ZoCardis® Plus 30/12,5

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5

SkÅ ad:

substancje czynne: zofenopryl wapÅ iÄ , hydrochlorotiazyd;

1 tabletka powlekana zawiera zofenoprylu wapniowego 30 mg, odpowiadajÄ cego 28,7 mg zofenoprylu oraz hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hipromeloza, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, tlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 400, polietylenoglikol 6000, tlenek żelaza czerwony (E 172).

PostaÄ c leku. Tabletki powlekane.

GÅ ówne cechy fizykochemiczne: pastelowoczerwone, okrÄ gÅ e, Å lekko wypukÅ e z obu stron tabletki powlekane, z ryżkiem do dzielenia z jednej strony.

Ryżek do dzielenia sÅ uży wyÅ‚Ä cznie do Å‚atwiejszego Å‚amania tabletki w celu uÅ‚atwienia poÅ‚kniÄ™cia, a nie do dzielenia jej na równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inhibitory ACE i łeki moczopłonne. Kod ATX C09B A15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

ZoCardis® Plus 30/12,5 to lek kombinowany składający się z zofenoprylu, inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), oraz hydrochlorotiazydu, środka moczopędnego z grupy tiazydowej. Mechanizmy działania obu substancji uzupełniają się wzajemnie, a ich działanie przeciwciśnieniowe wzmacnia się.

Zofenopryl to inhibitor ECA z grupy związków zawierających grupę sulfhydrylową, który hamuje enzym katalizujący przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – peptyd o działaniu wazokonstrykcyjnym. Oznacza to osłabienie działania wazokonstrykcyjnego i zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Ostatnie może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi przy jednoczesnym wydalaniu z organizmu sodu i płynu. Przerwanie negatywnej pętli sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny prowadzi do wzrostu aktywności reniny w osoczu krwi. Mechanizm obniżania ciśnienia tętniczego przez zofenopryl opiera się na pierwotnym hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron. ECA jest identyczny z kininazą II, enzymem katalizującym rozpad bradykininy – silnego peptydu rozszerzającego naczynia. Wydaje się, że odgrywa to pewną rolę w realizacji efektu terapeutycznego inhibitorów ECA.

Hydrochlorotiazyd to środek moczopędny i przeciwciśnieniowy. Działa na resorpcję elektrolitów w dystalnej części kanalików nerkowych. Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie sodu i chloru w przybliżeniu w równych ilościach. Natriureza może towarzyszyć utrata pewnej ilości potasu i wodorowęglanu. Prawdopodobnie dzięki blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu z zofenoprylem prowadzi do przywrócenia utraty potasu spowodowanej działaniem środka moczopędnego. Diureza rozpoczyna się w ciągu 2 godzin po podaniu hydrochlorotiazydu, osiąga maksimum po około 4 godzinach i trwa około 6–12 godzin.

Inne informacje.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych, randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym wśród pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub z cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową. Dane z badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub serca i naczyń oraz na śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo farmakodynamicznych właściwości tych leków, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II.

Dlatego pacjentom z nefropatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type II Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem przeprowadzonym w celu wykrycia korzyści wynikającej z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ECA lub blokerem receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą serca i naczyń lub z obydwoma chorobami. Badanie zostało zakończone wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób serca i naczyń oraz udar mózgu była większa w grupie stosującej aliskiren niż w grupie placebo, a doniesienia o ważnych informacjach dotyczących niepożądanych zdarzeń oraz o poważnych niepożądanych zdarzeniach (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Rak skóry nieczerniakowy (RNK). Dane epidemiologiczne wykazały związek między całkowitą dawką hydrochlorotiazydu a rozwojem RNK. Jedno badanie objęło populację 71533 pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym (RPK) oraz 8629 pacjentów z rakiem płytkokomórkowym (RP), którzy byli porównywani odpowiednio z 1430833 i 172462 uczestnikami grup kontrolnych. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorotiazydu (całkowita ≥ 50000 mg) wiązano ze skorygowanym stosunkiem ryzyka (SSR) 1,29 (95 % przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla RPK i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) – dla RP. Obserwowano wyraźny związek między całkowitą dawką a odpowiedzią organizmu zarówno dla RPK, jak i dla RP. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (RP) a działaniem hydrochlorotiazydu: 633 pacjentów z rakiem wargi porównywano z 63067 uczestnikami grupy kontrolnej z wykorzystaniem strategii doboru z uwzględnieniem ryzyka. Wykazano związek między całkowitą dawką a reakcją: skorygowane SSR wynosiło 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), co wzrastało do SSR 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~ 25000 mg) i SSR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej całkowitej dawce (~ 100000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka.

Jednoczesne stosowanie zofenoprylu i hydrochlorotiazydu nieznacznie lub praktycznie nie wpływa na biodostępność substancji czynnych oddzielnie. Lek kombinowany jest bioekwiwalentny dwóm lekom pojedynczym stosowanym jednocześnie.

ZOFENOPRYL.

Zofenopryl jest lekiem prolekowym, ponieważ aktywnym inhibitorem jest wolna związek sulfhydrylowy, zofenoprylat, powstający w wyniku hydrolizy tiowej.

Wchłanianie. Zofenopryl po doustnym przyjęciu jest szybko i całkowicie wchłaniany i niemal całkowicie przekształcany w zofenoprylat. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 1,5 godziny po doustnym podaniu zofenoprylu. Kinetika pojedynczej dawki jest liniowa w zakresie dawek 10–80 mg zofenoprylu. Po przyjęciu 15–60 mg zofenoprylu przez 3 tygodnie nie stwierdza się kumulacji. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania, a pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) zofenoprylatu przed i po posiłku jest niemal identyczne.

Rozkład. Około 88 % krążącej substancji radioaktywnej, zmierzonej ex vivo po przyjęciu zofenoprylu znakowanego izotopem radioaktywnym, wiąże się z białkami osocza, a objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi 96 litrów.

Biotransformacja. W moczu człowieka po przyjęciu zofenoprylu znakowanego izotopem radioaktywnym wykryto osiem metabolitów, które stanowią 76 % całkowitej zawartości substancji radioaktywnej w moczu. Głównym metabolitem jest zofenoprylat (22 %), który następnie metabolizuje się kilkoma drogami, w tym koniugacja z kwasem glukuronowym (17 %), cyklizacja i koniugacja z kwasem glukuronowym (13 %), koniugacja z cysteiną (9 %) oraz S-metylowanie grupy tiolowej (8 %).

Wydalanie. Radioaktywnie znakowany zofenoprylat po wstrzyknięciu dożylnym wydala się z moczem (76 %) i kałem (16 %), a po doustnym podaniu w mocz i kał wykrywane są odpowiednio 69 % i 26 % całkowitej zawartości substancji radioaktywnej, co wskazuje na obecność dwóch dróg wydalania – przez nerki i wątrobę. Okres półtrwania zofenoprylatu po doustnym podaniu zofenoprylu wynosi 5,5 godziny, a jego całkowity klirens w organizmie – 1300 ml/min.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentom w podeszłym wieku z prawidłową funkcją nerek nie wymaga się korekty dawki.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek. Na podstawie porównania kluczowych parametrów farmakokinetycznych zofenoprylatu zmierzonych po doustnym podaniu zofenoprylu znakowanego izotopem radioaktywnym ustalono, że u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny > 45 i < 90 ml/min) zofenopryl wydala się z organizmu z taką samą szybkością jak u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny > 90 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (7–44 ml/min) szybkość wydalania jest zmniejszona o około 50 % w porównaniu z normą. U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym, którzy poddawani są sesjom hemodializy i dializy otrzewnowej, szybkość wydalania jest zmniejszona do 25 % normy.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, którzy jednorazowo przyjmowali znakowany izotopem radioaktywnym zofenopryl, wartości Cmax i Tmax dla zofenoprylatu były podobne do wartości uzyskanych u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Jednak wartości AUC u pacjentów z wątrobą przerostową były około dwa razy większe niż wartości AUC u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Dlatego pacjentom z łagodnym i średnim zaburzeniem funkcji wątroby należy podawać połowę początkowej dawki zalecanej pacjentom z prawidłową funkcją wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki zofenoprylu i zofenoprylatu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego zofenopryl jest przeciwwskazany tym pacjentom.

HYDROCHLOROTIAZYD.

Wchłanianie. Hydrochlorotiazyd po doustnym przyjęciu jest dobrze wchłaniany (65–75 %). Stężenie w osoczu krwi zależy liniowo od przyjętej dawki. Wchłanianie hydrochlorotiazydu zmienia się w zależności od czasu przejścia przez jelita, zwiększając się przy dłuższym przejściu, np. przy przyjmowaniu z posiłkiem. Na podstawie oceny stężenia leku w osoczu krwi w ciągu doby ustalono, że okres półtrwania z osocza krwi waha się od 5,6 do 14,8 godziny, a maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest po 1–5 godzinach po przyjęciu.

Rozkład. Tiazydy szeroko rozprzestrzeniają się w płynach organizmu i znacznie (92 %) wiążą się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą, przy czym najbardziej aktywnie wiążą się cząsteczki wymienione. Powoduje to niższy klirens nerkowy i tym samym dłuższe działanie. Związek między poziomem hydrochlorotiazydu w osoczu krwi a stopniem obniżenia ciśnienia tętniczego nie został ustalony.

Wydalanie. Hydrochlorotiazyd wydala się głównie przez nerki. Główna część leku wydala się z moczem w niezmienionej formie i w ciągu 3–6 godzin po doustnym podaniu w mocz wydala się ponad 95 % niezmienionego hydrochlorotiazydu. U pacjentów z chorobą nerek stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu krwi wzrasta, a okres półtrwania się wydłuża. Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Badania toksyczności ostrej, toksyczności przy wielokrotnym stosowaniu i genotoksyczności nie wykazały specyficznych ryzyk leku ZoCardis® Plus 30/12,5 dla człowieka.

Badania toksyczności reprodukcyjnej leku ZoCardis® Plus 30/12,5 przeprowadzone na szczurach i królikach również nie wykazały działania teratogennego zofenoprylu i hydrochlorotiazydu. Jednak u ciężarnych szczurów i królików stosowanie kombinacji znacznie zwiększało toksyczność dla matki w porównaniu ze stosowaniem samego zofenoprylu.

Badania kancerogennych właściwości kombinacji zofenopryl/hydrochlorotiazyd nie przeprowadzono.

Badania kancerogennych właściwości monoterapii zofenoprylem na myszach i szczurach nie wykazały efektów kancerogennych.

W standardowych badaniach przedklinicznych farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnym stosowaniu, genotoksyczności i kancerogennych nie wykazano specyficznego ryzyka hydrochlorotiazydu dla człowieka.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze łagodne i umiarkowane.

Ten lek kombinowany jest wskazany u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na monoterapię zofenoprylem.

Przeciwwskazania.

• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Podwyższona wrażliwość na zofenopryl lub na inny inhibitor ACE.
• Podwyższona wrażliwość na hydrochlorotiazyd lub inne pochodne sulfonamidów.
• Podwyższona wrażliwość na którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• W wywiadzie obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszą terapią inhibitorem ACE.
• Jednoczesne stosowanie leku zawierającego sakubitril/valsartan. Leczenie lekiem ZoCardis® Plus 30/12,5 nie może być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatnim przyjęciu leku sakubitril/valsartan (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny/idiopatyczny.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Dwustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynego nerki.
• Jednoczesne stosowanie leku ZoCardis® Plus 30/12,5 z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

ZOFENOPRYL.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z lekiem sakubitril/valsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wildagliptynem może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Diuretyka oszczędzające potasu, suplementy zawierające potas, substytuty soli zawierające potas lub inne środki zwiększające stężenie potasu w surowicy.

Chociaż stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w normie, u niektórych pacjentów leczonych zofenoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyka oszczędzające potasu, takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu zofenoprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ znane jest działanie trimetoprymu jako diuretyku oszczędzającego potas, analogiczne do amiloridu. W związku z tym kombinacja zofenoprylu z powyższonymi lekami nie jest zalecana. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je stosować ostrożnie, regularnie monitorując stężenie potasu w surowicy.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren.

Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku stosowania kombinowanego inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększonym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z przyjmowaniem jednego leku działającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności.

Diuretyka tiazydowe lub działające na pętle.

Wcześniejsze leczenie diuretykami w wysokich dawkach może prowadzić do odwodnienia i zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej na wstępie leczenia zofenoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efekty hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie przyjmowania płynów lub soli lub poprzez zastosowanie zofenoprylu w niskich dawkach wstępowych.

Leki stosowane w znieczuleniu.

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków znieczyszczających.

Narkotyki/tricykliczne leki przeciwdepresyjne/lek przeciwpadaczkowy/barbiturany. Możliwa hipotensja ortostatyczna.

Inne leki przeciw nadciśnieniu (np. β-blokery, α-blokery, antagoniści wapnia).
Możliwy addytywny efekt hipotensyjny lub wzmacnianie działania leków. Nitrogliceryna, inne nitraty lub inne leki rozszerzające naczynia należy stosować ostrożnie.

Cymetydyna.

Możliwe zwiększenie ryzyka wystąpienia efektu hipotensyjnego.

Cyklosporyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z cyklosporyną może prowadzić do hiperkaliemii.

Zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Heparyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z heparyną może prowadzić do hiperkaliemii.

Zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Allopurinol, prokaina, kortykosteroidy stosowane doustnie, cytotoksyczne lub immunosupresyjne leki.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Dane dotyczące innych inhibitorów ACE wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia leukopenii przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki przeciwcukrzycowe.

Rzadko inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipoglikemiczne insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych, np. pochodnych sulfoniliomocznika, u pacjentów z cukrzycą. W takich przypadkach przy jednoczesnym leczeniu inhibitorami ACE może pojawić się potrzeba zmniejszenia dawki leku przeciwcukrzycowego.

Hemodializa z użyciem membran dializacyjnych o wysokiej przepuszczalności.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych.

Sympatomymetyki.

Możliwe zmniejszenie efektu hipotensyjnego inhibitorów ACE; wymagana jest staranna kontrola pacjenta, aby upewnić się o osiągnięciu pożądanego efektu.

Środki przeciwwskrzepowe.

Zmniejszają biodostępność inhibitorów ACE.

Jedzenie.

Może zmniejszać szybkość, ale nie stopień wchłaniania zofenoprylu.

Leki złota.

Zgłaszano przypadki częstszego występowania reakcji nitrytoidnych (objawy rozszerzenia naczyń, w tym zarumienia, nudności, zawroty głowy, hipotensja tętnicza, które mogą mieć ciężki przebieg) u pacjentów leczonych inhibitorami ACE po wstrzyknięciu leków złota, np. aurotiomalany sodu.

Dodatkowe informacje.

Enzymy cytochromu P450. Brak danych klinicznych o bezpośredniej interakcji zofenoprylu z innymi substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450, jednak badania metabolizmu in vitro przeprowadzone z zofenoprylem wykazały brak potencjalnej interakcji z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzymy CYP.

HYDROCHLOROTHIAZIDE.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności.

Żywice cholestryraminowe i cholestyropolowe.

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzane w obecności żywic wymieniających aniony. Po jednorazowym podaniu żywic cholestryminowych lub cholestypolowych dochodzi do wiązania hydrochlorotiazydu i zmniejszenia jego wchłaniania w przewodzie pokarmowym odpowiednio o 85% i 43%.

Diuretyki z grupy sulfonamidów należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po zastosowaniu tych leków.

Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B (postać dożylna), karbenoksolon, leki przeczyszczające stymulujące.

Jednoczesne stosowanie z hydrochlorotiazydem może nasilać zaburzenia elektrolitowe, w szczególności rozwój hipokaliemii.

Sole wapnia.

Jednoczesne stosowanie z diuretykami tiazydowymi może prowadzić do podwyższenia stężenia wapnia w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia jego wydalania.

Glikozydy nasercowe.

Hipokaliemia lub hipomagnezemia na tle stosowania diuretyków tiazydowych sprzyjają wystąpieniu arytmii serca wywołanej przez glikozydy nasercowe.

Leki powodujące dwukierunkową tachykardię komorową typu torsade de pointes.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia hipokaliemii należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i leków powodujących dwukierunkową tachykardię komorową, np. niektórych leków przeciwarytmicznych, niektórych neuroleptyków i innych leków zdolnych wywołać dwukierunkową tachykardię komorową.

Aminy wazopresyjne (np. adrenalina).

Możliwe zmniejszenie reakcji organizmu na aminy wazopresyjne, ale nie na tyle istotne, aby przeciwdziałać ich stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie (np. tubokuraryna).

Możliwe nasilenie reakcji organizmu na działanie miorelaksantów przy stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Amantadyna.

Diuretyka tiazydowe mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon, allopurinol).

Może być konieczna korekta dawki leków moczopędnych, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczna zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać częstość reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Dodatkowe informacje.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: biorąc pod uwagę efekty diuretyków tiazydowych na metabolizm wapnia, mogą one wpływać na badania funkcji przytarczyc.

KOMBINOWANY PREPARAT ZOCARDIS® PLUS 30/12,5

(ZOFENOPRYL/HYDROCHLOROTHIAZIDE).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Leki litowe.

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko działania toksycznego litu i nasilać już podwyższone ryzyko toksyczności litu na tle stosowania inhibitorów ACE, dlatego ZoCardis® Plus 30/12,5 nie powinno się łączyć z lekami litowymi, a w przypadku konieczności stosowania kombinacji należy przeprowadzać staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Wskaźniki biochemiczne.

Diuretyka tiazydowe mogą obniżać stężenie jodu w surowicy krwi związane z białkami, bez objawów zaangażowania tarczycy.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g na dobę.

Stosowanie NLPZ może zmniejszać działanie przeciw nadciśnieniu inhibitorów ACE i diuretyków. Ponadto opisano, że NLPZ i inhibitory ACE wykazują efekt addytywny w postaci podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi, podczas gdy funkcja nerek może się obniżać. Te zjawiska są ogólnie odwracalne i częściej obserwuje się je u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Rzadko może dojść do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, np. przy odwodnieniu lub u pacjentów w podeszłym wieku.

Alkohol etylowy.

Wzmacnia działanie przeciw nadciśnieniu inhibitorów ACE i hydrochlorotiazydu.

Trimetoprym.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i diuretyków tiazydowych z trimetoprymem zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

ZOFENOPRYL.

Hipotensja tętnicza.

Tak jak inne inhibitory ACE i leki moczopędne, ZoCardis® Plus 30/12,5 może powodować znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, szczególnie po pierwszym podaniu, choć hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym.

Jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z zaburzeniem równowagi wodno-elektrolitowej spowodowanym terapią lekami moczopędnymi, dietą o ograniczonej zawartości soli, dializą, biegunką lub wymiotami, a także u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

U pacjentów z niewydolnością serca, z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano hipotensję objawową. Prawdopodobieństwo jej wystąpienia jest większe u pacjentów z cięższymi stopniami niewydolności serca, co wiąże się z zastosowaniem moczopędnych leków pętlowych w wysokich dawkach, hiponatremią lub zaburzeniem funkcji nerek.

U pacjentów z wysokim ryzykiem hipotensji objawowej leczenie należy rozpoczynać pod ścisłą opieką medyczną, najlepiej w warunkach szpitalnych, od niskich dawek, które stopniowo się zwiększa. Na początku terapii lekiem ZoCardis® Plus 30/12,5 leczenie lekami moczopędnymi należy w miarę możliwości tymczasowo przerwać.

Te zalecenia dotyczą również pacjentów z chorobą wieńcową lub chorobą naczyniową mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub ostrego zaburzenia krążenia mózgowego.

W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej. Może być konieczne dożylne podanie 0,9% roztworu chlorku sodu w celu uzupełnienia objętości krwi krążącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego po pierwszym podaniu leku nie wyklucza kolejnego zwiększania dawki, o ile skutecznie ustąpi hipotensja.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym nerek.

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerki jedynego działającego nerki stosowanie inhibitorów ACE wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek, przy czym terapia lekami moczopędnymi może być czynnikiem wyzwalającym. Niewydolność nerek może występować przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Takim pacjentom terapię należy rozpoczynać od niskiej dawki, którą stopniowo się zwiększa, pod ścisłą opieką medyczną i kontrolą funkcji nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Podczas terapii należy przeprowadzać odpowiednią staranną kontrolę funkcji nerek. Zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności nerek podczas stosowania inhibitorów ACE, głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. U niektórych pacjentów bez wyraźnej patologii nerek obserwowano podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leku moczopędnego. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki substancji czynnych leku. W pierwszych kilku tygodniach leczenia zaleca się staranne monitorowanie funkcji nerek.

Pacjenci poddawani hemodializie.

Jeśli do przeprowadzenia hemodializy stosuje się błony poliakrylonitrylowe (np. AN 69) o wysokiej przepuszczalności, u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE możliwe jest wystąpienie reakcji anafilaktycznych już w pierwszych minutach sesji, takich jak obrzęk twarzy, zaczerwienienie, hipotensja tętnicza i duszność, dlatego zaleca się stosowanie błony alternatywnej lub innego leku przeciwnadciśnieniowego.

Skuteczność i bezpieczeństwo zofenoprylu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego poddawanych hemodializie nie zostały ustalone, dlatego nie należy go stosować tym pacjentom.

Pacjenci poddawani aferezie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE i poddawanych aferezie LDL za pomocą dekstranu siarczanowego mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne podobne do tych, które obserwuje się u pacjentów poddawanych hemodializie z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności (patrz wyżej), dlatego takim pacjentom zaleca się stosowanie leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej lub po ukąszeniach owadów.

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizującej (np. jadem owadów skrzydłowych) lub po ukąszeniach owadów rozwijały się reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Przy tymczasowym odstawieniu inhibitorów ACE udawało się uniknąć takich reakcji, jednak ponownie pojawiały się one po nieostrożnym ponownym podaniu leku, dlatego podczas prowadzenia takiej terapii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy zachować ostrożność.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczeń z zastosowaniem ZoCardis® Plus 30/12,5 u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, dlatego nie zaleca się go tym pacjentom.

Pierwotny aldosteronizm.

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe hamujące układ renina-angiotensyna, dlatego zofenopryl nie jest im zalecany.

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE może wystąpić obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, nadgłośni i/lub krtani, najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia, choć w pojedynczych przypadkach ciężki obrzęk naczynioruchowy może występować również po długotrwałym leczeniu inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę. Terapię inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i zastąpić lekiem z innej grupy leków przeciwnadciśnieniowych.

Obrzęk naczynioruchowy z zaangażowaniem języka, nadgłośni i krtani może prowadzić do skutków śmiertelnych. W takim przypadku wymagana jest natychmiastowa pomoc medyczna, która obejmuje (ale nie ogranicza się do) natychmiastowe podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) lub powolne dożylne podanie adrenaliny 1 mg/ml (którą należy rozcieńczyć zgodnie z instrukcją) pod ścisłą kontrolą EKG i ciśnienia tętniczego. Pacjenta należy hospitalizować i trzymać w szpitalu co najmniej przez 12–24 godziny do momentu całkowitego ustąpienia objawów.

Nawet w przypadkach, gdy występuje obrzęk tylko języka bez niewydolności oddechowej, pacjent może wymagać obserwacji, ponieważ samo stosowanie leków przeciwhistaminowych i steroidów może być niewystarczające.

Obrzęk naczynioruchowy spowodowany inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę występuje częściej u osób rasy czarnej niż u innych pacjentów.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego niezwiązanego z terapią inhibitorem ACE mogą mieć zwiększone ryzyko jego wystąpienia przy stosowaniu inhibitora ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z lekiem sakubitryl/valsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie lekiem sakubitryl/valsartan nie można rozpoczynać wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniego przyjęcia leku ZoCardis® Plus 30/12,5. Leczenie lekiem ZoCardis® Plus 30/12,5 nie można rozpoczynać wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniego przyjęcia leku sakubitryl/valsartan (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i wilda gliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z lub bez zaburzeń oddychania) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) i wilda gliptyny u pacjenta, który już przyjmuje którykolwiek inhibitor ACE.

Kaszel.

Suchość, niemucowy kaszel, który ustępuje po odstawieniu terapii, może występować przy stosowaniu inhibitorów ACE, co należy uwzględnić przy przeprowadzaniu diagnostyki różnicowej kaszlu.

Niewydolność wątroby.

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązało się z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej z późniejszym błyskawicznym martwiczym zapaleniem wątroby i (czasem) skutkiem śmiertelnym. Mechanizm rozwoju tego zespołu nie jest znany. Pacjentom, u których podczas leczenia inhibitorami ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, należy odstawić inhibitor ACE i przepisać odpowiednie leczenie.

Poziom potasu w surowicy krwi.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z normalną funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Jednak u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), moczopędne leki zatrzymujące potas, heparynę, trimetoprim lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a szczególnie antagoniści aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędne leki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, a należy monitorować poziom potasu w surowicy i funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być prowadzona wyłącznie pod opieką specjalisty oraz przy częstej i starannej kontroli funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Zabiegi chirurgiczne/aniestezja.

U pacjentów, którzy przeszli duże zabiegi chirurgiczne lub anestezję, inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą aż do rozwoju szoku, ponieważ mogą blokować tworzenie się angiotensyny II w wyniku kompensacyjnego wydzielania reniny. Jeśli nie można zrezygnować ze stosowania inhibitorów ACE, należy starannie kontrolować objętość krwi krążącej i osocza.

Zwężenie aorty/zwężenie zastawki mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia.

Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i zaburzeniem odpływu z lewej komory oraz unikać ich stosowania w przypadku szoku kardiogennego i zwężenia, które powoduje istotny wpływ na hemodynamikę.

Neutropenia/agranulocytoza.

Zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Ryzyko rozwoju neutropenii związane jest z dawką i typem inhibitora ACE oraz zależy od stanu klinicznego pacjenta. Rzadko występuje u pacjentów z niepowiknanym obrazem klinicznym, ale może występować przy łagodnym zaburzeniu funkcji nerek, szczególnie gdy jest ono związane z kolagenozą naczyniową, np. przy toczeniu układowym, sclerodermii, terapii lekami immunosupresyjnymi, leczeniu allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników. U niektórych z tych pacjentów rozwijały się ciężkie infekcje, które w niektórych przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami.

Przy stosowaniu zofenoprylu u tych pacjentów zaleca się oznaczenie liczby leukocytów i formuły leukocytów przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia zofenoprylem, a następnie w razie potrzeby. Podczas leczenia wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich objawów infekcji (np. ból gardła, gorączka), przy czym należy przeprowadzić analizę formuły leukocytów. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia neutropenii (liczba neutrofili poniżej 1000/mm³) należy odstawić zofenopryl i inne współistniejące leki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Po odstawieniu inhibitorów ACE liczba neutrofili wraca do poziomu wyjściowego.

Łuszczycy.

Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z łuszczycą.

Proteinuria.

Proteinuria może częściej występować u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek lub tych, którzy przyjmują stosunkowo wysokie dawki inhibitorów ACE. U pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie należy oznaczyć poziom białka w moczu (w pierwszej porcji porannej za pomocą paska testowego) przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas leczenia.

Pacjenci z cukrzycą.

U pacjentów z cukrzycą, którzy wcześniej przyjmowali doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE należy starannie kontrolować poziom cukru we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki litu.

Połączenie leków litu i leku ZoCardis® Plus 30/12,5 ogólnie nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Różnice etniczne.

Tak jak inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, u osób rasy czarnej zofenopryl może mieć mniejszy efekt przeciwnadciśnieniowy niż u innych pacjentów.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras.

Ciąża.

ZoCardis® Plus 30/12,5 jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli ciąża zostanie potwierdzona podczas leczenia lekiem ZoCardis® Plus 30/12,5, należy go natychmiast odstawić. W razie potrzeby lek należy zastąpić innym lekiem dopuszczonym do stosowania w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

HYDROCHLOROTIAZID.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z chorobą nerek stosowanie moczopędnych leków z grupy tiazydowych może nasilać azotemię. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek mogą występować efekty kumulacyjne tej substancji czynnej. Jeśli staje się oczywiste postępujące zaburzenie funkcji nerek (na co wskazuje podwyższenie poziomu azotu niebiałkowego), należy starannie przeanalizować przepisaną terapię i, w razie potrzeby, odstawić lek moczopędny.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Leki moczopędne z grupy tiazydów należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej.

Efekty metaboliczne i endokrynne.

Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Podczas terapii lekami moczopędnymi z grupy tiazydów może ujawnić się ukryta cukrzyca, a także możliwe jest podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów. Stosowanie tych leków może sprowokować u niektórych pacjentów nasilenie hiperurikemii i/lub podagry.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Każdemu pacjentowi przyjmującemu leki moczopędne należy okresowo oznaczać poziom elektrolitów w surowicy krwi w odpowiednich odstępach czasu.

Leki moczopędne z grupy tiazydów, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymiczna). Objawami wstępnymi zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, senność, wiotkość, niepokój, ból mięśni lub skurcze, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty.

Chociaż przy stosowaniu leków moczopędnych tiazydowych może rozwijać się hipokaliemia, jednoczesne przyjmowanie z zofenoprylem może zmniejszać hipokaliemię spowodowaną lekami moczopędnymi. Ryzyko hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z gwałtownym zwiększeniem diurezy, u tych, którzy otrzymują niewystarczającą ilość elektrolitów z pożywieniem, oraz u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki kortykosteroidowe lub ACTH (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może wystąpić hiponatremia rozcieńczeniowa. Deficyt chlorków jest zazwyczaj lekkiego stopnia i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować lekkie odwracalne podwyższenie jego poziomu w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Leki moczopędne z grupy tiazydów należy odstawić przed przeprowadzeniem badania funkcji przytarczyc.

Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą zwiększać wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi.

Łupież czerwony układowy.

Zgłaszano przypadki nasilenia lub nasilenia przebiegu łupieżu czerwonego układowego podczas stosowania leków moczopędnych z grupy tiazydów.

Nieczerniakowy rak skóry (NRSK).

W dwóch epidemiologicznych badaniach przeprowadzonych na podstawie danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów związanym ze zwiększającą się dawką skumulowaną hydrochlorotiazydu obserwowano zwiększone ryzyko rozwoju NRSK (raka komórkowego (BCC) i raka płaskokomórkowego (SCC)). Efekty fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu mogą stanowić możliwy mechanizm rozwoju NRSK.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NRSK i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem wszelkich nowych zmian oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry pacjentom należy zalecić takie możliwe środki zapobiegawcze, jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieni UV oraz odpowiednią ochronę w przypadku takiego oddziaływania. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym za pomocą badań histologicznych próbek uzyskanych metodą biopsji. U pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NRSK, może również wystąpić potrzeba ponownej oceny stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Wypływ choroidei, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem.

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu choroidei z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości wzroku lub ból w oku i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie operacyjnych, leczniczych lub chirurgicznych metod leczenia. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa.

Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Opuchlizna płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, stosowanie leku ZoCardis® Plus 30/12,5 należy przerwać i przepisać odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować pacjentom, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Test antydopingowy.

Hydrochlorotiazyd, który wchodzi w skład tego leku, może powodować fałszywie pozytywny wynik testu antydopingowego.

Inne.

Reakcje nadwrażliwości są możliwe u pacjentów zarówno z alergią w wywiadzie, jak i bez niej, oraz z astmą oskrzelową.

Zgłaszano przypadki reakcji fotosensytywności przy stosowaniu leków moczopędnych z grupy tiazydów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotosensytywności podczas leczenia zaleca się jego przerwanie. Jeśli istnieje potrzeba ponownego przepisania leku moczopędnego, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed działaniem światła słonecznego lub naświetlenia ultrafioletowego.

POŁĄCZONY LEK ZOcardis® PLUS 30/12,5.

(ZOFENOPRYL/HYDROCHLOROTIAZID).

Oprócz ostrzeżeń dotyczących poszczególnych składników należy wziąć pod uwagę następujące:

Ciąża.

ZoCardis® Plus 30/12,5 jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli ciąża zostanie potwierdzona podczas leczenia lekiem ZoCardis® Plus 30/12,5, należy go natychmiast odstawić. W razie potrzeby lek należy zastąpić innym lekiem dopuszczonym do stosowania w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Biorąc pod uwagę działanie zofenoprylu i hydrochlorotiazydu u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, leku ZoCardis® Plus 30/12,5 nie należy przepisywać pacjentom z niewydolnością nerek średniego lub ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 45 ml/min).

Ryzyko hipokaliemii.

Połączenie inhibitora ACE z moczopędnym lekiem tiazydowym nie wyklucza wystąpienia hipokaliemii. Należy przeprowadzać regularną kontrolę poziomu potasu w surowicy krwi.

Nieprzewarzalność galaktozy, niedobór laktazy Lapp, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

ZOFENOPRYL.

Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego spowodowanego stosowaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jednak niewielki wzrost ryzyka nie jest wykluczony. Z wyjątkiem przypadków, gdy długotrwała terapia inhibitorem ACE jest przeprowadzana z powodów życiowych, kobietom planującym zajść w ciążę zaleca się przejście na alternatywne leki obniżające ciśnienie, których profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w czasie ciąży został potwierdzony. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

W przypadku terapii inhibitorem ACE w II i III trymestrze ciąży nie wyklucza się wystąpienia efektów fetotoksycznych (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, spowolnienie osifikacji kości czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja i hiperkaliemia) (patrz dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa). W przypadku stosowania inhibitora ACE od II trymestru ciąży zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i stanu czaszki płodu. Noworodki, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, powinny być pod ścisłą opieką pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

HYDROCHLOROTIAZID.

Doświadczenie z zastosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Biorąc pod uwagę farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu, jego stosowanie w II i III trymestrze może prowadzić do zaburzeń perfuzji łożyskowo-płodowej i wpływać na płód i noworodka, powodując żółtaczkę, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenię.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować do leczenia obrzęków ciążowych, nadciśnienia tętniczego w ciąży lub przedrzucawicy ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska przy braku pozytywnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować do leczenia nadciśnienia złośliwego u kobiet w ciąży, z wyjątkiem pojedynczych przypadków, gdy nie można przeprowadzić innej terapii.

POŁĄCZONY LEK ZOcardis® PLUS 30/12,5.

(ZOFENOPRYL/HYDROCHLOROTIAZID).

Biorąc pod uwagę wpływ na ciążę poszczególnych składników wchodzących w skład tego połączonego leku, stosowanie leku ZoCardis® Plus 30/12,5 jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią.

Brak informacji dotyczących stosowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5 w czasie karmienia piersią, dlatego nie zaleca się go kobietom karmiącym piersią. Należy stosować inne leki, których profil bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią został potwierdzony, szczególnie przy karmieniu piersią noworodków lub wcześniaków.

HYDROCHLOROTIAZID.

Hydrochlorotiazyd w niewielkich ilościach przenika do ludzkiego mleka matki. Wysokie dawki tiazydów powodujące intensywną diurezę mogą hamować produkcję mleka. Stosowanie leku ZoCardis® Plus 30/12,5 w czasie karmienia piersią nie jest zalecane. Przy stosowaniu leku ZoCardis® Plus 30/12,5 w czasie karmienia piersią dawka powinna być jak najniższa.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy z urządzeniami należy pamiętać, że czasem mogą występować senność, zawroty głowy lub zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Dorośli.

Przed zastosowaniem leku w postaci stałej kombinacji zaleca się ustalenie dawek poszczególnych składników (czyli zofenoprylu i hydrochlorotiazydu).

W razie potrzeby możliwa jest bezpośrednia zamiana leków pojedynczych na lek w stałej kombinacji.

Dla pacjentów bez zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej typowa skuteczna dawka wynosi 1 tabletę 1 raz dziennie.

Nie zaleca się stosowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5 u pacjentów podejrzanych o zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej.

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia).

U pacjentów w podeszłym wieku z normalnym klirem kreatyniny nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Nie zaleca się stosowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5 u pacjentów w podeszłym wieku z obniżonym klirem kreatyniny (poniżej 45 ml/min).

Klirens kreatyniny można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy według wzoru Cockcroft-Gaulta:

KK (ml/min) = [(140 – wiek) * masa ciała (kg)]

72 * stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Powyższy sposób obliczania klirensu kreatyniny stosuje się u mężczyzn. U kobiet uzyskaną wartość należy pomnożyć przez 0,85.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5 dzieciom i młodzieży do 18. roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek lub poddawani dializie.

Pacjentom z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek, chorującym na nadciśnienie tętnicze (klirens kreatyniny > 45 ml/min), można stosować taką samą dawkę i schemat przyjmowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5, jak u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Nie zaleca się stosowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5 u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 45 ml/min) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek ZoCardis® Plus 30/12,5 jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5 pacjentom z nadciśnieniem tętniczym poddawanym dializie.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, którzy przyjmowali zofenopryl w dawce 30 mg w monoterapii, można stosować ten sam schemat dawkowania, co u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

Lek ZoCardis® Plus 30/12,5 jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Sposób stosowania.

Lek ZoCardis® Plus 30/12,5 należy stosować 1 raz dziennie niezależnie od posiłku.

W celu ułatwienia połknięcia tabletkę można podzielić na dwie połowy i połknąć je po kolei w wyznaczonym czasie.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku dzieciom ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Objawami przedawkowania są ciężkie nadciśnienie tętnicze, wstrząs, stupor, bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek.

Leczenie.

Stosuje się leczenie objawowe i wspierające. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być poddany dokładnej obserwacji, najlepiej w oddziale intensywnej terapii. Wymagana jest częsta kontrola poziomu elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Działania terapeutyczne zależą od rodzaju i nasilenia objawów. W przypadku niedawnego przyjęcia leku można podjąć działania zapobiegające wchłanianiu, takie jak przepłukanie żołądka, podanie adsorbentów i siarczanu sodu. W przypadku obniżenia ciśnienia tętniczego pacjenta należy umieścić w pozycji przeciwwstrząsowej i rozważyć zastosowanie leków zwiększających objętość krwi krążącej i/lub angiotensyny II. Bradykardię i nadmierne reakcje przywspółczulne leczy się podając atropinę. W razie potrzeby stosuje się sztuczny rozrusznik serca. Inhibitory ACE mogą być usuwane z obiegu krwi za pomocą hemodializy. Należy unikać stosowania błon poliakrylonitrylowych o wysokiej przepuszczalności.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydem towarzyszą zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipochloremia) oraz odwodnienie spowodowane nadmiernym działaniem moczopędnym. Najczęstsze objawy i objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia zaburzeń rytmu serca wywołanych jednoczesnym stosowaniem glikozydów nasierdziowych lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 597 pacjentów losowo otrzymujących zofenopryl i hydrochlorotiazyd, nie zaobserwowano działań niepożądanych specyficznych dla tej kombinacji. Stwierdzano jedynie działania niepożądane wcześniej ustalone dla wapnia zofenoprylu lub hydrochlorotiazydu. Częstość występowania działań niepożądanych nie była związana z płcią ani wiekiem pacjenta.

Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli.

Wszystkie działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oraz te, które miały co najmniej prawdopodobny lub możliwy związek z leczeniem lekiem ZoCardis® Plus 30/12,5, przedstawiono w tabeli 1. Działania te sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); czasem (≥ 1/1000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadko (≤ 1/10000).

Tabela 1

DODATKOWE INFORMACJE DOTYCZĄCE POSZCZEGÓLNYCH SKŁADNIKÓW.

Znane działania niepożądane charakterystyczne dla każdej substancji czynnej przy ich stosowaniu oddzielnie mogą występować podczas stosowania leku ZoCardis® Plus 30/12,5.

ZOFENOPRYL.

Poniżej w tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane typowe dla inhibitorów ACE, które obserwowano podczas badań klinicznych u pacjentów otrzymujących zofenopryl.

Tabela 2

Efekty uboczne obserwowane podczas stosowania inhibitorów ACE.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

U niektórych pacjentów mogą wystąpić agranulocytoza i pancytopenia.

Zgłaszano przypadki rozwoju anemii hemolitycznej u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy.

Zaburzenia endokrynologiczne.

Częstość nieznana: zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Bardzo rzadko: hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: depresja, zaburzenia nastroju, zaburzenia snu, dezorientacja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Czasem: parestezje, dysgezja, zaburzenia równowagi.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku.

Rzadko: rozmycie widzenia.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i labiryntu.

Rzadko: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony serca.

Zgłaszano pojedyncze przypadki tachykardii, kołatania serca, arytmii, dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego podczas stosowania inhibitorów ACE na tle hipotensji tętniczej.

Zaburzenia naczyniowe.

Na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku obserwowano ciężką hipotensję tętniczą. Najczęściej występuje ona u określonych grup ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Hipotensja tętnicza może towarzyszyć takie objawy jak zawroty głowy, uczucie osłabienia, zaburzenia widzenia, rzadko – utrata przytomności (zawał).

Rzadko obserwowano nadmierną przekrwienie skóry.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Rzadko: zgłaszano duszności, zapalenie zatok, katar, zapalenie języka, zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli. U niewielkiej podgrupy pacjentów stosowanie inhibitorów ACE wiązało się z rozwojem obrzęku naczyniowego z zaangażowaniem tkanek twarzy i gardła. W pojedynczych przypadkach obrzęk naczyniowy powodował obturację dróg oddechowych górnych, co prowadziło do śmiertelnych skutków.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Czasem: możliwe bóle brzucha, biegunka, zaparcia i suchość w ustach.

Zgłaszano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki i niedrożności jelit związane ze stosowaniem inhibitorów ACE.

Bardzo rzadko obserwowano obrzęk naczyniowy jelita cienkiego.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Zgłaszano pojedyncze przypadki żółtaczki cholestotycznej i zapalenia wątroby związane ze stosowaniem inhibitorów ACE.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Czasem możliwe reakcje alergiczne i nadwrażliwościowe, takie jak świąd, pokrzywka, erytema wielopostaciowe, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wypryski typu trądzikowatego, łysienie, które mogą towarzyszyć gorączce, mięsobólowi, bólowi stawów, eozynofilii i/lub podwyższeniu miana przeciwciał antyjądrowych (ANA).

Rzadko: nadmierne pocenie.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Czasem: mięsobóle.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych.

Możliwy rozwój lub nasilenie niewydolności nerek. Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rzadko obserwowano zaburzenia oddawania moczu.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Rzadko: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Bardzo rzadko: obrzęki obwodowe i ból w klatce piersiowej.

Badania dodatkowe.

Może występować wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, odwracalny po odstawieniu leku, szczególnie u pacjentów z istniejącą niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością serca i nadciśnieniem nerek.

U niektórych pacjentów obserwowano obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu, zmniejszenie liczby płytek krwi i leukocytów. Zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych i bilirubiny w surowicy krwi.

HYDROCHLOROTIAZID.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne obserwowane podczas stosowania hydrochlorothiazidu w monoterapii.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niezidentyfikowane (w tym torbiele i polipy).

Częstość nieznana: niemelanomowy rak skóry (NMRK) (rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy).

NMRK: na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorothiazidu a NMRK (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakodynamika”).

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, supresja szpiku kostnego.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Anoreksja, odwodnienie, podagra, cukrzyca, alkaloza metaboliczna, hiperurkemia, hiperglikemia, hiperamylazemia, zaburzenia elektrolitowe (hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipochloremia, hiperkalcemia, w tym).

Zaburzenia psychiczne.

Apatia, dezorientacja, depresja, podwyższona pobudliwość, niepokój, zaburzenia snu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Udary, dezorientacja, śpiączka, ból głowy, zawroty głowy, parestezje, paraliż.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku.

Częstość nieznana: wypot cieczki w choroidzie, krótkowzroczność, ostra jaskra z zamkniętym kątem.

Ksantopsja, rozmycie widzenia, krótkowzroczność (nasilenie), zmniejszenie wydzielania łez.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i labiryntu.

Zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony serca.

Arytmie serca, kołatanie serca.

Zaburzenia naczyniowe.

Hipotensja ortostatyczna, zakrzepica, zatorowość, wstrząs.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Zapalenie płuc, choroby śródmiąższowe płuc, obrzęk płuc.

Częstość „bardzo rzadko”: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Suchość w ustach, nudności, wymioty, dyskomfort w żołądku, biegunka, zaparcia, ból brzucha, niedrożność jelit paralityczna, wzdęcia, zapalenie gruczołów ślinowych, zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Żółtaczka cholestotyczna, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Świąd, purpura, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, wysypka, postać skórna układowego toczenia rumieniowatego, nekrotyzujący naczyniopochławnik, toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Skurcze mięśni, mięsobóle.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych.

Zaburzenia funkcji nerek, ostra niewydolność nerek, nefryt śródmiąższowy, glukozuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Asthenia, gorączka, zmęczenie, pragnienie.

Badania dodatkowe.

Zmiany w zapisie EKG, wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Blistery po 14 tabletek powlekanych; 1 lub 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Menarini-von Heyden GmbH.

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dreźnia, Niemcy.

Via Campo di Pile, 67100 L’Aquila (AQ), Włochy.

Wnioskodawca.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Adres wnioskodawcy.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.