ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZOFENOZID (ZOFENOZID)

Composizione:

sostanze attive: zofenopril calcio, idroclorotiazide;

1 compressa contiene 30 mg di zofenopril calcio e 12,5 mg di idroclorotiazide;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido di mais pregelatinizzato, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno: Opadry II Orange: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco, lacca alluminata gialla FCF (E 110), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse rotonde rivestite con film, di colore rosso chiaro, con un solco su un lato.

Il solco è destinato esclusivamente alla divisione della compressa per facilitarne la deglutizione e non per suddividere in dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati combinati di inibitori dell'ACE. Inibitori dell'ACE e diuretici. Zofenopril e diuretici. Codice ATC C09B A15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Zofenozide è un medicinale combinato costituito da zofenopril, un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA), e idroclorotiazide, un diuretico di tipo tiazidico. I meccanismi d’azione delle due sostanze si completano reciprocamente e il loro effetto antipertensivo è potenziato.

Lo zofenopril è un inibitore dell’ECA contenente un gruppo sulfidrilico che inibisce l’enzima responsabile della conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, un peptide con attività vasocostrittoria. Questo porta a una riduzione dell’attività vasocostrittoria e a una diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest’ultima può causare un aumento della concentrazione di potassio nel siero con contemporanea escrezione di sodio e liquidi. L’interruzione del feedback negativo tra angiotensina II e la secrezione di renina determina un aumento dell’attività della renina nel plasma. Il meccanismo di riduzione della pressione arteriosa da parte dello zofenopril si basa principalmente sull’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). L’ECA è identico alla chininasi II, l’enzima che catalizza la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Questo meccanismo sembra svolgere un ruolo importante nell’espressione dell’effetto terapeutico degli inibitori dell’ECA.

L’idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo. Agisce sul riassorbimento degli elettroliti nella porzione distale dei tubuli renali. L’idroclorotiazide aumenta l’escrezione di sodio e cloro in quantità approssimativamente uguali. L’escrezione di sodio può essere accompagnata da una certa perdita di potassio e bicarbonato. Probabilmente, grazie al blocco del sistema RAAS, l’assunzione concomitante di idroclorotiazide con zofenopril determina una riduzione della perdita di potassio associata all’azione del diuretico. Il diuresi inizia entro 2 ore dall’assunzione di idroclorotiazide, raggiunge il massimo dopo circa 4 ore e dura circa 6-12 ore.

Altre informazioni

L’uso concomitante di inibitori dell’ECA e di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare in anamnesi o diabete mellito di tipo II con segni di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica. I dati di questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similitudine delle loro proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ECA e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II. Pertanto, nei pazienti con nefropatia diabetica non è consigliato l’uso concomitante di inibitori dell’ECA e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type II Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio condotto per valutare i benefici dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ECA o bloccante dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di eventi avversi. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus è stata più frequente nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi importanti e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazioni della funzionalità renale) sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). I dati disponibili da studi epidemiologici hanno mostrato un’associazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha coinvolto una popolazione di 71.533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 partecipanti ai gruppi di controllo. L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un rapporto di rischio aggiustato (RA) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta sia per il CBC che per il CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il carcinoma del labbro (CCS) e l’idroclorotiazide: 633 pazienti con carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 partecipanti al gruppo di controllo utilizzando una strategia di campionamento con aggiustamento per il rischio. È stata dimostrata una relazione tra dose cumulativa e risposta: il RA aggiustato era di 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), aumentando a RA 3,9 (3,0–4,9) con alte dosi (~ 25.000 mg) e RA 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~ 100.000 mg) (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmacocinetica

L’assunzione concomitante di zofenopril e idroclorotiazide ha un’influenza minima o praticamente nulla sulla biodisponibilità delle singole sostanze attive. Il medicinale combinato è bioequivalente alle due sostanze assunte separatamente e contemporaneamente.

Zofenopril

Lo zofenopril è un profarmaco poiché il vero inibitore attivo è il composto sulfidrilico libero, lo zofenoprilato, che si forma per idrolisi del tiol-estere.

Assorbimento. Lo zofenopril, dopo somministrazione orale, viene rapidamente e completamente assorbito ed è quasi completamente convertito in zofenoprilato. La concentrazione massima nel sangue (Cmax) viene raggiunta entro 1,5 ore dopo l’assunzione orale di zofenopril. La cinetica di una singola dose è lineare nell’intervallo di dosi da 10 a 80 mg di zofenopril. Dopo l’assunzione di 15-60 mg di zofenopril per 3 settimane non si osserva cumulo. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità ma non l’entità dell’assorbimento, e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dello zofenoprilato prima e dopo il pasto è quasi identica.

Distribuzione. Circa l’88 % della radioattività circolante, misurata ex vivo dopo somministrazione di zofenopril marcato con isotopo radioattivo, è legata alle proteine plasmatiche, e il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 96 litri.

Biotrasformazione. Nelle urine umane, dopo somministrazione di zofenopril marcato con isotopo radioattivo, sono stati identificati otto metaboliti, che rappresentano il 76 % del totale della radioattività urinaria. Il metabolita principale è lo zofenoprilato (22 %), che successivamente viene metabolizzato attraverso diversi percorsi, inclusa la coniugazione con acido glucuronico (17 %), ciclizzazione e coniugazione con acido glucuronico (13 %), coniugazione con cisteina (9 %) e S-metilazione del gruppo tiolico (8 %).

Eliminazione. Lo zofenoprilato marcato con isotopo radioattivo, dopo somministrazione endovenosa, viene eliminato attraverso le urine (76 %) e le feci (16 %); dopo somministrazione orale, nelle urine e nelle feci si ritrovano rispettivamente il 69 % e il 26 % del totale della radioattività, indicando l’esistenza di due vie di eliminazione: renale ed epatica. L’emivita di eliminazione dello zofenoprilato dopo somministrazione orale di zofenopril è di 5,5 ore e la clearance sistemica totale è di 1300 ml/min.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con normale funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Alterazioni della funzionalità renale. Sulla base del confronto tra i principali parametri farmacocinetici dello zofenoprilato misurati dopo somministrazione orale di zofenopril marcato con isotopo radioattivo, si è stabilito che nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina > 45 e < 90 ml/min) lo zofenopril viene eliminato con la stessa velocità rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 90 ml/min). Nei pazienti con alterazione renale moderata o grave (7-44 ml/min) la velocità di eliminazione è ridotta di circa il 50 % rispetto alla norma. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione è ridotta al 25 % rispetto alla norma.

Farmacocinetica nell’alterazione della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazione epatica lieve o moderata che hanno ricevuto una dose singola di zofenopril marcato con isotopo radioattivo, i valori di Cmax e Tmax per lo zofenoprilato sono risultati simili a quelli ottenuti nei pazienti con normale funzionalità epatica. Tuttavia, i valori dell’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) nei pazienti con cirrosi epatica sono risultati circa il doppio rispetto ai valori ottenuti nei pazienti con normale funzionalità epatica. Pertanto, nei pazienti con alterazione epatica lieve o moderata, si raccomanda di utilizzare la metà della dose iniziale raccomandata per i pazienti con normale funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica; pertanto, lo zofenopril è controindicato in questi pazienti.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L’idroclorotiazide, dopo somministrazione orale, viene ben assorbito (65-75 %). La concentrazione nel plasma è linearmente proporzionale alla dose assunta. L’assorbimento dell’idroclorotiazide varia in base al tempo di transito intestinale, aumentando con un transito più prolungato, ad esempio quando assunto con il cibo. Sulla base della valutazione della concentrazione del farmaco nel plasma nel corso di 24 ore, si è stabilito che l’emivita di eliminazione dal plasma varia da 5,6 a 14,8 ore e la Cmax viene raggiunta entro 1-5 ore dall’assunzione.

Distribuzione. Le tiazidiche si distribuiscono ampiamente nei liquidi corporei e si legano in misura significativa (92 %) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, con le molecole legate più attivamente. Questo comporta un minor clearance renale e, di conseguenza, un’azione più prolungata. Non è stata stabilita una relazione tra il livello di idroclorotiazide nel plasma e il grado di riduzione della pressione arteriosa.

Eliminazione. L’idroclorotiazide viene eliminato principalmente attraverso i reni. La maggior parte del farmaco viene escreta nelle urine in forma inalterata e entro 3-6 ore dall’assunzione orale si ritrova nelle urine più del 95 % di idroclorotiazide inalterato. Nei pazienti con malattia renale, la concentrazione plasmatica di idroclorotiazide aumenta e l’emivita di eliminazione si prolunga. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera emato-encefalica.

Dat preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta, tossicità da somministrazione ripetuta e genotossicità non hanno evidenziato rischi specifici per l’uomo.

Gli studi di tossicità riproduttiva del medicinale, condotti su ratti e conigli, non hanno evidenziato effetti teratogeni di zofenopril e idroclorotiazide. Tuttavia, in ratti e conigli gravidi, l’applicazione della combinazione ha aumentato significativamente la tossicità per la madre rispetto all’applicazione di zofenopril da solo.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi sulla combinazione zofenopril/idroclorotiazide.

Gli studi di cancerogenesi con monoterapia di zofenopril su topi e ratti non hanno evidenziato effetti cancerogeni.

Negli standard studi preclinici di farmacologia della sicurezza, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenesi, non è stato identificato un rischio specifico per l’uomo legato all’idroclorotiazide.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni .

Ipertensione essenziale di grado lieve e moderato.

Questo medicinale combinato è indicato nei pazienti con risposta inadeguata alla monoterapia con zofenopril.

Controindicazioni .

Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
Ipersensibilità allo zofenopril o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE.
Ipersensibilità all’idroclorotiazide o ad altri derivati solfonammidici.
Ipersensibilità a qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
Angioedema anamnestico associato a precedente trattamento con un inibitore dell’ACE.
Trattamento concomitante con il medicinale sacubitril/valsartan e altri bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (BRA). L’uso del medicinale Zofenozide non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan o di un BRA (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Angioedema ereditario o idiopatico.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale del rene unico.

L’associazione di questo medicinale con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Zofenopril

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con il medicinale sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non è raccomandata l’associazione concomitante

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero

Sebbene il potassio nel siero rimanga generalmente entro i limiti normali, nei pazienti trattati con zofenopril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio, come spironolattone, triamterene o amiloride, e gli integratori o sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero. Si deve inoltre prestare cautela nell’associazione concomitante di zofenopril con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di zofenopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione concomitante è indicata, deve essere effettuata con cautela, con controlli regolari del livello di potassio nel siero.

Inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren

I dati degli studi clinici mostrano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento della frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo medicinale che agisce sul SRAA (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione concomitante che richiede cautela

Diuretici tiazidici o dell’ansa

Un precedente trattamento con diuretici in dosi elevate può causare disidratazione e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio del trattamento con zofenopril (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di liquidi o sale o iniziando lo zofenopril con dosi iniziali basse.

Farmaci anestetici

Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici.

Farmaci narcotici / antidepressivi triciclici / antipsicotici / barbiturici

Possibile ipotensione ortostatica.

Altri farmaci antipertensivi (ad esempio, β-bloccanti, α-bloccanti, antagonisti del calcio)

Possibile effetto ipotensivo additivo o potenziamento dell’effetto. Nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori devono essere usati con cautela.

Cimetidina

Possibile aumento del rischio di effetto ipotensivo.

Ciclosporina

L’associazione di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia.

Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero.

Eparina

L’associazione di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia.

Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero.

Allopurinolo, procainamide, corticosteroidi per uso sistemico, citostatici o immunosoppressori

L’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità. Informazioni sugli altri inibitori dell’ACE indicano un aumento del rischio di leucopenia con l’associazione concomitante.

Farmaci antidiabetici

Raramente, gli inibitori dell’ACE possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell’insulina e dei farmaci antidiabetici orali, come i sulfonilureici, nei pazienti con diabete mellito. In tali casi, durante il trattamento concomitante con inibitori dell’ACE, può rendersi necessaria una riduzione della dose del farmaco antidiabetico.

Emodialisi con membrane dialitiche ad alta permeabilità

L’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di reazioni anafilattoidi.

Simpatomimetici

Possibile riduzione dell’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE; è necessario un attento monitoraggio del paziente per assicurare il raggiungimento dell’effetto desiderato.

Antiacidici

Riducono la biodisponibilità degli inibitori dell’ACE.

Cibo

Può ridurre la velocità, ma non il grado, dell’assorbimento dello zofenopril.

Farmaci a base di oro

Sono stati riportati casi di reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, nausea, vertigini, ipotensione arteriosa, che possono essere gravi) in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE dopo somministrazione di farmaci a base di oro, come l’auratiomalato di sodio.

Informazioni aggiuntive

Enzimi del citocromo P450. Non sono disponibili dati clinici su interazioni dirette tra zofenopril e altre sostanze attive metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450; tuttavia, studi in vitro sul metabolismo dello zofenopril hanno dimostrato l’assenza di potenziali interazioni con sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP.

Idroclorotiazide

Associazione concomitante che richiede cautela

Resine a scambio anionico (colestiramina, colestipolo)

L’assorbimento dell’idroclorotiazide è alterato in presenza di resine a scambio anionico. Dopo somministrazione singola di colestiramina o colestipolo, l’idroclorotiazide viene legata e il suo assorbimento intestinale ridotto rispettivamente dell’85% e del 43%.

I diuretici della classe delle solfonammide devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di questi farmaci.

Corticosteroidi, ACTH, anfotericina B (forma parenterale), carbenoxolone, lassativi stimolanti

L’associazione con idroclorotiazide può potenziare le alterazioni elettrolitiche, in particolare il rischio di ipokaliemia.

Sali di calcio

L’associazione con diuretici tiazidici può causare un aumento del livello di calcio nel siero a causa della ridotta escrezione urinaria.

Glicosidi cardiaci

L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte da diuretici tiazidici favoriscono l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dai glicosidi cardiaci.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta

A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare cautela nell’associazione di idroclorotiazide con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta, come alcuni antiaritmici, alcuni neurolettici e altri farmaci in grado di indurre tale aritmia.

Amine vasopressorie (ad esempio, adrenalina)

Possibile riduzione della risposta alle amine vasopressorie, ma non sufficiente a controindicare l’uso concomitante con idroclorotiazide.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina)

Possibile potenziamento dell’effetto dei miorilassanti con l’uso concomitante di idroclorotiazide.

Amantadina

I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall’amantadina.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone, allopurinolo)

Può essere necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’associazione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Informazioni aggiuntive

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio: considerando gli effetti dei diuretici tiazidici sul metabolismo del calcio, questi possono influenzare gli esami della funzionalità delle paratiroidi.

Zofenopril/idroclorotiazide

Non è raccomandata l’associazione concomitante

Farmaci a base di litio

L’associazione con diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il già elevato rischio di tossicità del litio in corso di trattamento con inibitori dell’ACE. Pertanto, non è raccomandata l’associazione di questo medicinale con farmaci a base di litio; se necessario, deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel siero.

Parametri biochimici

I diuretici tiazidici possono ridurre la concentrazione nel siero di iodio legato alle proteine, senza segni di alterazione della tiroide.

Associazione concomitante che richiede cautela

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g al giorno

L’uso di FANS può ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE e dei diuretici. Inoltre, è stato descritto un effetto additivo tra FANS e inibitori dell’ACE nell’aumentare il livello di potassio nel siero, mentre la funzionalità renale può ridursi. Tali effetti sono generalmente reversibili e si osservano più frequentemente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, ad esempio in caso di disidratazione o in pazienti anziani.

Alcol etilico

Potenzia l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE e dell’idroclorotiazide.

Trimetoprim

L’associazione di inibitori dell’ACE e diuretici tiazidici con trimetoprim aumenta il rischio di iperkaliemia.

Caratteristiche d'uso.

Zofenopril

Ipertensione arteriosa

Come altri inibitori dell'ACE e diuretici, il medicinale Zofenozide può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa, in particolare dopo la prima somministrazione, anche se l'ipotensione sintomatica è raramente osservata nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata.

È più probabile che si verifichi in pazienti con squilibrio idro-elettrolitico dovuto a terapia con diuretici, dieta povera di sale, dialisi, diarrea o vomito, nonché in pazienti con ipertensione arteriosa dipendente dal sistema renina-angiotensina di grado severo (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale concomitante, è stata osservata ipotensione arteriosa sintomatica. La probabilità di sviluppare ipotensione è maggiore nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, spesso associata all'uso di diuretici dell'ansa in dosi elevate, iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con rischio elevato di ipotensione arteriosa sintomatica, la terapia deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica, preferibilmente in regime di ricovero ospedaliero, con dosi basse da aumentare gradualmente. All'inizio della terapia con il medicinale, la terapia con diuretici deve essere temporaneamente interrotta, se possibile.

Queste raccomandazioni valgono anche per i pazienti con angina pectoris o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus acuto.

Se si sviluppa ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Potrebbe rendersi necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9 % per ripristinare il volume ematico circolante. Una riduzione della pressione arteriosa dopo la prima somministrazione del farmaco non esclude un successivo aumento graduale della dose, purché l'ipotensione arteriosa sia efficacemente controllata.

Pazienti con ipertensione arteriosa renovascolare

L'uso di inibitori dell'ACE nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale di un rene unico funzionante comporta un rischio aumentato di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale, e la terapia con diuretici può rappresentare un fattore scatenante. L'insufficienza renale può manifestarsi con lievi alterazioni dei livelli di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

La terapia in questi pazienti deve essere iniziata con una bassa dose da aumentare gradualmente, sotto stretta supervisione medica e con monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale

Durante la terapia deve essere effettuato un adeguato e rigoroso controllo della funzionalità renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale in seguito all'uso di inibitori dell'ACE, principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con patologie renali, compresa la stenosi dell'arteria renale. In alcuni pazienti senza patologia renale evidente si è osservato un aumento della concentrazione di urea e creatinina nel sangue, specialmente in caso di concomitante terapia con diuretici. In tale situazione potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose delle sostanze attive del farmaco. Nei primi settimane di trattamento si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti sottoposti a emodialisi

Se per l'emodialisi si utilizzano membrane di poliacrilonitrile ad alta permeabilità (ad esempio, AN 69), nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE possono verificarsi reazioni anafilattoidi nei primi minuti della seduta, con manifestazioni cliniche come edema del volto, sensazione di calore, ipotensione arteriosa e dispnea; pertanto si raccomanda l'uso di una membrana alternativa o di un altro farmaco antiipertensivo.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di zofenopril nei pazienti con infarto miocardico sottoposti a emodialisi non sono state stabilite; pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE e sottoposti ad aferesi delle LDL con dextrano solfato, possono verificarsi reazioni anafilattoidi simili a quelle osservate nei pazienti sottoposti ad emodialisi con membrane ad alta permeabilità (vedere sopra); pertanto si raccomanda di utilizzare un farmaco antiipertensivo di un'altra classe.

Reazioni anafilattiche durante terapia desensibilizzante o dopo punture di insetti

Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante terapia desensibilizzante (ad esempio con veleno di insetti emivolo) o dopo punture di insetti, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni sono state evitate temporaneamente interrompendo gli inibitori dell'ACE, ma sono ricomparse dopo un ripetuto uso accidentale del farmaco; pertanto si raccomanda cautela durante l'esecuzione di tale terapia nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sull'uso del medicinale nei pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale; pertanto non è raccomandato in questi pazienti.

Aldesteronismo primario

I pazienti con aldesteronismo primario di solito non rispondono ai farmaci antiipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone; pertanto zofenopril non è raccomandato in questi pazienti.

Ipersensibilità/angioedema

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE può verificarsi angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, dell'epiglottide e/o della laringe, più frequentemente nelle prime settimane di trattamento, anche se in singoli casi un angioedema grave può manifestarsi anche dopo un trattamento prolungato con un inibitore dell'ACE. La terapia con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotta e sostituita con un medicinale appartenente a un'altra classe di farmaci antiipertensivi.

L'angioedema che interessa la lingua, l'epiglottide e la laringe può essere fatale. In tal caso è necessario un immediato intervento medico, che comprende (ma non si limita a) l'inalazione immediata di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) o la somministrazione endovenosa lenta di adrenalina 1 mg/ml (da diluire secondo le istruzioni) sotto rigoroso controllo ECG e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ricoverato e tenuto in osservazione ospedaliera per almeno 12–24 ore fino alla completa scomparsa dei sintomi osservati.

Anche nei casi in cui si verifica un edema della sola lingua senza insufficienza respiratoria, il paziente potrebbe richiedere monitoraggio, poiché l'uso di soli antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

L'angioedema indotto dagli inibitori dell'ACE si verifica più frequentemente nei soggetti di razza nera rispetto ad altri pazienti.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell'ACE possono avere un rischio aumentato di svilupparlo durante l'uso di un inibitore dell'ACE (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con il farmaco sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose del medicinale. L'uso del medicinale Zofenozide non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela all'inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente già in trattamento con un inibitore dell'ACE.

Tosse

Una tosse secca e non produttiva, che scompare dopo l'interruzione del trattamento, può verificarsi durante l'uso di inibitori dell'ACE; ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale della tosse.

Insufficienza epatica

Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro clinico iniziato con ittero colestatico seguito da necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di sviluppo di questo quadro non è chiaro. Nei pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere l'inibitore dell'ACE e iniziare un trattamento appropriato.

Livello di potassio nel siero

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale questo effetto è generalmente lieve. Tuttavia, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, eparina, trimetoprim o co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, e si deve monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

I dati disponibili indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se la terapia con blocco doppio del RAAS è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto supervisione medica e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Interventi chirurgici/anestesia

Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o anestesia, gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione arteriosa fino allo sviluppo di shock, poiché possono bloccare la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. Se non è possibile interrompere gli inibitori dell'ACE, si deve monitorare attentamente il volume ematico circolante e plasmatico.

Stenosi aortica/stenosi della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica

Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro, e il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e stenosi che causa un significativo impatto emodinamico.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Il rischio di sviluppare neutropenia è correlato alla dose e al tipo di inibitore dell'ACE e dipende dallo stato clinico del paziente. La neutropenia è raramente osservata in pazienti con quadro clinico non complicato, ma può verificarsi in caso di lieve alterazione della funzionalità renale, specialmente se associata a collagene vascolare, ad esempio lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, terapia con immunosoppressori, trattamento con allopurinolo o procainamide o in presenza di combinazione di questi fattori di rischio. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppati processi infettivi gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva.

Nell'uso di zofenopril in tali pazienti si raccomanda di determinare il numero di leucociti e la formula leucocitaria prima dell'inizio del trattamento, ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento con zofenopril e successivamente se necessario. Durante il trattamento, tutti i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre), e deve essere effettuato un esame della formula leucocitaria. In caso di riscontro o sospetto di neutropenia (numero di neutrofili inferiore a 1000/mm³), zofenopril e altri farmaci concomitanti (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») devono essere interrotti. Dopo l'interruzione degli inibitori dell'ACE, il numero di neutrofili ritorna al livello iniziale.

Psoriasi

Negli pazienti con psoriasi gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela.

Proteinuria

La proteinuria può verificarsi più frequentemente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o in quelli che assumono dosi relativamente elevate di inibitori dell'ACE. Nei pazienti con anamnesi di malattia renale, si deve determinare il livello di proteine nelle urine (nel primo campione mattutino con striscia reattiva) prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento.

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito già in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE si deve monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Farmaci a base di litio

L'associazione di farmaci a base di litio e del medicinale Zofenozide non è generalmente raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Differenze etniche

Come altri inibitori dell'ACE, zofenopril può avere un effetto antiipertensivo minore nei soggetti di razza nera rispetto ad altri pazienti.

Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di altre razze.

Gravidanza

Il medicinale Zofenozide è controindicato nelle donne in gravidanza o che intendono diventare incinte. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con il medicinale, deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso durante la gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Idroclorotiazide

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con malattie renali, l'uso di diuretici tiazidici può aggravare l'azotemia. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale possono manifestarsi effetti cumulativi di questa sostanza attiva. Se diventa evidente un peggioramento progressivo della funzionalità renale (indicato da un aumento dell'azoto non proteico), si deve rivedere attentamente la terapia prescritta e, se necessario, interrompere il diuretico.

Alterazioni della funzionalità epatica

I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica in evoluzione, poiché anche piccoli squilibri idro-elettrolitici possono indurre coma epatico.

Effetti metabolici ed endocrini

I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti orali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Durante il trattamento con diuretici tiazidici può manifestarsi diabete mellito latente, e può verificarsi un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. L'uso di questi farmaci può provocare in alcuni pazienti un peggioramento dell'iperuricemia e/o della gotta.

Squilibrio elettrolitico

A tutti i pazienti in trattamento con diuretici deve essere effettuato periodicamente il dosaggio degli elettroliti nel siero a intervalli appropriati.

I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio idro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I sintomi premonitori di squilibrio idro-elettrolitico includono secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza, apatia, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Sebbene l'uso di diuretici tiazidici possa causare ipokaliemia, l'assunzione contemporanea con zofenopril può attenuare l'ipokaliemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con rapido aumento della diuresi, in quelli che assumono quantità insufficienti di elettroliti con la dieta e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi o ACTH (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nei pazienti con edema in condizioni di caldo può verificarsi iponatriemia da diluizione. La carenza di cloruro è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento.

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento reversibile del suo livello nel siero in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia significativa può indicare un'iperparatiroidismo latente. I diuretici tiazidici devono essere interrotti prima di effettuare test di funzionalità delle paratiroidi.

I diuretici tiazidici possono aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia.

Lupus eritematoso sistemico

Sono stati riportati casi di peggioramento o esacerbazione del lupus eritematoso sistemico con l'uso di diuretici tiazidici.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC)

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei tumori, con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide si è osservato un aumento del rischio di sviluppare NMSC (BCC e SCC). Gli effetti fotosensibilizzanti dell'idroclorotiazide possono rappresentare un possibile meccanismo di sviluppo del NMSC.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide si deve informare del rischio di sviluppare NMSC e si deve raccomandare di esaminare regolarmente la propria pelle per rilevare eventuali nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di sviluppare cancro della pelle, si devono raccomandare ai pazienti misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e adottare adeguate protezioni in caso di esposizione. Le lesioni sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusi esami istologici di campioni ottenuti mediante biopsia. Nei pazienti che in passato hanno avuto NMSC, potrebbe rendersi necessaria una rivalutazione dell'uso di idroclorotiazide (vedere anche sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Farmaci contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica caratterizzata da effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione quanto più rapida possibile del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario ricorrere a metodi terapeutici operativi, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'uso di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento dello stato polmonare e ipotensione arteriosa. In caso di sospetto di ARDS, l'uso del medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere usata nei pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Test antidoping

L'idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può causare un falso risultato positivo nei test antidoping.

Altro

Reazioni di ipersensibilità sono possibili in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale.

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere l'uso del medicinale. Se necessario un nuovo trattamento con diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dall'esposizione alla luce solare o all'irradiazione ultravioletta.

Zofenopril/idroclorotiazide

Oltre alle precauzioni relative ai singoli componenti, si deve considerare quanto segue:

Gravidanza

Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che intendono diventare incinte. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con il medicinale Zofenozide, deve essere immediatamente interrotto. Se necessario, deve essere sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso durante la gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con insufficienza renale

Considerando l'effetto di zofenopril e idroclorotiazide nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, il medicinale non deve essere prescritto ai pazienti con insufficienza renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina < 45 ml/min).

Rischio di ipokaliemia

La combinazione di un inibitore dell'ACE con un diuretico tiazidico non esclude il rischio di ipokaliemia. Si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel siero.

Intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi Lapp, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza della lattasi Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Zofenopril

L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato nelle donne in gravidanza o che intendono diventare incinte (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Fanno eccezione i casi in cui un trattamento prolungato con un inibitore dell'ACE è indicato per motivi vitali in pazienti che intendono diventare incinte. In tutti gli altri casi, si raccomanda a queste pazienti di passare a farmaci antiipertensivi alternativi, il cui profilo di sicurezza durante la gravidanza è dimostrato. In caso di diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziato un trattamento alternativo.

L'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza è associato a rischio di effetti teratogeni, e durante il II e III trimestre a effetti fetotossici (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, rallentamento dell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione e iperkaliemia) (vedere dati preclinici sulla sicurezza). I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali non sono sufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre può causare alterazioni della perfusione fetoplacentare e influire sul feto e sul neonato, causando ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per trattare edema gestazionale, ipertensione arteriosa in gravidanza o preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentaria in assenza di effetti positivi sull'andamento della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per trattare l'ipertensione essenziale in donne in gravidanza, eccetto in singoli casi in cui non sia possibile un'altra terapia.

Zofenopril/idroclorotiazide

Considerando l'effetto sulla gravidanza dei singoli componenti di questo medicinale combinato, l'uso del medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza e in quelle che intendono diventare incinte (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sull'uso del medicinale durante l'allattamento; pertanto non è raccomandato alle donne che allattano. Si raccomanda di usare altri farmaci il cui profilo di sicurezza durante l'allattamento è dimostrato, specialmente quando si allatta neonati o neonati prematuri.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide passa in piccole quantità nel latte materno umano. Dosi elevate di tiazidici che causano un'intensa diuresi possono inibire la produzione di latte. L'uso del farmaco durante l'allattamento non è raccomandato. Se il medicinale deve essere usato durante l'allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Quando si guida un veicolo o si lavora con macchinari, si deve ricordare che occasionalmente possono verificarsi sonnolenza, vertigini o affaticamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Adulti

Prima di utilizzare il medicinale con associazione fissa, si raccomanda di stabilire le dosi dei singoli componenti (cioè zofenopril e idroclorotiazide).

Se necessario, è possibile sostituire direttamente i medicinali monocomponente con il medicinale con associazione fissa.

Nei pazienti senza alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico, la dose efficace abituale è di 1 compressa al giorno.

L'uso del medicinale Zofenozide non è raccomandato nei pazienti con sospetta alterazione dell'equilibrio idroelettrolitico.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani con clearance della creatinina normale non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. L'uso del medicinale Zofenozide non è raccomandato nei pazienti anziani con clearance della creatinina ridotta (inferiore a 45 ml/min).

Il clearance della creatinina può essere calcolato sulla base della concentrazione ematica della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault:

Il metodo sopra indicato viene utilizzato per calcolare il clearance della creatinina negli uomini. Nel caso delle donne, il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale o sottoposti a sedute di dialisi

Nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità renale affetti da ipertensione arteriosa (clearance della creatinina > 45 ml/min), può essere utilizzato lo stesso dosaggio e regime di assunzione del medicinale Zofenozide previsto per i pazienti con normale funzionalità renale.

L'uso del medicinale Zofenozide non è raccomandato nei pazienti con alterazioni renali moderate o gravi (clearance della creatinina < 45 ml/min) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Il medicinale Zofenozide è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso del medicinale Zofenozide non è raccomandato nei pazienti con ipertensione arteriosa sottoposti a sedute di dialisi.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e alterazioni epatiche lievi o moderate che hanno assunto zofenopril alla dose di 30 mg come terapia monocomponente, può essere applicato lo stesso regime posologico previsto per i pazienti con normale funzionalità epatica.

Il medicinale Zofenozide è controindicato nei pazienti con ipertensione arteriosa e grave compromissione della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Zofenozide deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Per facilitare la deglutizione, la compressa può essere divisa in due metà e inghiottita separatamente nell'orario prescritto.

Bambini.

L'uso del medicinale Zofenozide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

I sintomi del sovradosaggio comprendono grave ipotensione arteriosa, shock, stordimento, bradicardia, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale.

Trattamento

Si effettua una terapia sintomatica e di supporto. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio, preferibilmente in un'unità di terapia intensiva. È necessario un controllo frequente dei livelli ematici degli elettroliti e della creatinina. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Nel caso di ingestione recente del medicinale, possono essere adottate misure per prevenire l'assorbimento, come lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti e solfato di sodio. In caso di riduzione della pressione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione antishock e deve essere valutata l'eventuale somministrazione di farmaci che aumentano il volume ematico circolante e/o di angiotensina II. La bradicardia e le reazioni vagali eccessive devono essere trattate con atropina. Se necessario, deve essere utilizzato un pacemaker artificiale. Gli inibitori dell'ACE possono essere rimossi dalla circolazione ematica mediante emodialisi. Si deve evitare l'uso di membrane in poliacrilonitrile ad alta permeabilità.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è accompagnato da alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovute a diuresi eccessiva. I segni e sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento dell'aritmia cardiaca indotta dall'uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.

Effetti indesiderati.

Negli studi clinici controllati che hanno coinvolto 597 pazienti trattati in modo casuale con zofenopril e idroclorotiazide, non sono stati osservati effetti indesiderati specifici per questa associazione. Sono stati rilevati soltanto effetti indesiderati precedentemente osservati con zofenopril calcio o idroclorotiazide. La frequenza degli effetti indesiderati non è correlata al sesso o all'età del paziente.

Elenco degli effetti indesiderati riportato in forma tabellare

Tutti gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e quelli che avevano almeno una probabile o possibile correlazione con l'uso del medicinale sono riportati nella tabella. Tali reazioni sono classificate per sistemi e organi (MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 – ≤ 1/100); raro (≥ 1/10.000 – ≤ 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezione, bronchite, faringite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, ipokaliemia, iperkaliemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), iperuricemia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – capogiri, cefalea; non comune – sonnolenza, perdita di coscienza, ipertensione arteriosa.

Disturbi psichiatrici: non comune – insonnia.

Disturbi cardiaci: non comune – angina pectoris, aritmia fibrillare, infarto del miocardio, palpitazioni.

Disturbi vascolari: non comune – vampate, ipotensione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), ipertensione arteriosa.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – tosse; non comune – dispnea.

Disturbi gastrointestinali: non comune – nausea, dispepsia, gastrite, gengivite, secchezza della bocca, dolore addominale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – angioedema, psoriasi, acne, secchezza della pelle, prurito, orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – dolore alla schiena.

Disturbi renali e delle vie urinarie: non comune – poliuria.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune – astenia, sintomi simil-influenzali, edema periferico.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – disfunzione erettile.

Esami diagnostici: non comune – aumento della creatinina, alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Informazioni aggiuntive riguardo ai singoli componenti

Gli effetti indesiderati noti, caratteristici di ciascuna sostanza attiva quando utilizzata singolarmente, possono manifestarsi anche con l'uso di questo medicinale.

Zofenopril

Effetti indesiderati osservati con gli inibitori dell'ACE.

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico: in alcuni pazienti possono verificarsi agranulocitosi e pancitopenia. Sono stati riportati casi di anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Disturbi endocrini: frequenza non nota – alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: raro – iperkaliemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); molto raro – ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici: raro – depressione, alterazione dell'umore, disturbi del sonno, confusione mentale.

Disturbi del sistema nervoso: comune – capogiri*, cefalea*; non comune – parestesia, disgeusia, alterazione dell'equilibrio.

Disturbi della vista: raro – visione offuscata.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: raro – tinnito.

Disturbi cardiaci: raro – palpitazioni; sono stati riportati casi isolati di tachicardia, aritmie, angina pectoris, infarto del miocardio con inibitori dell'ACE in presenza di ipotensione arteriosa.

Disturbi vascolari: raro – perdita di coscienza (sincope), ipotensione arteriosa. L'ipotensione arteriosa si verifica più frequentemente in specifici gruppi a rischio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). L'ipotensione arteriosa può essere accompagnata da sintomi come capogiri, sensazione di debolezza, alterazioni della vista.

Raramente si osserva iperemia cutanea.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – tosse*; raro – dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite, broncospasmo. In un piccolo sottogruppo di pazienti, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato allo sviluppo di angioedema con coinvolgimento dei tessuti del volto e della faringe. In casi isolati, l'angioedema ha causato ostruzione delle vie aeree superiori con esito fatale.

Disturbi gastrointestinali: comune – nausea*, vomito*; non comune – possibile dolore addominale, diarrea, stitichezza e secchezza della bocca. Sono stati riportati casi isolati di pancreatite e ostruzione intestinale associati all'uso di inibitori dell'ACE.

Molto raramente si osserva angioedema dell'intestino tenue.

Disturbi del sistema epatobiliare: sono stati riportati casi isolati di ittero colestatico ed epatite associati all'uso di inibitori dell'ACE.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – possibili reazioni allergiche e di ipersensibilità, come eruzioni cutanee*, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni simili alla psoriasi, alopecia, che possono essere accompagnate da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o aumento del titolo di anticorpi antinucleari (ANA).

Raro – iperidrosi, angioedema angioneurotico*, prurito, orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – mialgia, crampi muscolari*.

Disturbi renali e delle vie urinarie: possibile sviluppo o aggravamento di insufficienza renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Raro – alterazioni della minzione.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: raro – disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – affaticamento*; non comune – astenia*; molto raro – edema periferico e dolore toracico.

Esami diagnostici

Può osservarsi un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue, reversibile alla sospensione del farmaco, in particolare in presenza di insufficienza renale preesistente, insufficienza cardiaca grave o ipertensione renovascolare.

In alcuni pazienti si è osservata riduzione dell'emoglobina e dell'emocrito, diminuzione del numero di piastrine e leucociti. Sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina nel siero.

*Effetti indesiderati tipici degli inibitori dell'ACE e osservati negli studi clinici in pazienti trattati con zofenopril.

Idroclorotiazide

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'idroclorotiazide in monoterapia.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Frequenza non nota: cancro della pelle non melanoma (CPNM) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

CPNM: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stata evidenziata una correlazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e il CPNM (vedi anche sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, soppressione della funzione del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, iperglicemia, iperamilazemia, squilibri elettrolitici (iponatriemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocloremia, ipercalcemia, tra cui).

Disturbi psichiatrici: apatia, confusione mentale, depressione, aumento dell'eccitabilità, irrequietezza, disturbi del sonno.

Disturbi del sistema nervoso: crampi, confusione mentale, coma, cefalea, capogiri, parestesia, paralisi.

Disturbi della vista: frequenza non nota: versamento coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Xantopsia, visione offuscata, miopia (peggioramento), riduzione della lacrimazione.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi cardiaci: aritmie cardiache, palpitazioni.

Disturbi vascolari: ipotensione ortostatica, trombosi, embolia, shock.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: polmonite, malattie interstiziali polmonari, edema polmonare.

Molto raramente: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi gastrointestinali: secchezza della bocca, nausea, vomito, disagio gastrico, diarrea, stitichezza, dolore addominale, ostruzione intestinale paralitica, meteorismo, sialoadenite, pancreatite.

Disturbi del sistema epatobiliare: ittero colestatico, colecistite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, porpora, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eruzioni cutanee, lupus eritematoso sistemico cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari, mialgia.

Disturbi renali e delle vie urinarie: alterazione della funzione renale, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, glucosuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: astenia, febbre, affaticamento, sete.

Esami diagnostici: alterazioni dell'elettrocardiogramma, aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Per questo medicinale non sono necessarie condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento. 14 compresse in blister; 2 blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Bluframa - Indústria Farmacêutica, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

S. Martinho do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portogallo.

Richiedente.

S.C. «ASINO UKRAINE» S.R.L.

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 03124, Kiev, bul. Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza ed efficacia del medicinale, si prega di contattare il reparto di farmacovigilanza di S.C. «ASINO UKRAINE» S.R.L. all'indirizzo: bul. Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +380442812333.