Zofenozide
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOFENOZID (ZOFENOZID)
Composición:
Principios activos: zofenoprilato cálcico, hidroclorotiazida;
Cada tableta contiene 30 mg de zofenoprilato cálcico y 12,5 mg de hidroclorotiazida;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón de maíz pregelatinizado, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; recubrimiento filmógeno: Opadry II Orange: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco, laca de aluminio del amarillo FCF (E 110), óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales características físico-químicas:
Tabletas redondas recubiertas con película, de color rojo claro, con una ranura en un lado.
La ranura está destinada únicamente para partir la tableta con el fin de facilitar la deglución, y no para dividir en dosis iguales.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Preparados combinados de inhibidores de la ECA. Inhibidores de la ECA y diuréticos. Zofenopril y diuréticos. Código ATC C09B A15.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Zofenozida es un medicamento combinado que contiene zofenopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y clortalidona, un diurético de tipo tiazídico. Los mecanismos de acción de ambas sustancias se complementan mutuamente y su efecto antihipertensivo se potencia.
El zofenopril es un inhibidor de la ECA con grupo sulfhidrilo que inhibe la enzima responsable de la conversión de angiotensina I en angiotensina II, un péptido con acción vasoconstrictora. Esto conduce a una reducción de la actividad vasoconstrictora y a una disminución en la secreción de aldosterona. Esta última puede provocar un aumento en la concentración de potasio en el plasma sanguíneo junto con la eliminación de sodio y agua del organismo. La interrupción de la retroalimentación negativa entre la angiotensina II y la secreción de renina provoca un aumento de la actividad de renina en el plasma sanguíneo. El mecanismo de reducción de la presión arterial por el zofenopril se basa principalmente en la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La ECA es idéntica a la cinasa II, enzima que cataliza la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Esto probablemente desempeña un papel importante en la manifestación del efecto terapéutico de los inhibidores de la ECA.
La clortalidona es un agente diurético y antihipertensivo. Actúa sobre la reabsorción de electrolitos en la porción distal de los túbulos renales. La clortalidona aumenta la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente iguales. La natriuresis puede ir acompañada de pérdida de cierta cantidad de potasio y bicarbonato. Probablemente, debido al bloqueo del SRAA, la administración concomitante de clortalidona con zofenopril conduce a una reducción de la pérdida de potasio asociada con el efecto del diurético. El diuresis comienza dentro de las 2 horas tras la administración de clortalidona, alcanza su máximo aproximadamente a las 4 horas y dura aproximadamente entre 6 y 12 horas.
Otra información
El uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II ha sido estudiado en dos ensayos controlados aleatorizados de gran escala (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes tipo II con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes tipo II y nefropatía diabética. Los datos de estos estudios no mostraron un beneficio significativo en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad por estas causas, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II. Por lo tanto, los pacientes con nefropatía diabética no deben recibir inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II de forma concomitante.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type II Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. El estudio fue interrumpido antes de tiempo debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad por enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular fue mayor en el grupo que recibió aliskiren en comparación con el grupo placebo, y los informes de eventos adversos importantes y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo que recibió placebo.
Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Los datos disponibles de estudios epidemiológicos han mostrado una relación entre la dosis acumulada de clortalidona y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó una población de 71533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1430833 y 172462 participantes en los grupos control, respectivamente. El uso de altas dosis de clortalidona (acumuladas ≥ 50000 mg) se asoció con una razón de riesgo ajustada (RRA) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % (IC): 1,23–1,35) para CBC y 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y la respuesta biológica tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de clortalidona: 633 pacientes con cáncer del labio se compararon con 63067 participantes del grupo control utilizando una estrategia de muestreo ajustada por riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta: la RRA ajustada fue de 2,1 (IC del 95 %: 1,7–2,6), que aumentó a una RRA de 3,9 (3,0–4,9) con el uso de dosis altas (~ 25000 mg) y a una RRA de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~ 100000 mg) (véase también la sección «Precauciones de uso»).
Farmacocinética.
La administración concomitante de zofenopril y clortalidona tiene un efecto mínimo o prácticamente nulo sobre la biodisponibilidad de las sustancias activas por separado. El medicamento combinado es bioequivalente a las dos sustancias administradas simultáneamente.
Zofenopril
El zofenopril es un profármaco, ya que el inhibidor activo es el compuesto sulfhidrilo libre, zofenoprilato, formado por hidrólisis del tiéster.
Absorción. El zofenopril se absorbe rápidamente y completamente tras la administración oral y se convierte casi completamente en zofenoprilato. La concentración máxima en sangre (Cmáx) se alcanza a las 1,5 horas tras la administración oral de zofenopril. La cinética de una dosis única es lineal en el intervalo de dosis de 10–80 mg de zofenopril. Tras la administración de 15–60 mg de zofenopril durante 3 semanas no se produce acumulación. La presencia de alimento en el tracto gastrointestinal disminuye la velocidad, pero no el grado de absorción, y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de zofenoprilato antes y después de las comidas es casi idéntica.
Distribución. Aproximadamente el 88 % de la sustancia radiactiva circulante, medida ex vivo tras la administración de zofenopril marcado con isótopo radiactivo, se une a las proteínas del plasma sanguíneo, y el volumen de distribución en estado de equilibrio es de 96 litros.
Biotransformación. En la orina humana, tras la administración de zofenopril marcado con isótopo radiactivo, se detectaron ocho metabolitos, que representan el 76 % del contenido total de sustancia radiactiva en la orina. El metabolito principal es el zofenoprilato (22 %), que luego se metaboliza por varias vías, incluyendo conjugación con ácido glucurónico (17 %), ciclización y conjugación con ácido glucurónico (13 %), conjugación con cisteína (9 %) y S-metilación del grupo tiol (8 %).
Eliminación. El zofenoprilato marcado con isótopo radiactivo tras administración intravenosa se elimina por orina (76 %) y heces (16 %), y tras administración oral se detecta en orina y heces el 69 % y 26 % del contenido total de sustancia radiactiva, respectivamente, lo que indica la existencia de dos vías de eliminación: renal y hepática. El periodo de semieliminación del zofenoprilato tras la administración oral de zofenopril es de 5,5 horas, y su aclaramiento total en el organismo es de 1300 ml/min.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal.
Alteración de la función renal. Basándose en la comparación de parámetros farmacocinéticos clave de zofenoprilato medidos tras la administración oral de zofenopril marcado con isótopo radiactivo, se ha establecido que en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina > 45 y < 90 ml/min) el zofenopril se elimina con la misma velocidad que en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min). En pacientes con alteración renal moderada o grave (7–44 ml/min), la velocidad de eliminación se reduce aproximadamente al 50 % de la normal. En pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a sesiones de hemodiálisis y diálisis peritoneal, la velocidad de eliminación se reduce al 25 % de la normal.
Farmacocinética en alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada que recibieron zofenopril marcado con isótopo radiactivo en dosis única, los valores de Cmáx y Tmax para zofenoprilato fueron similares a los obtenidos en pacientes con función hepática normal. Sin embargo, los valores del área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) en pacientes con cirrosis hepática fueron aproximadamente el doble de los valores de AUC en pacientes con función hepática normal. Por lo tanto, en pacientes con alteración hepática leve o moderada se debe administrar la mitad de la dosis inicial recomendada para pacientes con función hepática normal. No existen datos sobre la farmacocinética de zofenopril y zofenoprilato en pacientes con alteración hepática grave, por lo que el zofenopril está contraindicado en estos pacientes.
Clortalidona
Absorción. La clortalidona se absorbe bien (65–75 %) tras la administración oral. La concentración en plasma sanguíneo depende linealmente de la dosis administrada. La absorción de clortalidona varía según el tiempo de tránsito intestinal, aumentando con un tránsito más prolongado, por ejemplo, al administrarse con alimentos. Según la evaluación de la concentración del medicamento en plasma sanguíneo durante 24 horas, se ha determinado que el periodo de semieliminación desde el plasma sanguíneo oscila entre 5,6 y 14,8 horas, y la Cmáx se alcanza entre 1 y 5 horas tras la administración.
Distribución. Las tiazidas se distribuyen ampliamente en los líquidos corporales y se unen en gran medida (92 %) a las proteínas del plasma sanguíneo, principalmente a la albúmina, siendo las moléculas desplazadas las más activamente unidas. Esto conduce a un aclaramiento renal más bajo y, por lo tanto, a una acción más prolongada. No se ha establecido una relación entre el nivel de clortalidona en plasma sanguíneo y el grado de reducción de la presión arterial.
Eliminación. La clortalidona se elimina principalmente por los riñones. La mayor parte del fármaco se excreta en orina sin cambios, y más del 95 % de la clortalidona sin modificar se detecta en orina entre 3 y 6 horas tras la administración oral. En pacientes con enfermedad renal, la concentración de clortalidona en plasma sanguíneo aumenta y el periodo de semieliminación se prolonga. La clortalidona atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica.
Datos preclínicos de seguridad
Los estudios de toxicidad aguda, toxicidad con administración repetida y genotoxicidad no revelaron riesgos específicos del medicamento para el ser humano.
Los estudios de toxicidad reproductiva del medicamento realizados en ratas y conejos tampoco mostraron efecto teratogénico de zofenopril y clortalidona. Sin embargo, en ratas y conejos preñadas, la administración de la combinación aumentó significativamente la toxicidad materna en comparación con la administración de zofenopril solo.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con la combinación de zofenopril/clortalidona.
Los estudios de carcinogenicidad con monoterapia de zofenopril en ratones y ratas no revelaron efectos carcinogénicos.
En los estudios preclínicos estándar de farmacología de seguridad, toxicidad con administración repetida, genotoxicidad y carcinogenicidad no se identificó un riesgo específico de la clortalidona para el ser humano.
Características clínicas.
Indicaciones.
Hipertensión esencial de grado leve a moderado.
Este medicamento combinado está indicado en pacientes con respuesta insuficiente a la monoterapia con zofenopril.
Contraindicaciones.
- Embarazo o planificación del embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
- Hipersensibilidad al zofenopril o a cualquier otro inhibidor de la ECA.
- Hipersensibilidad a la hidroclorotiazida o a otros derivados de las sulfonamidas.
- Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
- Angioedema en antecedentes relacionado con un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.
- Tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán o con otros bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (BRA). No se debe iniciar el tratamiento con el medicamento Zofenozid antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán o de un BRA (ver también secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Precauciones de uso»).
- Angioedema hereditario o idiopático.
- Alteraciones graves de la función hepática.
- Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
- Estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal de un riñón único.
La administración concomitante del medicamento con fármacos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
Zofenopril
Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).
No se recomienda la administración concomitante
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos que contienen potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero
Aunque el potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes tratados con zofenopril puede desarrollarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio, como espironolactona, triamtereno o amilorida, así como suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio, pueden provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. También se debe tener precaución al administrar zofenopril concomitantemente con otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero, como trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio similar al amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de zofenopril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si se indica la administración concomitante de estos medicamentos, debe hacerse con precaución y con control regular del nivel de potasio en suero.
Inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén
Los datos de ensayos clínicos muestran que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén se asocia con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas, como hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Administración concomitante que requiere precaución
Diuréticos tiazídicos o de asa
El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar deshidratación y aumentar el riesgo de hipotensión arterial en las fases iniciales del tratamiento con zofenopril (ver sección «Precauciones de uso»).
Los efectos hipotensores pueden reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento de la ingesta de líquidos o sal, o mediante la administración de zofenopril en dosis iniciales bajas.
Medicamentos para anestesia
Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto hipotensor de ciertos medicamentos anestésicos.
Medicamentos narcóticos / antidepresivos tricíclicos / medicamentos antipsicóticos / barbitúricos
Puede producirse hipotensión ortostática.
Otros medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, β-bloqueantes, α-bloqueantes, antagonistas del calcio)
Puede producirse un efecto hipotensor aditivo o potenciación del efecto de los medicamentos. Se debe tener precaución al administrar nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores.
Cimetidina
Posible aumento del riesgo de efecto hipotensor.
Ciclosporina
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina puede provocar hiperpotasemia.
Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.
Heparina
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina puede provocar hiperpotasemia.
Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.
Allopurinol, procainamida, corticosteroides sistémicos, citostáticos o medicamentos inmunosupresores
La administración concomitante con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad. La información sobre otros inhibidores de la ECA indica un mayor riesgo de leucopenia con la administración concomitante.
Medicamentos antidiabéticos
Rara vez, los inhibidores de la ECA pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes de la insulina y de los medicamentos antidiabéticos orales, como los derivados de la sulfonilurea, en pacientes con diabetes mellitus. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento antidiabético cuando se administra concomitantemente con inhibidores de la ECA.
Hemodiálisis con membranas de alto flujo
La administración concomitante con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de reacciones anafilactoides.
Simpaticomiméticos
Posible reducción del efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA; se requiere un seguimiento cuidadoso del paciente para asegurar el efecto deseado.
Medicamentos antiácidos
Disminuyen la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.
Alimentos
Pueden disminuir la velocidad, pero no el grado de absorción del zofenopril.
Medicamentos de oro
Se han notificado casos de reacciones nitritoides (síntomas de vasodilatación, incluyendo sofocos, náuseas, mareos, hipotensión arterial, que pueden ser graves) tras la inyección de medicamentos de oro, como el aurotiomalato sódico, en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA.
Información adicional
Enzimas del sistema del citocromo P450. No existen datos clínicos sobre interacciones directas del zofenopril con otras sustancias activas metabolizadas por enzimas del citocromo P450, sin embargo, estudios de metabolismo in vitro con zofenopril han demostrado ausencia de interacción potencial con sustancias activas metabolizadas por enzimas CYP.
Hidroclorotiazida
Administración concomitante que requiere precaución
Resinas colestiramina y colestipol
La absorción de hidroclorotiazida se ve afectada por la presencia de resinas de intercambio aniónico. Tras la administración única de resinas colestiramina o colestipol, se produce unión de hidroclorotiazida y disminución de su absorción intestinal hasta un 85 % y 43 %, respectivamente.
Los diuréticos de grupo sulfonamídico deben tomarse al menos 1 hora antes o 4–6 horas después de la administración de estos medicamentos.
Corticosteroides, ACTH, anfotericina B (forma parenteral), carbenoxolona, laxantes estimulantes
La administración concomitante con hidroclorotiazida puede potenciar alteraciones electrolíticas, especialmente el desarrollo de hipopotasemia.
Sales de calcio
La administración concomitante con diuréticos tiazídicos puede provocar un aumento del nivel de calcio en suero debido a la disminución de su excreción.
Glucósidos cardíacos
La hipopotasemia o hipomagnesemia provocada por el uso de diuréticos tiazídicos favorece la aparición de arritmias cardíacas inducidas por glucósidos cardíacos.
Medicamentos que provocan taquicardia ventricular en torsades de pointes
Debido al riesgo de hipopotasemia, se debe tener precaución al administrar hidroclorotiazida concomitantemente con medicamentos que provocan taquicardia ventricular en torsades de pointes, como ciertos antiarrítmicos, algunos neurolépticos y otros medicamentos que pueden inducir este tipo de arritmia.
Aminas vasoconstrictoras (por ejemplo, adrenalina)
Puede producirse una disminución de la respuesta del organismo a las aminas vasoconstrictoras, aunque no tan marcada como para impedir su uso con hidroclorotiazida.
Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina)
Puede producirse un aumento de la respuesta del organismo a los relajantes musculares con el uso de hidroclorotiazida.
Amantadina
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.
Medicamentos para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona, allopurinol)
Puede ser necesaria la corrección de la dosis de medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Puede ser necesaria una dosis más alta de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.
Información adicional
Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio: debido a los efectos de los diuréticos tiazídicos sobre el metabolismo del calcio, pueden influir en los estudios de la función de las glándulas paratiroides.
Zofenopril/hidroclorotiazida
No se recomienda la administración concomitante
Medicamentos de litio
La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del litio y potenciar el ya elevado riesgo de toxicidad del litio asociado al uso de inhibidores de la ECA. Por lo tanto, no se recomienda combinar este medicamento con medicamentos de litio. Si es necesario usarlos conjuntamente, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los niveles de litio en suero.
Indicadores bioquímicos
Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la concentración sérica de yodo unido a proteínas, sin signos de afectación de la glándula tiroides.
Administración concomitante que requiere precaución
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g por día
La administración de AINE puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los diuréticos. Además, se ha descrito que los AINE y los inhibidores de la ECA tienen un efecto aditivo en el aumento del nivel de potasio en suero, mientras que la función renal puede disminuir. Estos fenómenos son generalmente reversibles y se observan más frecuentemente en pacientes con alteraciones de la función renal. Rara vez puede desarrollarse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteraciones renales, como en casos de deshidratación o en pacientes de edad avanzada.
Etanol
Se potencia el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de la hidroclorotiazida.
Trimetoprim
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y diuréticos tiazídicos con trimetoprim aumenta el riesgo de hiperpotasemia.
Características de uso.
Zofenopril
Hipotensión arterial
Al igual que otros inhibidores de la ECA y diuréticos, el medicamento Zofenozid puede provocar una reducción significativa de la presión arterial, especialmente tras la primera administración, aunque la hipotensión sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada.
Es más probable que ocurra en pacientes con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico debido al tratamiento con diuréticos, dieta con restricción de sal, diálisis, diarrea o vómitos, así como en pacientes con hipertensión arterial renina-dependiente grave (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal concomitante, se ha observado hipotensión arterial sintomática. La probabilidad de su aparición es mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca de gravedad más avanzada, relacionada con el uso de diuréticos de asa en dosis altas, hiponatremia o alteraciones de la función renal.
En pacientes con riesgo elevado de hipotensión arterial sintomática, el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, preferiblemente en condiciones hospitalarias, con dosis bajas que se aumentan gradualmente. Al comenzar el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse temporalmente, si es posible, el tratamiento con diuréticos.
Estas recomendaciones también se aplican a pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo.
Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina. Puede ser necesario administrar por vía intravenosa solución de cloruro de sodio al 0,9 % para reponer el volumen sanguíneo circulante. La reducción de la presión arterial tras la primera dosis no excluye el aumento progresivo de la dosis, siempre que se controle eficazmente la hipotensión arterial.
Pacientes con hipertensión arterial renovascular
Al usar inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcional, existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal, y el tratamiento con diuréticos puede ser un factor desencadenante. La insuficiencia renal puede presentarse con cambios mínimos en los niveles séricos de creatinina incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.
A estos pacientes se debe iniciar el tratamiento con una dosis baja que se aumenta progresivamente, bajo estricta supervisión médica y con control de la función renal.
Pacientes con insuficiencia renal
Durante el tratamiento, debe realizarse un control cuidadoso y adecuado de la función renal. Se han notificado casos de insuficiencia renal durante el uso de inhibidores de la ECA, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedades renales, incluida la estenosis de la arteria renal. En algunos pacientes sin patología renal evidente, se ha observado un aumento de la concentración de urea y creatinina en sangre, especialmente con la administración concomitante de un diurético. En este caso, puede ser necesario reducir la dosis de las sustancias activas del medicamento. Se recomienda un seguimiento cuidadoso de la función renal durante las primeras semanas de tratamiento.
Pacientes que reciben sesiones de hemodiálisis
Si para la hemodiálisis se utilizan membranas de poliacrilonitrilo (por ejemplo, AN 69) de alta permeabilidad, en pacientes que toman inhibidores de la ECA puede presentarse una reacción anafilactoide durante los primeros minutos de la sesión, cuyas manifestaciones clínicas pueden incluir edema facial, sensación de sofoco, hipotensión arterial y disnea; por lo tanto, se recomienda el uso de una membrana alternativa o de otro antihipertensivo.
No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de zofenopril en pacientes con infarto de miocardio que reciben sesiones de hemodiálisis, por lo que no debe administrarse a estos pacientes.
Pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
En pacientes que toman inhibidores de la ECA y que reciben sesiones de aféresis de LDL con dextrano sulfato, pueden presentarse reacciones anafilactoides similares a las observadas en pacientes que reciben hemodiálisis con membranas de alta permeabilidad (véase más arriba); por lo tanto, se recomienda a estos pacientes el uso de un antihipertensivo de otro grupo.
Reacciones anafilácticas durante la terapia de desensibilización o tras picaduras de insectos
Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA, durante la terapia de desensibilización (por ejemplo, con veneno de insectos himenópteros) o tras picaduras de insectos, se han desarrollado reacciones anafilactoides amenazantes para la vida. Al suspender temporalmente los inhibidores de la ECA se ha podido evitar tales reacciones, aunque reaparecieron tras la readministración accidental del fármaco; por lo tanto, debe tenerse precaución al realizar esta terapia en pacientes que toman inhibidores de la ECA.
Trasplante renal
No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes que recientemente han sido sometidos a trasplante renal, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.
Aldosteronismo primario
Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los antihipertensivos que inhiben el sistema renina-angiotensina, por lo que no se recomienda el uso de zofenopril.
Hipersensibilidad/angioedema
En pacientes que toman inhibidores de la ECA puede presentarse angioedema del rostro, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, epiglotis y/o laringe, más frecuentemente durante las primeras semanas de tratamiento, aunque en casos aislados puede presentarse angioedema grave incluso tras un tratamiento prolongado con un inhibidor de la ECA. El tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por un medicamento perteneciente a otro grupo de antihipertensivos.
El angioedema que afecta a la lengua, epiglotis y laringe puede tener consecuencias fatales. En tal caso, se requiere atención médica inmediata, que incluye (pero no se limita a) la administración subcutánea inmediata de adrenalina al 1:1000 (0,3–0,5 ml) o la administración lenta intravenosa de adrenalina 1 mg/ml (que debe diluirse según las instrucciones), bajo control electrocardiográfico y de la presión arterial. El paciente debe hospitalizarse y permanecer en el hospital al menos durante 12–24 horas hasta la desaparición completa de los síntomas observados.
Incluso en casos donde solo se presenta edema de lengua sin insuficiencia respiratoria, el paciente puede requerir vigilancia, ya que el uso exclusivo de antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.
El angioedema inducido por inhibidores de la ECA se observa con mayor frecuencia en personas de raza negra que en otros pacientes.
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo aumentado de presentarlo al usar un inhibidor de la ECA (véase la sección «Contraindicaciones»).
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con el medicamento sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema. No debe iniciarse el tratamiento con sacubitrilo/valsartán antes de 36 horas tras la última dosis del medicamento. No debe iniciarse el tratamiento con el medicamento Zofenozid antes de 36 horas tras la última dosis del medicamento sacubitrilo/valsartán (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de vías respiratorias o de lengua con o sin dificultad respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina en un paciente que ya esté tomando cualquier inhibidor de la ECA.
Tos
Una tos seca e improductiva, que desaparece tras la suspensión del tratamiento, puede presentarse con el uso de inhibidores de la ECA, lo cual debe tenerse en cuenta al realizar el diagnóstico diferencial de la tos.
Insuficiencia hepática
Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica seguida de necrosis hepática fulminante y (a veces) resultado fatal. El mecanismo de este síndrome no está claro. A los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, se debe suspender el inhibidor de la ECA y administrar el tratamiento adecuado.
Niveles de potasio en suero
Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia porque inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto suele ser leve. Sin embargo, en pacientes con alteraciones de la función renal y/o en aquellos que toman suplementos de potasio (incluidos sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, heparina, trimetoprim o co-trimoxazol (también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede presentarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de los receptores de angiotensina deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y debe vigilarse el nivel de potasio en suero y la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Los datos disponibles indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén no se recomienda (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Si se considera absolutamente necesario un tratamiento con bloqueo dual del SRAA, debe realizarse únicamente bajo supervisión médica y con un seguimiento frecuente y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No deben administrarse simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.
Cirugía/anestesia
En pacientes que han sido sometidos a cirugía mayor o anestesia, los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión arterial hasta el desarrollo de shock, ya que pueden bloquear la formación de angiotensina II como resultado de la liberación compensatoria de renina. Si no es posible suspender los inhibidores de la ECA, debe controlarse cuidadosamente el volumen sanguíneo circulante y el volumen plasmático.
Estenosis aórtica/estenosis de la válvula mitral/cardiomiopatía hipertrófica
Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del flujo desde el ventrículo izquierdo, y debe evitarse su uso en casos de shock cardiogénico y estenosis que tenga un impacto hemodinámico significativo.
Neutropenia/agranulocitosis
Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que toman inhibidores de la ECA. El riesgo de neutropenia depende de la dosis y del tipo de inhibidor de la ECA, así como del estado clínico del paciente. La neutropenia rara vez se observa en pacientes con cuadro clínico no complicado, pero puede presentarse con alteraciones leves de la función renal, especialmente si están asociadas con colagenosis vascular, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tratamiento con inmunosupresores, tratamiento con allopurinol o procainamida, o combinación de estos factores de riesgo. En algunos de estos pacientes se han desarrollado infecciones graves que en algunos casos no respondieron a la terapia antibiótica intensiva.
Al usar zofenopril en tales pacientes, se recomienda determinar el número de leucocitos y la fórmula leucocitaria antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento con zofenopril, y posteriormente según sea necesario. Durante el tratamiento, a todos los pacientes se les debe recomendar informar sobre cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre), y debe realizarse un análisis de la fórmula leucocitaria. Si se detecta o se sospecha neutropenia (recuento de neutrófilos inferior a 1000/mm³), se debe suspender zofenopril y otros medicamentos concomitantes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Tras la suspensión de los inhibidores de la ECA, el recuento de neutrófilos vuelve a los niveles iniciales.
Psoriasis
Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con psoriasis.
Proteinuria
La proteinuria puede presentarse con mayor frecuencia en pacientes con alteraciones de la función renal o en aquellos que toman dosis relativamente altas de inhibidores de la ECA. En pacientes con antecedentes de enfermedad renal, se debe determinar el nivel de proteína en orina (en la primera orina de la mañana mediante tira reactiva) antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento.
Pacientes con diabetes mellitus
En pacientes con diabetes mellitus que ya están tomando hipoglucemiantes orales o insulina, durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA debe vigilarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Medicamentos de litio
La combinación de medicamentos de litio con el medicamento Zofenozid generalmente no se recomienda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Diferencias étnicas
Como otros inhibidores de la ECA, en personas de raza negra, zofenopril puede tener un efecto antihipertensivo menor que en otros pacientes.
Los inhibidores de la ECA provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en personas de otras razas.
Embarazo
El medicamento Zofenozid está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con el medicamento, debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Hidroclorotiazida
Alteraciones de la función renal
En pacientes con enfermedad renal, el uso de diuréticos del grupo de las tiazidas puede agravar la azotemia. En pacientes con alteraciones de la función renal pueden manifestarse efectos acumulativos de esta sustancia activa. Si se hace evidente un deterioro progresivo de la función renal (indicado por un aumento del nitrógeno no proteico), debe revisarse cuidadosamente el tratamiento prescrito y, si es necesario, suspenderse el diurético.
Alteraciones de la función hepática
Los diuréticos del grupo de las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que incluso pequeños cambios en el equilibrio hidroelectrolítico pueden provocar coma hepático.
Efectos metabólicos y endocrinos
Los diuréticos del grupo de las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante el tratamiento con diuréticos del grupo de las tiazidas puede manifestarse diabetes mellitus oculta, así como un posible aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. El uso de estos medicamentos puede provocar en algunos pacientes un empeoramiento de la hiperuricemia y/o gota.
Alteraciones del equilibrio electrolítico
A todo paciente que tome diuréticos debe realizarse periódicamente la determinación de electrolitos en suero en intervalos adecuados.
Los diuréticos del grupo de las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los síntomas premonitorios de alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, somnolencia, letargo, inquietud, dolor muscular o calambres, debilidad muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.
Aunque con el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipopotasemia, la administración concomitante con zofenopril puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con aumento repentino de la diuresis, en pacientes que reciben una cantidad insuficiente de electrolitos en la dieta y en aquellos que toman concomitantemente corticosteroides o ACTH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En pacientes con edemas durante el clima caluroso puede presentarse hiponatremia por dilución. La deficiencia de cloruro generalmente es leve y no requiere tratamiento.
Los diuréticos del grupo de las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento reversible de su nivel en suero en ausencia de alteraciones conocidas del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia significativa puede indicar hiperaldosteronismo oculto. Los diuréticos del grupo de las tiazidas deben suspenderse antes de realizar estudios de función de las glándulas paratiroideas.
Los diuréticos del grupo de las tiazidas pueden aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.
Lupus eritematoso sistémico
Se han notificado casos de empeoramiento o exacerbación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos del grupo de las tiazidas.
Cáncer de piel no melanoma (CPNM)
En dos estudios epidemiológicos basados en datos del Registro Nacional Danés de Cáncer, se observó un aumento del riesgo de CPNM (BCC y CCK) con el aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida. Los efectos fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían ser un mecanismo posible del desarrollo de CPNM.
A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de CPNM y recomendar que examinen regularmente su piel en busca de lesiones nuevas y que informen inmediatamente sobre cualquier lesión sospechosa. Con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se deben recomendar medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV y proteger adecuadamente en caso de exposición. Las lesiones sospechosas deben examinarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de muestras obtenidas mediante biopsia. En pacientes que previamente han tenido CPNM, también puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida (véase también la sección «Reacciones adversas»).
Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario
Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica cuyas manifestaciones incluyen efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en cuestión de horas o semanas tras iniciar el medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario usar métodos terapéuticos quirúrgicos, médicos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.
Toxicidad respiratoria aguda
Tras el uso de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión arterial. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el medicamento y administrarse el tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras tomar hidroclorotiazida.
Prueba antidopaje
La hidroclorotiazida, que forma parte de este medicamento, puede provocar un resultado falso positivo en pruebas antidopaje.
Otro
Reacciones de hipersensibilidad son posibles en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial.
Se han notificado casos de reacciones a la luz solar con el uso de diuréticos del grupo de las tiazidas (véase la sección «Reacciones adversas»). Si aparece una reacción a la luz solar durante el tratamiento, se recomienda suspender el medicamento. Si es necesario reanudar el tratamiento con un diurético, se recomienda proteger las áreas de piel expuestas de la luz solar o radiación ultravioleta.
Zofenopril/hidroclorotiazida
Además de las advertencias relativas a los componentes individuales, debe tenerse en cuenta lo siguiente:
Embarazo
El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con el medicamento Zofenozid, debe suspenderse inmediatamente. Si es necesario, debe sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Pacientes con insuficiencia renal
Teniendo en cuenta el efecto de zofenopril e hidroclorotiazida en pacientes con alteraciones de la función renal, el medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina < 45 ml/min).
Riesgo de hipopotasemia
La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico no excluye la posibilidad de hipopotasemia. Debe realizarse un control regular del nivel de potasio en suero.
Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa
Este medicamento contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
Zofenopril
El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Las excepciones son casos en los que la terapia prolongada con un inhibidor de la ECA se administra por indicaciones vitales a pacientes que planean quedar embarazadas. En todos los demás casos, se recomienda a estas pacientes cambiar a antihipertensivos alternativos cuyo perfil de seguridad durante el embarazo esté demostrado. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.
El uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo conlleva riesgo de efectos teratogénicos, y durante el segundo y tercer trimestres, efectos fetotóxicos (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos craneales) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión e hiperpotasemia) (véanse los datos preclínicos sobre seguridad). Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo deben vigilarse cuidadosamente por hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Hidroclorotiazida
La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, es limitada. Los estudios en animales son insuficientes.
La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Debido al mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestres puede provocar alteraciones en la perfusión fetoplacentaria y afectar al feto y al recién nacido, causando ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
No debe usarse hidroclorotiazida para tratar edema gestacional, hipertensión arterial en embarazadas o preeclampsia debido al riesgo de reducción del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin beneficio positivo sobre la evolución de la enfermedad.
No debe usarse hidroclorotiazida para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, salvo en casos excepcionales en los que no pueda administrarse otra terapia.
Zofenopril/hidroclorotiazida
Teniendo en cuenta el efecto sobre el embarazo de los componentes individuales de este medicamento combinado, el uso del medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres que planean quedar embarazadas (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Periodo de lactancia
No hay información sobre el uso del medicamento durante la lactancia, por lo que no se recomienda su uso en mujeres que amamantan. Es preferible usar otros medicamentos cuyo perfil de seguridad durante la lactancia esté demostrado, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida atraviesa en pequeñas cantidades a la leche materna humana. Dosis altas de tiazidas que provocan diuresis intensiva pueden suprimir la producción de leche. No se recomienda el uso del medicamento durante la lactancia. Si se usa el medicamento durante la lactancia, la dosis debe ser la más baja posible.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Al conducir vehículos o trabajar con mecanismos, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse somnolencia, mareo o fatiga.
Vía de administración y dosis.
Dosis
Adultos
Antes de utilizar el medicamento con combinación fija, se recomienda establecer las dosis de cada componente por separado (es decir, de zofenopril y clortalidona).
En caso necesario, es posible el reemplazo directo de los medicamentos individuales por el medicamento con combinación fija.
En pacientes sin alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico, la dosis habitual eficaz es de 1 comprimido una vez al día.
No se recomienda el uso del medicamento Zofenosid en pacientes con sospecha de alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico.
Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)
En pacientes de edad avanzada con aclaramiento de creatinina normal, no se requiere ajuste de la dosis. No se recomienda el uso del medicamento Zofenosid en pacientes de edad avanzada con aclaramiento de creatinina reducido (menor de 45 ml/min).
El aclaramiento de creatinina puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:
El método indicado anteriormente se utiliza para calcular el aclaramiento de creatinina en hombres. En mujeres, el valor obtenido debe multiplicarse por 0,85.
Pacientes con alteraciones de la función renal o que reciben sesiones de diálisis
En pacientes con alteraciones leves de la función renal que padecen hipertensión arterial (aclaramiento de creatinina > 45 ml/min), puede administrarse la misma dosis y régimen de tratamiento con el medicamento Zofenosid que en pacientes con función renal normal.
No se recomienda el uso del medicamento Zofenosid en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 45 ml/min) (ver sección «Precauciones de uso»).
El medicamento Zofenosid está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).
No se recomienda el uso del medicamento Zofenosid en pacientes con hipertensión arterial que reciben sesiones de diálisis.
Pacientes con alteraciones de la función hepática
En pacientes con hipertensión arterial y alteraciones leves o moderadas de la función hepática que han recibido zofenopril en dosis de 30 mg como monoterapia, puede aplicarse el mismo régimen de dosificación que en pacientes con función hepática normal.
El medicamento Zofenosid está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial y alteraciones graves de la función hepática.
Vía de administración
El medicamento Zofenosid debe administrarse una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.
Para facilitar la deglución, el comprimido puede dividirse en dos mitades, que deben tragarse sucesivamente en el momento indicado.
Niños
No se recomienda el uso del medicamento Zofenosid en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.
Sobredosis
Los síntomas de sobredosis incluyen hipotensión arterial grave, shock, estupor, bradicardia, alteraciones electrolíticas e insuficiencia renal.
Tratamiento
Se debe realizar terapia sintomática y de soporte. En caso de sobredosis, el paciente debe permanecer bajo observación estrecha, preferiblemente en una unidad de cuidados intensivos. Es necesario realizar controles frecuentes de los niveles séricos de electrolitos y creatinina. Las medidas terapéuticas dependerán de la naturaleza y gravedad de los síntomas. Si la ingestión del medicamento fue reciente, pueden tomarse medidas para prevenir su absorción, como el lavado gástrico, la administración de agentes adsorbentes y sulfato de sodio. En caso de disminución de la presión arterial, el paciente debe colocarse en posición antishock y debe considerarse la administración de agentes que aumenten el volumen sanguíneo circulante y/o angiotensina II. La bradicardia y las reacciones vagales excesivas deben tratarse con atropina. Si es necesario, debe aplicarse un marcapasos artificial. Los inhibidores de la ECA pueden eliminarse de la circulación mediante hemodiálisis. Debe evitarse el uso de membranas de poliacrilonitrilo con alta capacidad de permeabilidad.
La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con alteraciones electrolíticas (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación debido a un exceso de diuresis. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o agravar la arritmia cardíaca provocada por el uso simultáneo de glicósidos digitálicos o ciertos antiarrítmicos.
Reacciones adversas.
En estudios clínicos controlados con participación de 597 pacientes que recibieron aleatoriamente zofenopril e hidroclorotiazida, no se observaron reacciones adversas específicas de esta combinación. Solo se notificaron reacciones adversas previamente establecidas para el zofenopril cálcico o la hidroclorotiazida. La frecuencia de reacciones adversas no está relacionada con el sexo ni la edad del paciente.
La lista de reacciones adversas se presenta en forma de tabla.
Todas las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos, así como aquellas que tuvieron al menos una relación probable o posible con la administración del medicamento, se incluyen en la tabla. Estas reacciones se clasifican por sistemas orgánicos (MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – ≤ 1/100); raras (≥ 1/10000 – ≤ 1/1000); muy raras (≤ 1/10000).
Infecciones e infecciones invasoras: poco frecuentes – infección, bronquitis, faringitis.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes – hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipokalemia, hiperkalemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso»), hiperuricemia.
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – mareo, cefalea; poco frecuentes – somnolencia, pérdida de conciencia, hipertensión arterial.
Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – insomnio.
Trastornos cardíacos: poco frecuentes – angina de pecho, arritmia fibrilatoria, infarto de miocardio, palpitaciones.
Trastornos vasculares: poco frecuentes – sofocos, hipotensión arterial (ver sección «Precauciones de uso»), hipertensión arterial.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – tos; poco frecuentes – disnea.
Trastornos gastrointestinales: poco frecuentes – náuseas, dispepsia, gastritis, gingivitis, sequedad bucal, dolor abdominal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – angioedema, psoriasis, acné, sequedad de la piel, prurito, urticaria.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: poco frecuentes – dolor de espalda.
Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes – poliuria.
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: poco frecuentes – astenia, síntomas similares a los de la gripe, edema periférico.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – disfunción eréctil.
Datos de métodos complementarios de investigación: poco frecuentes – aumento del nivel de creatinina, alteraciones en los resultados del estudio de la función hepática.
Información adicional sobre componentes individuales
Las reacciones adversas conocidas características de cada principio activo cuando se usa por separado pueden ocurrir con el uso de este medicamento.
Zofenopril
Reacciones adversas observadas con el uso de inhibidores de la ECA.
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: en algunos pacientes pueden ocurrir agranulocitosis y pancitopenia. Se han notificado casos de anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Trastornos endocrinos: frecuencia desconocida – alteración en la secreción de la hormona antidiurética.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: raro – hiperkalemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso»); muy raro – hipoglucemia.
Trastornos psiquiátricos: raro – depresión, cambios de humor, alteraciones del sueño, confusión mental.
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – mareo*, cefalea*; poco frecuentes – parestesia, disgeusia, alteración del equilibrio.
Trastornos oculares: raro – visión borrosa.
Trastornos del oído y del laberinto: raro – tinnitus.
Trastornos cardíacos: raro – palpitaciones; se han notificado casos aislados de taquicardia, arritmias, angina de pecho e infarto de miocardio con el uso de inhibidores de la ECA en presencia de hipotensión arterial.
Trastornos vasculares: raro – pérdida de conciencia (síncope), hipotensión arterial. La hipotensión arterial se observa más frecuentemente en ciertos grupos de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»). La hipotensión arterial puede acompañarse de síntomas como mareo, sensación de debilidad y alteraciones visuales.
Raramente se observa hiperemia cutánea.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – tos*; raro – disnea, sinusitis, rinitis, glossitis, bronquitis, broncoespasmo. En un pequeño subgrupo de pacientes, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con el desarrollo de angioedema que afecta tejidos faciales y orofaríngeos. En casos aislados, el angioedema ha provocado obstrucción de las vías respiratorias superiores, lo que ha llevado a consecuencias fatales.
Trastornos gastrointestinales: frecuentes – náuseas*, vómitos*; poco frecuentes – posible dolor abdominal, diarrea, estreñimiento y sequedad bucal. Se han notificado casos aislados de pancreatitis e obstrucción intestinal asociados con el uso de inhibidores de la ECA.
Muy raramente se observa angioedema del intestino delgado.
Trastornos del sistema hepatobiliar: se han notificado casos aislados de ictericia colestásica y hepatitis asociadas con el uso de inhibidores de la ECA.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – posibles reacciones alérgicas e hipersensibilidad, como erupciones cutáneas*, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupciones tipo psoriasis, alopecia, que pueden acompañarse de fiebre, mialgias, artralgias, eosinofilia y/o aumento del título de anticuerpos antinucleares (ANA).
Raro – hiperhidrosis, angioedema*, prurito, urticaria.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: poco frecuentes – mialgia, calambres musculares*.
Trastornos renales y urinarios: posible desarrollo o empeoramiento de insuficiencia renal. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda (ver sección «Precauciones de uso»).
Raro – se han observado trastornos urinarios.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: raro – disfunción eréctil.
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: frecuentes – fatiga*; poco frecuentes – astenia*; muy raro – edema periférico y dolor torácico.
Pruebas complementarias
Puede observarse aumento de urea y creatinina en sangre, reversible tras la suspensión del medicamento, especialmente en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca grave o hipertensión renovascular.
En algunos pacientes se ha observado disminución de hemoglobina y hematocrito, reducción del número de plaquetas y leucocitos. Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas y bilirrubina en suero.
*Reacciones adversas típicas de los inhibidores de la ECA y observadas en estudios clínicos en pacientes que tomaron zofenopril.
Hidroclorotiazida
A continuación se indican las reacciones adversas observadas con el uso de hidroclorotiazida como monoterapia.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)
Frecuencia desconocida: cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas).
CPNM: según datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha encontrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el CPNM (ver también secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, supresión de la función de la médula ósea.
Trastornos del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: anorexia, deshidratación, gota, diabetes mellitus, alcalosis metabólica, hiperuricemia, hiperglucemia, hiperamilasemia, alteraciones electrolíticas (hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipocloremia, hipercalcemia, entre otras).
Trastornos psiquiátricos: apatía, confusión mental, depresión, hiperexcitabilidad, inquietud, alteraciones del sueño.
Trastornos del sistema nervioso: convulsiones, confusión mental, coma, cefalea, mareo, parestesia, parálisis.
Trastornos oculares: frecuencia desconocida: derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado.
Xantopsia, visión borrosa, miopía (agudización), disminución de la secreción lagrimal.
Trastornos del oído y del laberinto: vértigo.
Trastornos cardíacos: arritmias cardíacas, palpitaciones.
Trastornos vasculares: hipotensión ortostática, trombosis, embolia, shock.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: neumonía, enfermedades pulmonares intersticiales, edema pulmonar.
Muy raro: síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos gastrointestinales: sequedad bucal, náuseas, vómitos, molestias gástricas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, obstrucción intestinal paralítica, meteorismo, sialadenitis, pancreatitis.
Trastornos del sistema hepatobiliar: ictericia colestásica, colecistitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, púrpura, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, erupciones cutáneas, lupus eritematoso sistémico cutáneo, vasculitis necrotizante, necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: calambres musculares, mialgia.
Trastornos renales y urinarios: alteración de la función renal, insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial, glucosuria.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil.
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: astenia, fiebre, fatiga, sed.
Pruebas complementarias: alteraciones en el electrocardiograma, aumento de colesterol y triglicéridos en sangre.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para este medicamento.
Envase. 14 comprimidos en blíster; 2 blísteres en envase de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Bluframa - Indústria Farmacêutica, S.A.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
S. Martinho do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portugal.
Titular del registro.
S.A. «ASINO UKRAINE»
Domicilio del titular del registro.
Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Vatslava Gavela, 8.
En caso de aparición de reacciones adversas o preguntas sobre la seguridad y eficacia del medicamento, por favor contacte con el departamento de farmacovigilancia de S.A. «ASINO UKRAINE» en la siguiente dirección: bulevar Vatslava Gavela, 8, Kiev, 03124, teléfono/fax: +380442812333.