcią ani wiekiem pacjenta.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w formie tabeli

Wszystkie działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oraz te, które mogły mieć przynajmniej możliwy lub prawdopodobny związek z zastosowaniem leku, wymieniono w tabeli. Działania te sklasyfikowane są według układów narządów (MedDRA) oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – ≤ 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 – ≤ 1/1000); bardzo rzadko (≤ 1/10000).

Zakażenia i infestacje: rzadko – infekcja, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: rzadko – hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiperlipidemia, hipokaliemia, hiperkaliemia (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), hiperurykemia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, ból głowy; rzadko – senność, omdlenia, nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – bezsenność.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – choroba wieńcowa, migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, kołatania serca.

Zaburzenia naczyniowe: rzadko – zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), hipotensja tętnicza.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często – kaszel; rzadko – duszność.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: rzadko – nudności, dyspepsja, zapalenie żołądka, zapalenie dziąseł, suchość w ustach, ból brzucha.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – obrzęk naczynioruchowy, trądzik, łuszczycę, suchość skóry, świąd, pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból pleców.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – poliuria.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: rzadko – osłabienie, objawy grypopodobne, obrzęk obwodowy.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia erekcji.

Dane dodatkowych metod badań: rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny, odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby.

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych składników

Znane działania niepożądane charakterystyczne dla każdej substancji czynnej przy ich stosowaniu oddzielnie mogą występować również przy stosowaniu leku.

Zofenozid

Działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu inhibitorów ACE.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego: u niektórych pacjentów może wystąpić agranulocytoza i pancytopenia. Zgłaszano przypadki rozwoju anemii hemolitycznej u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy.

Zaburzenia endokrynologiczne: częstość nieznana – zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: rzadko – hiperkaliemia (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); bardzo rzadko – hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – depresja, zaburzenia nastroju, zaburzenia snu, dezorientacja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy*, ból głowy*; rzadko – parestezje, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: rzadko – zamazanie widzenia.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i labiryntu: rzadko – szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – kołatania serca; zgłaszano pojedyncze przypadki tachykardii, arytmii, choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego przy stosowaniu inhibitorów ACE na tle hipotensji tętniczej.

Zaburzenia naczyniowe: rzadko – utrata przytomności (zawroty głowy), hipotensja tętnicza. Hipotensja tętnicza występuje najczęściej u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Hipotensja tętnicza może towarzyszyć takim objawom jak zawroty głowy, uczucie osłabienia, zaburzenia widzenia.

Rzadko obserwuje się hiperemię skóry.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często – kaszel*; rzadko – duszność, zapalenie zatok, katar, zapalenie języka, zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli. U niewielkiej podgrupy pacjentów stosowanie inhibitorów ACE wiązało się z rozwojem obrzęku naczynioruchowego z zaangażowaniem tkanek twarzy i gardła. W pojedynczych przypadkach obrzęk prowadził do obturacji dróg oddechowych górnych, co skutkowało zgonem.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – nudności*, wymioty*; rzadko – ból brzucha, biegunka, zaparcia i suchość w ustach. Zgłaszano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki i niedrożności jelit związane z zastosowaniem inhibitorów ACE.

Bardzo rzadko obserwuje się obrzęk naczynioruchowy cienkiego jelita.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zgłaszano pojedyncze przypadki żółtaczki cholesterycznej i zapalenia wątroby związane z zastosowaniem inhibitorów ACE.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – możliwe reakcje alergiczne i nadwrażliwości, takie jak wysypka*, erytrema wielopostaciowa, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypka przypominająca łuszczycę, łysienie, które mogą towarzyszyć gorączce, mięsakom, artrogii, eozynofilii i/lub podwyższeniu miana przeciwciał antyjądrowych (ANA).

Rzadko – nadpotliwość, obrzęk naczynioruchowy*, świąd, pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – mięsaki, skurcze mięśni*.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: możliwe wystąpienie lub nasilenie niewydolności nerek. Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko – zaburzenia oddawania moczu.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – zmęczenie*; rzadko – osłabienie*; bardzo rzadko – obrzęk obwodowy i ból w klatce piersiowej.

Dodatkowe metody badań

Może występować podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, odwracalne po odstawieniu leku, szczególnie u pacjentów z istniejącą niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością serca i nadciśnieniem nerek.

U niektórych pacjentów obserwowano obniżenie hemoglobiny i hematokrytu, zmniejszenie liczby płytek krwi i leukocytów. Zgłaszano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny w surowicy krwi.

*Działania niepożądane typowe dla inhibitorów ACE i obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów stosujących zofenozid.

Hydrochlorotiazyd

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu hydrochlorotiazydu jako monoterapii.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niezidentyfikowane (w tym cysty i polipy)

Częstość nieznana: niemelanomowy rak skóry (NMRK) (rak komórkowy podstawny i rak komórkowy płaski).

NMRK: na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a NMRK (patrz również sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego: leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: anoreksja, odwodnienie, podagra, cukrzyca, alkaloza metaboliczna, hiperurykemia, hiperglikemia, hiperamylazemia, zaburzenia elektrolitowe (hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipochloremia, hiperkalcemia, w tym).

Zaburzenia psychiczne: apatia, dezorientacja, depresja, podwyższona pobudliwość, niepokój, zaburzenia snu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: drgawki, zamazanie świadomości, śpiączka, ból głowy, zawroty głowy, parestezje, paraliż.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: częstość nieznana: wypływ cieczy w warstwie naczyniowej, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra z zamkniętym kątem.

Ksenopsja, zamazanie widzenia, krótkowzroczność (nasilenie), zmniejszenie wydzielania łez.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i labiryntu: zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony serca: arytmie serca, kołatania serca.

Zaburzenia naczyniowe: hipotensja ortostatyczna, zakrzepica, zatorowość, wstrząs.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: zapalenie płuc, choroby śródmiąższowe płuc, obrzęk płuc.

Bardzo rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: suchość w ustach, nudności, wymioty, dyskomfort w żołądku, biegunka, zaparcia, ból brzucha, niedrożność jelit paralityczna, wzdęcia, zapalenie gruczołów ślinowych, zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: żółtaczka cholesteryczna, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: świąd, purpura, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, wysypka, skórna postać toczenia układowego, nekrotyzujący zapalenie naczyń, toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni, mięsaki.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek śródmiąższowe, glukozuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: osłabienie, gorączka, zmęczenie, pragnienie.

Dodatkowe metody badań: zmiany na elektrokardiogramie, podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, jak również pacjenci lub ich przedstawiciele prawni, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Dla tego leku nie są wymagane żadne szczególne warunki przechowywania.

Opakowanie. 14 tabletek w blisterze; 2 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Bluframa – Indústria Farmacêutica, S.A.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

S. Martinho do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portugalia.

Wnioskodawca.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „ASINO UKRAINE”

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havla, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku prosimy o kontakt z działem nadzoru farmakologicznego spółki „ASINO UKRAINE” pod adresem: bulwar Wacława Havla, 8, miasto Kijów, 03124, tel/fax: +380442812333.