Zokardis® Plus 30/12,5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZOKARDIS® PLUS 30/12,5 (ZOCARDIS® PLUS 30/12.5)

Composizione:

Principi attivi: zofenopril calcio, idroclorotiazide;

una compressa rivestita con film contiene zofenopril calcio 30 mg, equivalente a zofenopril 28,7 mg, e idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido di mais, ipromellosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 400, polietilenglicole 6000, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore rosato pastello, rotonde, leggermente bombate su entrambi i lati, rivestite con film, con una linea di divisione su un lato.

La linea di divisione è destinata esclusivamente a facilitare la frantumazione della compressa per una più facile deglutizione, e non per suddividerla in dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e diuretici. Codice ATC C09B A15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Zokardis® Plus 30/12,5 è un medicinale combinato costituito da zofenopril, un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), e idroclorotiazide, un agente diuretico della classe delle tiazidi. I meccanismi d’azione delle due sostanze si completano reciprocamente e il loro effetto antipertensivo è potenziato.

Lo zofenopril è un inibitore ACE contenente un gruppo sulfidrilico che inibisce l’enzima responsabile della conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, un peptide con attività vasocostrittoria. Questo porta a una riduzione dell’attività vasocostrittoria e a una diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest’ultima può determinare un aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico con contemporanea escrezione di sodio e acqua dall’organismo. L’interruzione del feedback negativo tra angiotensina II e secrezione di renina determina un aumento dell’attività della renina nel plasma. Il meccanismo di riduzione della pressione arteriosa da parte dello zofenopril si basa principalmente sull’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’ACE è identico alla chininasi II, l’enzima che catalizza la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Questo aspetto sembra svolgere un ruolo importante nell’espressione dell’effetto terapeutico degli inibitori dell’ACE.

L’idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo. Agisce sul riassorbimento degli elettroliti nella porzione distale dei tubuli renali. L’idroclorotiazide aumenta l’escrezione di sodio e cloro in quantità approssimativamente uguali. L’incremento dell’escrezione urinaria di sodio può essere accompagnato da una certa perdita di potassio e bicarbonato. Probabilmente grazie all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’assunzione contemporanea di idroclorotiazide con zofenopril determina un ripristino delle perdite di potassio indotte dall’agente diuretico. Il diuresi inizia entro 2 ore dall’assunzione di idroclorotiazide, raggiunge il massimo dopo circa 4 ore e dura circa 6-12 ore.

Altre informazioni.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare oppure di diabete mellito di tipo II con segni di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica. I dati degli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità associata, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similitudine delle loro proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Pertanto, nei pazienti con nefropatia diabetica non è raccomandato l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type II Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio condotto per valutare il beneficio derivante dall’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o bloccante dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di eventi avversi. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus è stata più frequente nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi importanti e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). I dati disponibili da studi epidemiologici hanno evidenziato un’associazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha coinvolto una popolazione di 71533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1430833 e 172462 partecipanti ai gruppi di controllo. L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50000 mg) è stato associato a un rapporto di rischio aggiustato (RA) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta sia per CBC che per CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra carcinoma del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: 633 pazienti con carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63067 partecipanti al gruppo di controllo utilizzando una strategia di campionamento aggiustata per il rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta: il RA aggiustato era di 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), che aumentava a RA 3,9 (3,0–4,9) con alte dosi (~ 25000 mg) e a RA 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~ 100000 mg) (vedere anche la sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Farmacocinetica.

L’assunzione concomitante di zofenopril e idroclorotiazide ha un’influenza minima o nulla sulla biodisponibilità delle singole sostanze attive. Il medicinale combinato è bioequivalente alle due sostanze assunte contemporaneamente.

ZOFENOPRIL.

Lo zofenopril è un profarmaco poiché il composto attivo inibitore è la forma libera con gruppo sulfidrilico, lo zofenoprilato, che si forma per idrolisi del tioloestere.

Assorbimento. Lo zofenopril viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale ed è quasi completamente trasformato in zofenoprilato. La concentrazione massima nel sangue viene raggiunta entro 1,5 ore dopo l’assunzione orale di zofenopril. La cinetica di una singola dose è lineare nell’intervallo di dosi da 10 a 80 mg di zofenopril. Dopo somministrazione di 15–60 mg di zofenopril per 3 settimane non si osserva cumulo. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità, ma non il grado di assorbimento, e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dello zofenoprilato prima e dopo i pasti è quasi identica.

Distribuzione. Circa l’88 % della sostanza radioattiva circolante, misurata ex vivo dopo somministrazione di zofenopril marcato con isotopo radioattivo, è legata alle proteine plasmatiche, e il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 96 litri.

Biotrasformazione. Nell’urina umana, dopo somministrazione di zofenopril marcato con isotopo radioattivo, sono stati identificati otto metaboliti, che rappresentano il 76 % del totale della sostanza radioattiva presente nell’urina. Il metabolita principale è lo zofenoprilato (22 %), che successivamente viene metabolizzato attraverso diversi percorsi, inclusa la coniugazione con acido glucuronico (17 %), ciclizzazione e coniugazione con acido glucuronico (13 %), coniugazione con cisteina (9 %) e metilazione S del gruppo tiolo (8 %).

Eliminazione. Lo zofenoprilato marcato radioattivamente, somministrato per via endovenosa, viene eliminato attraverso l’urina (76 %) e le feci (16 %); dopo somministrazione orale, nell’urina e nelle feci si ritrovano rispettivamente il 69 % e il 26 % del totale della sostanza radioattiva, indicando due vie di eliminazione, renale ed epatica. L’emivita dello zofenoprilato dopo somministrazione orale di zofenopril è di 5,5 ore e la sua clearance totale nell’organismo è di 1300 ml/min.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Farmacocinetica nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani con normale funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Farmacocinetica in caso di alterazione della funzionalità renale. Sulla base del confronto tra i principali parametri farmacocinetici dello zofenoprilato misurati dopo somministrazione orale di zofenopril marcato radioattivamente, si è osservato che nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina > 45 e < 90 ml/min) lo zofenopril viene eliminato con la stessa velocità rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 90 ml/min). Nei pazienti con alterazione renale moderata o grave (7–44 ml/min) la velocità di eliminazione è ridotta di circa il 50 % rispetto alla norma. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione è ridotta al 25 % rispetto alla norma.

Farmacocinetica in caso di alterazione della funzionalità epatica. In pazienti con alterazione epatica lieve o moderata che hanno ricevuto una dose singola di zofenopril marcato radioattivamente, i valori di Cmax e Tmax per lo zofenoprilato sono risultati simili a quelli ottenuti in pazienti con normale funzionalità epatica. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti con cirrosi epatica erano circa il doppio rispetto ai valori di AUC nei pazienti con normale funzionalità epatica. Pertanto, nei pazienti con alterazione epatica di grado lieve o moderato, si raccomanda di utilizzare metà della dose iniziale raccomandata per i pazienti con normale funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di zofenopril e zofenoprilato in pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica; pertanto, lo zofenopril è controindicato in questi pazienti.

IDROCLOROTIAZIDE.

Assorbimento. L’idroclorotiazide viene ben assorbito per via orale (65–75 %). La concentrazione nel plasma ematico è linearmente proporzionale alla dose assunta. L’assorbimento dell’idroclorotiazide varia in base al tempo di transito intestinale, aumentando con un transito più prolungato, ad esempio quando assunto con il cibo. Sulla base della valutazione della concentrazione plasmatica del farmaco nel corso di 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica varia da 5,6 a 14,8 ore e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1–5 ore dall’assunzione.

Distribuzione. Le tiazidi si distribuiscono ampiamente nei liquidi corporei e si legano in misura significativa (92 %) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, con le molecole sostituite che si legano in modo particolarmente attivo. Ciò determina un clearance renale più basso e, di conseguenza, un’azione più prolungata. Non è stata stabilita una correlazione tra il livello plasmatico di idroclorotiazide e il grado di riduzione della pressione arteriosa.

Eliminazione. L’idroclorotiazide viene eliminato principalmente attraverso i reni. La maggior parte del farmaco viene escreta nelle urine in forma invariata e entro 3–6 ore dall’assunzione orale viene ritrovato nelle urine più del 95 % di idroclorotiazide invariato. Nei pazienti con malattia renale, la concentrazione plasmatica di idroclorotiazide aumenta e l’emivita si prolunga. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera emato-encefalica.

Dati preclinici di sicurezza.

Gli studi di tossicità acuta, tossicità da somministrazione ripetuta e genotossicità non hanno evidenziato rischi specifici per l’uomo con il medicinale Zokardis® Plus 30/12,5.

Gli studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti e conigli con il medicinale Zokardis® Plus 30/12,5 non hanno evidenziato effetti teratogeni di zofenopril e idroclorotiazide. Tuttavia, in ratti e conigli gravidi, l’applicazione della combinazione ha aumentato significativamente la tossicità per la madre rispetto all’applicazione di solo zofenopril.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi sulla combinazione zofenopril/idroclorotiazide.

Gli studi di cancerogenesi con monoterapia di zofenopril su topi e ratti non hanno evidenziato effetti cancerogeni.

Negli standard studi preclinici di farmacologia della sicurezza, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenesi, non è stato identificato un rischio specifico dell’idroclorotiazide per l’uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale di grado lieve e moderato.

Questo medicinale combinato è indicato nei pazienti con risposta inadeguata alla monoterapia con zofenopril.

Controindicazioni.

• Gravidanza o pianificazione della gravidanza (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Ipersensibilità allo zofenopril o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE.
• Ipersensibilità all’idroclorotiazide o ad altri derivati sulfonamidici.
• Ipersensibilità a qualsiasi eccipiente elencato nella sezione «Composizione».
• Angioedema anamnestico correlato a precedente trattamento con un inibitore dell’ACE.
• Somministrazione concomitante con il medicinale sacubitril/valsartan. Il trattamento con Zokardis® Plus 30/12,5 non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Angioedema ereditario/idioptatico.
• Gravi disturbi della funzionalità epatica.
• Gravi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale del rene unico.
• La somministrazione concomitante del medicinale Zokardis® Plus 30/12,5 con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

ZOFENOPRIL.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema.

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti che aumentano i livelli di potassio nel siero.

Sebbene i livelli sierici di potassio rimangano generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con zofenopril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio, come spironolattone, triamterene o amiloride, e gli integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento della concentrazione sierica di potassio. Si deve prestare cautela anche nella somministrazione concomitante di zofenopril con altri agenti che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio analogamente all’amiloride. Pertanto, la combinazione di zofenopril con gli agenti sopra menzionati non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante è indicata, essa deve essere effettuata con cautela, con monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio.

Inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o aliskiren.

I dati degli studi clinici mostrano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o aliskiren è associata a un aumento della frequenza di eventi avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo agente che agisce sul SRAA (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Somministrazione concomitante che richiede cautela.

Diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa.

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può causare disidratazione e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio del trattamento con zofenopril (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospedendo il diuretico, aumentando l’assunzione di liquidi o sale oppure somministrando zofenopril a dosi iniziali basse.

Medicinali anestetici.

Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni medicinali anestetici.

Narcotici/antidepressivi triciclici/antipsicotici/barbiturici. Possibile ipotensione ortostatica.

Altri antiipertensivi (ad esempio β-bloccanti, α-bloccanti, antagonisti del calcio).

Possibile effetto ipotensivo additivo o potenziamento dell’effetto. Nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori devono essere usati con cautela.

Cimetidina.

Possibile aumento del rischio di effetti ipotensivi.

Ciclosporina.

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia.

Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Eparina.

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia.

Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Allopurinolo, procainamide, corticosteroidi per uso sistemico, citostatici o agenti immunosoppressori.

La somministrazione concomitante con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità. Informazioni relative ad altri inibitori dell’ACE indicano un aumento del rischio di leucopenia con l’uso concomitante.

Agenti antidiabetici.

Raramente, gli inibitori dell’ACE possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell’insulina e degli agenti antidiabetici orali, ad esempio i farmaci sulfonilurea, nei pazienti con diabete mellito. In tali casi, durante il trattamento concomitante con inibitori dell’ACE, può rendersi necessaria una riduzione della dose dell’agente antidiabetico.

Emodialisi con membrane dialitiche ad alta permeabilità.

La somministrazione concomitante con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di reazioni anafilattoidi.

Simpatomimetici.

Possibile riduzione dell’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE; è necessario un attento monitoraggio del paziente per assicurare il raggiungimento dell’effetto desiderato.

Antiacidi.

Possono ridurre la biodisponibilità degli inibitori dell’ACE.

Cibo.

Può ridurre la velocità, ma non l’entità, dell’assorbimento di zofenopril.

Farmaci a base d’oro.

Sono stati riportati casi di reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, nausea, vertigini, ipotensione arteriosa, che possono manifestarsi in forma grave) più frequenti in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE dopo somministrazione di farmaci a base d’oro, come l’auriotiomalato di sodio.

Informazioni aggiuntive.

Enzimi del sistema citocromo P450. Non sono disponibili dati clinici su interazioni dirette tra zofenopril e altre sostanze attive metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450, tuttavia studi in vitro sul metabolismo dello zofenopril hanno dimostrato l’assenza di potenziali interazioni con sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP.

IDROCLOROTIAZIDE.

Somministrazione concomitante che richiede cautela.

Resine a base di colestiramina e colestipolo.

L’assorbimento dell’idroclorotiazide è alterato in presenza di resine scambiatrici di anioni. Dopo una singola dose di colestiramina o colestipolo, il legame dell’idroclorotiazide e la riduzione del suo assorbimento nel tratto gastrointestinale sono rispettivamente dell’85% e del 43%.

I diuretici del gruppo sulfonamidico devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di questi farmaci.

Corticosteroidi, ACTH, anfotericina B (forma parenterale), carbenoxolone, lassativi stimolanti.

La somministrazione concomitante con idroclorotiazide può accentuare le alterazioni elettrolitiche, in particolare il rischio di ipokaliemia.

Sali di calcio.

La somministrazione concomitante con diuretici tiazidici può causare un aumento dei livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione urinaria.

Glicosidi cardiaci.

L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia indotte dai diuretici tiazidici favoriscono l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dai glicosidi cardiaci.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta.

A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di idroclorotiazide con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta, come alcuni antiaritmici, alcuni neurolettici e altri medicinali in grado di indurre tale aritmia.

Amine vasopressorie (ad esempio adrenalina).

Possibile riduzione della risposta alle amine vasopressorie, ma non in misura tale da impedirne l’uso concomitante con idroclorotiazide.

Mi relaxanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina).

Possibile potenziamento dell’effetto dei mi relaxanti con l’uso concomitante di idroclorotiazide.

Amantadina.

I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte da amantadina.

Farmaci per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone, allopurinolo).

Può essere necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Informazioni aggiuntive.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio: considerando gli effetti dei diuretici tiazidici sul metabolismo del calcio, questi possono influenzare gli esami della funzionalità delle paratiroidi.

MEDICINALE COMBINATO ZOKARDIS® PLUS 30/12,5

(ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante.

Farmaci a base di litio.

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e accentuare il già elevato rischio di tossicità del litio associato all’uso di inibitori dell’ACE; pertanto, Zokardis® Plus 30/12,5 non è raccomandato in associazione con farmaci a base di litio. Se necessario, durante l’uso concomitante deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Parametri biochimici.

I diuretici tiazidici possono ridurre la concentrazione sierica di iodio legato alle proteine, senza segni di coinvolgimento della tiroide.

Somministrazione concomitante che richiede cautela.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g al giorno.

L’uso di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE e dei diuretici. Inoltre, è stato descritto un effetto additivo tra FANS e inibitori dell’ACE in termini di aumento dei livelli sierici di potassio, mentre la funzionalità renale può ridursi. Tali fenomeni sono generalmente reversibili e si osservano più frequentemente in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione renale, ad esempio in caso di disidratazione o in pazienti anziani.

Alcol etilico.

Potenzia l’effetto antiipertensivo di inibitori dell’ACE e idroclorotiazide.

Trimetoprim.

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e diuretici tiazidici con trimetoprim aumenta il rischio di iperkaliemia.

Caratteristiche particolari di impiego.

ZOFENOPRIL.

Ipertensione arteriosa.

Come altri inibitori dell’ACE e diuretici, Zokardis® Plus 30/12,5 può causare una riduzione significativa della pressione arteriosa, specialmente dopo la prima somministrazione, sebbene l’ipotensione sintomatica sia raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata.

È più probabile che si verifichi in pazienti con alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico dovute a terapia con diuretici, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, nonché in pazienti con ipertensione arteriosa dipendente dal sistema renina-angiotensina di grado severo (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza concomitante insufficienza renale, è stata osservata ipotensione arteriosa sintomatica. La probabilità di sviluppare ipotensione è maggiore nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, specialmente in quelli trattati con diuretici dell’ansa ad alte dosi, iponatriemia o alterazione della funzionalità renale.

Nei pazienti con rischio elevato di ipotensione arteriosa sintomatica, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, preferibilmente in regime di ricovero, con dosi basse da aumentare gradualmente. All’inizio della terapia con Zokardis® Plus 30/12,5, se possibile, si dovrebbe sospendere temporaneamente il trattamento con diuretici.

Tali raccomandazioni si applicano anche ai pazienti con angina pectoris o malattia cerebrovascolare, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa potrebbe causare infarto del miocardio o ictus acuto.

Se si sviluppa ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Potrebbe rendersi necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9% per ripristinare il volume ematico circolante. Una riduzione della pressione arteriosa dopo la prima somministrazione del farmaco non esclude un aumento graduale della dose, purché l’ipotensione sia adeguatamente gestita.

Pazienti con ipertensione renovenosa.

L’uso di inibitori dell’ACE in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria renale di un rene unico funzionante comporta un rischio aumentato di ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale, e il trattamento con diuretici può rappresentare un fattore scatenante. L’insufficienza renale può manifestarsi con solo lievi variazioni dei livelli sierici di creatinina anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Tali pazienti devono iniziare il trattamento con una bassa dose, da aumentare gradualmente, sotto stretto controllo medico e con monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale.

Durante la terapia deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale in seguito all’uso di inibitori dell’ACE, principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con patologie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale. In alcuni pazienti senza patologia renale evidente si è osservato un aumento delle concentrazioni ematiche di azotemia e creatinina, specialmente con l’uso concomitante di diuretici. In tali casi potrebbe essere necessaria una riduzione della dose delle sostanze attive del farmaco. Nei primi periodi di trattamento si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti sottoposti a emodialisi.

Se per l’emodialisi si utilizzano membrane in poliacrilonitrile (ad esempio AN 69) ad alta permeabilità, nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE possono verificarsi reazioni anafilattoidi nei primi minuti della seduta, come edema del volto, vampate di calore, ipotensione arteriosa e dispnea; pertanto si raccomanda l’uso di una membrana alternativa o di un altro farmaco antipertensivo.

L’efficacia e la sicurezza dello zofenopril nei pazienti con infarto miocardico sottoposti a emodialisi non sono state stabilite, quindi non deve essere utilizzato in tali pazienti.

Pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE e sottoposti ad aferesi delle LDL con dextrano solfato, possono verificarsi reazioni anafilattoidi simili a quelle osservate nei pazienti in emodialisi con membrane ad alta permeabilità (vedi sopra); pertanto si raccomanda di utilizzare un farmaco antipertensivo di un’altra classe.

Reazioni anafilattiche durante terapia desensibilizzante o dopo punture di insetti.

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, durante terapie desensibilizzanti (ad esempio con veleno di insetti imenotteri) o dopo punture di insetti si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni sono state evitate temporaneamente sospendendo gli inibitori dell’ACE, ma sono ricomparse dopo un ripristino accidentale del farmaco; pertanto, durante tali terapie in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE si raccomanda cautela.

Trapianto renale.

Non esiste esperienza sull’uso di Zokardis® Plus 30/12,5 in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale; pertanto non è raccomandato in tali pazienti.

Aldesteronismo primario.

I pazienti con aldesteronismo primario di solito non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina; pertanto lo zofenopril non è raccomandato.

Ipersensibilità/angioedema.

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE può verificarsi angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, dell’epiglottide e/o della laringe, più frequentemente nelle prime settimane di trattamento, sebbene in rari casi un angioedema grave possa manifestarsi anche dopo un trattamento prolungato con inibitori dell’ACE. La terapia con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotta e sostituita con un farmaco appartenente a un’altra classe di antipertensivi.

L’angioedema che coinvolge lingua, epiglottide e laringe può essere fatale. In tal caso è necessario un immediato intervento medico, che comprende (ma non si limita a) l’immediata somministrazione sottocutanea di adrenalina al 1:1000 (0,3–0,5 ml) o lenta somministrazione endovenosa di adrenalina 1 mg/ml (da diluire secondo istruzioni) sotto rigoroso controllo ECG e pressione arteriosa. Il paziente deve essere ricoverato e tenuto in osservazione per almeno 12-24 ore fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Anche nei casi in cui si verifica solo edema della lingua, senza insufficienza respiratoria, il paziente potrebbe necessitare di monitoraggio, poiché l’uso esclusivo di antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

L’angioedema indotto da inibitori dell’ACE si verifica più frequentemente nei soggetti di razza nera rispetto ad altri pazienti.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con il farmaco sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di Zokardis® Plus 30/12,5. Il trattamento con Zokardis® Plus 30/12,5 non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela all’inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con qualsiasi inibitore dell’ACE.

Tosse.

Una tosse secca non produttiva, che scompare dopo l’interruzione del trattamento, può verificarsi con l’uso di inibitori dell’ACE e deve essere considerata nel corso della diagnosi differenziale della tosse.

Insufficienza epatica.

Raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico seguito da necrosi epatica fulminante e (a volte) esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è chiaro. Ai pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE, si deve interrompere l’inibitore dell’ACE e iniziare un trattamento appropriato.

Livello di potassio nel siero.

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con normale funzionalità renale questo effetto è generalmente lieve. Tuttavia, in pazienti con alterazione della funzionalità renale e/o in pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, eparina, trimetoprim o co-trimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina devono essere usati con cautela in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE e si deve monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono evidenze che l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il doppio blocco del RAAS con l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la terapia con doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Interventi chirurgici/anestesia.

In pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o anestesia, gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione arteriosa fino allo shock, poiché possono bloccare la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. Se non è possibile sospendere gli inibitori dell’ACE, si deve monitorare attentamente il volume ematico e plasmatico circolante.

Stenosi aortica/stenosi della valvola mitralica/ipertrofia cardiomiopatia.

Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno e stenosi emodinamicamente significativa.

Neutropenia/agranulocitosi.

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. Il rischio di neutropenia è correlato alla dose e al tipo di inibitore dell’ACE e dipende dallo stato clinico del paziente. È raro in pazienti con quadro clinico semplice, ma può verificarsi in presenza di alterazione renale lieve, specialmente se associata a collagene vascolare come lupus eritematoso sistemico o sclerodermia, con terapia immunosoppressiva, con allopurinolo o procainamide o con combinazione di questi fattori. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva.

Nei pazienti in trattamento con zofenopril si raccomanda di determinare il numero di leucociti e la formula leucocitaria prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di terapia con zofenopril e successivamente secondo necessità. Durante il trattamento, tutti i pazienti devono essere avvertiti di segnalare qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre), e deve essere effettuato un esame della formula leucocitaria. In caso di neutropenia (numero di neutrofili <1000/mm³) o sospetto di neutropenia, lo zofenopril e altri farmaci concomitanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») devono essere interrotti. Dopo la sospensione degli inibitori dell’ACE, il numero di neutrofili ritorna ai livelli iniziali.

Psoriasi.

Negli pazienti con psoriasi gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela.

Proteinuria.

La proteinuria può verificarsi più frequentemente in pazienti con alterazione della funzionalità renale o in quelli che assumono dosi relativamente elevate di inibitori dell’ACE. Nei pazienti con anamnesi di malattia renale, si deve determinare il livello di proteine nelle urine (nel primo campione mattutino con striscia reattiva) prima dell’inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento.

Pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti con diabete mellito già in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, nei primi mesi di terapia con inibitori dell’ACE si deve monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Liti.

La combinazione di farmaci a base di litio con Zokardis® Plus 30/12,5 non è generalmente raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Differenze etniche.

Come altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, lo zofenopril può avere un’azione antipertensiva minore nei soggetti di razza nera rispetto ad altri pazienti.

Gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali.

Gravidanza.

Zokardis® Plus 30/12,5 è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con Zokardis® Plus 30/12,5, il farmaco deve essere immediatamente interrotto. Se necessario, deve essere sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

IDROCLOROTIAZIDE.

Alterazione della funzionalità renale.

Nei pazienti con malattia renale, l’uso di diuretici tiazidici può aggravare l’azotemia. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa possono manifestarsi effetti cumulativi di questa sostanza attiva. Se diventa evidente un peggioramento della funzionalità renale (indicato da aumento dell’azotemia non proteica), si deve rivedere attentamente la terapia e, se necessario, interrompere il diuretico.

Alterazione della funzionalità epatica.

I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con alterazione della funzionalità epatica o malattia epatica in evoluzione, poiché anche piccole alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico possono causare coma epatico.

Effetti metabolici ed endocrini.

I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante il trattamento con diuretici tiazidici può manifestarsi diabete latente e può verificarsi un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. L’uso di questi farmaci può provocare, in alcuni pazienti, un peggioramento dell’iperuricemia e/o della gotta.

Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico.

A tutti i pazienti in trattamento con diuretici deve essere effettuato un periodico dosaggio degli elettroliti nel siero a intervalli regolari.

I diuretici tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I sintomi premonitori di alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico includono secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza, letargia, agitazione, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Sebbene con l’uso di diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, l’assunzione concomitante con zofenopril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, in quelli con marcato aumento del diuresi, in quelli con insufficiente apporto di elettroliti con la dieta e in quelli che assumono contemporaneamente corticosteroidi o ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In pazienti con edema in condizioni di caldo può svilupparsi iponatriemia da diluizione. La carenza di cloruro è generalmente lieve e non richiede trattamento.

I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento reversibile del suo livello nel siero in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un’importante ipercalcemia può indicare un iperparatiroidismo latente. I diuretici tiazidici devono essere interrotti prima di effettuare test di funzionalità delle paratiroidi.

I diuretici tiazidici possono aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia.

Lupus eritematoso sistemico.

Sono stati riportati casi di peggioramento o esacerbazione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di diuretici tiazidici.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC).

In due studi epidemiologici basati sui dati del registro oncologico nazionale danese, con l’aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide si è osservato un aumento del rischio di sviluppare NMSC (carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)). Gli effetti fotosensibilizzanti dell’idroclorotiazide potrebbero rappresentare un possibile meccanismo di sviluppo del NMSC.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide si deve informare del rischio di sviluppare NMSC e raccomandare di controllare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di cancro della pelle, si raccomandano misure preventive come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV e proteggere adeguatamente in caso di esposizione. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, anche con esami istologici su campioni ottenuti con biopsia. Nei pazienti con anamnesi di NMSC potrebbe rendersi necessaria una rivalutazione dell’uso di idroclorotiazide (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.

I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincratica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Toxicità respiratoria acuta.

Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento dello stato polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l’uso di Zokardis® Plus 30/12,5 deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere usato in pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Test antidoping.

L’idroclorotiazide contenuto in questo farmaco può causare un falso positivo nei test antidoping.

Altro.

Reazioni di ipersensibilità sono possibili, sia in pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale che in quelli senza.

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l’uso di diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interromperlo. Se necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dall’esposizione alla luce solare o alle radiazioni UV.

FARMACO COMBINATO ZOKARDIS® PLUS 30/12,5.

(ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE).

Oltre alle precauzioni relative ai singoli componenti, si deve considerare quanto segue:

Gravidanza.

Zokardis® Plus 30/12,5 è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con Zokardis® Plus 30/12,5, il farmaco deve essere immediatamente interrotto. Se necessario, deve essere sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Pazienti con insufficienza renale.

Considerando l’effetto dello zofenopril e dell’idroclorotiazide in pazienti con alterazione della funzionalità renale, il farmaco Zokardis® Plus 30/12,5 non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina <45 ml/min).

Rischio di ipokaliemia.

L’associazione di un inibitore dell’ACE con un diuretico tiazidico non esclude il rischio di ipokaliemia. Si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel siero.

Intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi Lapp, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo farmaco contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza della lattasi Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza e allattamento.

Gravidanza.

ZOFENOPRIL.

L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno associato all’uso di inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non consentono conclusioni definitive, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. A meno che non sia necessario per motivi vitali, alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di passare a farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza. In caso di diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziato un trattamento alternativo.

Nel caso di terapia con inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza, non può essere esclusa la comparsa di effetti fetotossici (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione e iperkaliemia) (vedi dati preclinici di sicurezza). Se si utilizza un inibitore dell’ACE a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato cranico del feto. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

IDROCLOROTIAZIDE.

L’esperienza con l’uso di idroclorotiazide in gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali non sono sufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso nel II e III trimestre può portare a alterazioni della perfusione feto-placentare e influire sul feto e sul neonato, causando ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usato per trattare edema gestazionale, ipertensione arteriosa in gravidanza o preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare in assenza di effetti benefici sulla malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usato per trattare l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza, tranne in casi eccezionali in cui non sia possibile un’altra terapia.

FARMACO COMBINATO ZOKARDIS® PLUS 30/12,5.

(ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE).

Considerando l’effetto sulla gravidanza dei singoli componenti di questo farmaco combinato, l’uso di Zokardis® Plus 30/12,5 è controindicato in donne in gravidanza e in quelle che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento.

Non sono disponibili informazioni sull’uso di Zokardis® Plus 30/12,5 durante l’allattamento; pertanto non è raccomandato alle donne che allattano. Si raccomanda di usare altri farmaci con profilo di sicurezza dimostrato durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.

IDROCLOROTIAZIDE.

L’idroclorotiazide passa in piccole quantità nel latte materno umano. Dosi elevate di tiazidici che causano un diuresi intensa possono inibire la produzione di latte. L’uso di Zokardis® Plus 30/12,5 durante l’allattamento non è raccomandato. Se si usa Zokardis® Plus 30/12,5 durante l’allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari si deve ricordare che occasionalmente possono verificarsi sonnolenza, capogiri o affaticamento.

Modalità di somministrazione e dosi.

Dosaggio.

Adulti.

Prima di iniziare la terapia con il medicinale a combinazione fissa, si raccomanda di stabilire le dosi dei singoli componenti (cioè zofenopril e idroclorotiazide).

Se necessario, è possibile effettuare una sostituzione diretta dei medicinali monocomponente con il medicinale a combinazione fissa.

Nei pazienti senza alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico, la dose efficace abituale è di 1 compressa una volta al giorno.

Non si raccomanda l’uso di Zokardis® Plus 30/12,5 nei pazienti con sospetta alterazione dell’equilibrio idro-elettrolitico.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Nei pazienti anziani con clearance della creatinina normale non è necessario alcun aggiustamento posologico. Nei pazienti anziani con ridotta clearance della creatinina (inferiore a 45 ml/min) non si raccomanda l’uso di Zokardis® Plus 30/12,5.

La clearance della creatinina può essere calcolata sulla base della concentrazione plasmatica della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault:

Clearance della creatinina (ml/min) = [(140 - età) * peso corporeo (kg)]

72 * creatininemia (mg/dl)

Il metodo sopra indicato viene utilizzato per calcolare la clearance della creatinina negli uomini. Nelle donne, il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.

Bambini.

L’uso del medicinale Zokardis® Plus 30/12,5 nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale o sottoposti a sedute di dialisi.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale affetti da ipertensione arteriosa (clearance della creatinina > 45 ml/min), può essere utilizzata la stessa dose e lo stesso regime di somministrazione di Zokardis® Plus 30/12,5 previsti per i pazienti con normale funzionalità renale.

Non si raccomanda l’uso di Zokardis® Plus 30/12,5 nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 45 ml/min) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Zokardis® Plus 30/12,5 è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non si raccomanda l’uso di Zokardis® Plus 30/12,5 nei pazienti con ipertensione arteriosa sottoposti a sedute di dialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica, che assumono zofenopril alla dose di 30 mg in monoterapia, può essere applicato lo stesso regime posologico previsto per i pazienti con normale funzionalità epatica.

Zokardis® Plus 30/12,5 è controindicato nei pazienti con ipertensione arteriosa e grave compromissione della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale Zokardis® Plus 30/12,5 deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Per facilitare la deglutizione, la compressa può essere divisa in due metà, da assumere consecutivamente nell’orario prescritto.

Bambini.

L’uso del medicinale nei bambini non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio comprendono grave ipotensione arteriosa, shock, stordimento, bradicardia, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale.

Trattamento.

Si effettua una terapia sintomatica e di supporto. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato, preferibilmente in un’unità di terapia intensiva. È necessario effettuare frequenti controlli dei livelli sierici degli elettroliti e della creatinina. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Se l’assunzione del medicinale è avvenuta da poco tempo, si possono adottare misure per prevenire l’assorbimento, come lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti e solfato di sodio. In caso di riduzione della pressione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione antishock e si deve valutare la somministrazione di agenti che aumentano il volume ematico circolante e/o di angiotensina II. La bradicardia e le reazioni vagali eccessive devono essere trattate con atropina. Se necessario, si deve applicare un pacemaker artificiale. Gli inibitori dell’ACE possono essere rimossi dal circolo ematico mediante emodialisi. Si deve evitare l’uso di membrane in poliacrilonitrile ad alta permeabilità.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide si manifesta con alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. I segni e sintomi più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento delle aritmie cardiache indotte dall’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.

Effetti indesiderati.

Negli studi clinici controllati che hanno coinvolto 597 pazienti trattati in modo casuale con zofenopril e idroclorotiazide, non sono stati osservati effetti indesiderati specifici per questa associazione. Sono stati riportati soltanto effetti indesiderati precedentemente osservati con zofenopril calcio o con idroclorotiazide. La frequenza degli effetti indesiderati non è correlata al sesso o all'età del paziente.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella.

Tutti gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e quelli che avevano almeno una probabilità o un possibile legame con il trattamento con Zokardis® Plus 30/12,5 sono riportati nella tabella 1. Tali reazioni sono classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); occasionali (≥ 1/1000 – < 1/100); rari (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto rari (≤ 1/10000).

Tabella 1

INFORMAZIONI AGGIUNTIVE SU SINGOLI COMPONENTI.

Le reazioni avverse note, tipiche di ciascuna sostanza attiva quando utilizzata singolarmente, possono verificarsi anche durante l'uso del medicinale Zokardis® Plus 30/12,5.

ZOFENOPRIL.

Nella tabella 2 riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse tipiche degli inibitori dell’ACE osservate negli studi clinici nei pazienti trattati con zofenopril.

Tabella 2

Reazioni avverse osservate con gli inibitori dell’ACE.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

In alcuni pazienti possono verificarsi agranulocitosi e pancitopenia.

Sono stati riportati casi di anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Disturbi endocrini.

Frequenza non nota: disturbi nella secrezione dell’ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto raro: ipoglicemia.

Disturbi psichici.

Raro: depressione, alterazioni dell’umore, disturbi del sonno, confusione mentale.

Disturbi del sistema nervoso.

Talvolta: parestesia, disgeusia, alterazioni dell’equilibrio.

Disturbi della vista.

Raro: offuscamento della vista.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto.

Raro: tinnito.

Disturbi cardiaci.

Sono stati riportati casi isolati di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto miocardico durante l’uso di inibitori dell’ACE in presenza di ipotensione arteriosa.

Disturbi vascolari.

All’inizio della terapia o in seguito ad aumento del dosaggio, si è osservata ipotensione arteriosa grave. Tale condizione si verifica più frequentemente in determinati gruppi a rischio (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’ipotensione arteriosa può essere accompagnata da sintomi come capogiri, sensazione di debolezza, disturbi visivi, raramente perdita di coscienza (sincope).

Raramente si osserva iperemia cutanea.

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino.

Raro: sono stati riportati dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite, broncospasmo. In un piccolo sottogruppo di pazienti, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato allo sviluppo di angioedema con interessamento dei tessuti del volto e della faringe. In singoli casi, l’angioedema ha causato ostruzione delle vie aeree superiori, con esiti fatali.

Disturbi gastrointestinali.

Talvolta: possibile dolore addominale, diarrea, stitichezza e secchezza della bocca.

Sono stati riportati casi isolati di pancreatite e occlusione intestinale associati all’uso di inibitori dell’ACE.

Molto raramente si osserva angioedema dell’intestino tenue.

Disturbi del sistema epatobiliare.

Sono stati riportati casi isolati di ittero colestatico ed epatite associati all’uso di inibitori dell’ACE.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Talvolta possibili reazioni allergiche e di ipersensibilità, come prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni psoriasiformi, alopecia, che possono essere accompagnate da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o aumento del titolo di anticorpi antinucleari (ANA).

Raro: iperidrosi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Talvolta: mialgia.

Disturbi renali e delle vie urinarie.

Possibile sviluppo o peggioramento dell’insufficienza renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Raramente si sono osservati disturbi della minzione.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Raro: disfunzione erettile.

Disturbi sistemici e reazioni nel sito di somministrazione.

Molto raro: edema periferico e dolore toracico.

Esami diagnostici aggiuntivi.

Può verificarsi un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue, reversibile alla sospensione del farmaco, in particolare in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare.

In alcuni pazienti si è osservata riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, diminuzione del numero di piastrine e leucociti. Sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina nel siero.

IDROCLOROTIAZIDE.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate con idroclorotiazide in monoterapia.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi).

Frequenza non nota: carcinoma non melanoma della cute (CNMC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

CNMC: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stata riscontrata una correlazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e il CNMC (vedere anche i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario.

Reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, iperglicemia, iperamilasemia, squilibri elettrolitici (iponatriemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocloremia, ipercalcemia, tra cui).

Disturbi psichici.

Apatia, confusione mentale, depressione, aumento dell’eccitabilità, irrequietezza, disturbi del sonno.

Disturbi del sistema nervoso.

Convulsioni, offuscamento della coscienza, coma, cefalea, capogiri, parestesia, paresi.

Disturbi della vista.

Frequenza non nota: versamento coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Xantopsia, offuscamento della vista, miopia (peggioramento), riduzione della lacrimazione.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto.

Vertigini.

Disturbi cardiaci.

Aritmie cardiache, palpitazioni.

Disturbi vascolari.

Ipotensione ortostatica, trombosi, embolia, shock.

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino.

Pneumonia, malattie interstiziali polmonari, edema polmonare.

Frequenza «molto raro»: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi gastrointestinali.

Secchezza della bocca, nausea, vomito, disturbi gastrici, diarrea, stitichezza, dolore addominale, occlusione intestinale paralitica, meteorismo, sialoadenite, pancreatite.

Disturbi del sistema epatobiliare.

Ittero colestatico, colecistite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Prurito, porpora, orticaria, reazioni da fotosensibilità, eruzioni cutanee, lupus eritematoso sistemico cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Crampi muscolari, mialgia.

Disturbi renali e delle vie urinarie.

Alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, glucosuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Disfunzione erettile.

Disturbi sistemici e reazioni nel sito di somministrazione.

Asthenia, febbre, affaticamento, sete.

Esami diagnostici aggiuntivi.

Alterazioni dell’elettrocardiogramma, aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 3 anni.

Non usare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Blister da 14 compresse rivestite; 1 o 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Menarini-von Heyden GmbH.

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Via Campo di Pile, 67100 L’Aquila (AQ), Italia.

Richiedente.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Sede del richiedente.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.