Zokardis® Plus 30/12,5

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOCARDIS® PLUS 30/12,5 (ZOCARDIS® PLUS 30/12.5)

Composición:

Principios activos: zofenopril calcio, hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene zofenopril calcio 30 mg, equivalente a 28,7 mg de zofenopril, e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón de maíz, hipromelosa, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 400, polietilenglicol 6000, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, de color rojo pastel, recubiertos con película, con una muesca de división en un lado.

La muesca de división está destinada únicamente para facilitar la fractura del comprimido con el fin de hacer más fácil su deglución, y no para dividirlo en dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico.

Inhibidores de la ECA y diuréticos. Código ATC C09B A15.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Zokardis® Plus 30/12,5 es un medicamento combinado que contiene zofenopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y hidroclorotiazida, un diurético de la serie de las tiazidas. Los mecanismos de acción de ambas sustancias se complementan mutuamente y su efecto antihipertensivo se potencia.

El zofenopril es un inhibidor del ECA con grupo sulfhidrilo que suprime la enzima que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un péptido con efecto vasoconstrictor. Esto conduce a una disminución de la actividad vasoconstrictora y a una reducción en la secreción de aldosterona. Esta última puede provocar un aumento en la concentración de potasio en el plasma sanguíneo, junto con la eliminación de sodio y líquidos del organismo. La interrupción del bucle de retroalimentación negativa entre la angiotensina II y la secreción de renina conduce al aumento de la actividad de renina en el plasma. El mecanismo de reducción de la presión arterial por el zofenopril se basa principalmente en la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El ECA es idéntico a la cininasa II, enzima que cataliza la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Esto probablemente desempeña un papel importante en la manifestación del efecto terapéutico de los inhibidores del ECA.

La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo. Actúa sobre la reabsorción de electrolitos en la porción distal de los túbulos renales. La hidroclorotiazida aumenta la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente iguales. La natriuresis puede ir acompañada de pérdida de cierta cantidad de potasio y bicarbonato. Probablemente, debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración simultánea de hidroclorotiazida con zofenopril ayuda a contrarrestar la pérdida de potasio provocada por el diurético. El efecto diurético comienza dentro de las 2 horas tras la ingestión de hidroclorotiazida, alcanza su máximo aproximadamente a las 4 horas y dura entre 6 y 12 horas.

Otra información.

El uso combinado de inhibidores del ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II ha sido estudiado en dos ensayos aleatorizados y controlados de gran envergadura (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo II con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética. Los datos de estos estudios no mostraron un beneficio significativo en cuanto a resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad por estas causas, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud en sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores del ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, no se debe administrar simultáneamente inhibidores del ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type II Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar los beneficios de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor del ECA o un bloqueador de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad por enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y los informes de eventos adversos importantes y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y alteraciones de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Los datos disponibles de estudios epidemiológicos han mostrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó una población de 71533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1430833 y 172462 participantes del grupo control, respectivamente. El uso de altas dosis de hidroclorotiazida (acumulada ≥ 50000 mg) se asoció con una razón de riesgo ajustada (RRA) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % (IC): 1,23–1,35) para CBC y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y la respuesta tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: 633 pacientes con cáncer del labio se compararon con 63067 participantes del grupo control mediante una estrategia de selección ajustada por riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta: la RRA ajustada fue de 2,1 (IC del 95 %: 1,7–2,6), aumentando hasta una RRA de 3,9 (3,0–4,9) con dosis altas (~ 25000 mg) y hasta una RRA de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~ 100000 mg) (véase también la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

La administración conjunta de zofenopril e hidroclorotiazida afecta mínimamente o prácticamente no afecta la biodisponibilidad de los principios activos por separado. El medicamento combinado es bioequivalente a las dos sustancias administradas simultáneamente.

ZOFENOPRIL.

El zofenopril es un profármaco, ya que el inhibidor activo es el compuesto con grupo sulfhidrilo libre, el zofenoprilato, que se forma mediante la hidrólisis del tioléster.

Absorción. El zofenopril se absorbe rápidamente y completamente tras la administración oral y se transforma casi completamente en zofenoprilato. La concentración máxima en sangre se alcanza a las 1,5 horas tras la administración oral de zofenopril. La cinética de dosis única es lineal en el intervalo de dosis de 10–80 mg de zofenopril. Tras la administración de 15–60 mg de zofenopril durante 3 semanas no se observa acumulación. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la velocidad, pero no el grado de absorción, y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del zofenoprilato antes y después de las comidas es casi idéntica.

Distribución. Aproximadamente el 88 % de la sustancia radiactiva circulante, medida ex vivo tras la administración de zofenopril marcado con isótopo radiactivo, se une a las proteínas del plasma, y el volumen de distribución en estado de equilibrio es de 96 litros.

Biotransformación. En la orina humana, tras la administración de zofenopril marcado con isótopo radiactivo, se han identificado ocho metabolitos, que representan el 76 % del contenido total de sustancia radiactiva en orina. El metabolito principal es el zofenoprilato (22 %), que luego se metaboliza por varias vías, incluyendo la conjugación con ácido glucurónico (17 %), ciclización y conjugación con ácido glucurónico (13 %), conjugación con cisteína (9 %) y S-metilación del grupo tiol (8 %).

Eliminación. El zofenoprilato marcado con isótopo radiactivo, tras administración intravenosa, se elimina por orina (76 %) y heces (16 %); tras administración oral, se detecta en orina y heces el 69 % y el 26 %, respectivamente, del contenido total de sustancia radiactiva, lo que indica la existencia de dos vías de eliminación: renal y hepática. El periodo de semieliminación del zofenoprilato tras la administración oral de zofenopril es de 5,5 horas, y su aclaramiento total en el organismo es de 1300 ml/min.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal.

Farmacocinética en caso de alteración de la función renal. A partir de la comparación de parámetros farmacocinéticos clave del zofenoprilato, medidos tras la administración oral de zofenopril marcado con isótopo radiactivo, se ha determinado que en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina > 45 y < 90 ml/min) el zofenopril se elimina con la misma velocidad que en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min). En pacientes con alteración renal moderada o grave (7–44 ml/min), la velocidad de eliminación se reduce aproximadamente al 50 % de lo normal. En pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a sesiones de hemodiálisis o diálisis peritoneal, la velocidad de eliminación se reduce hasta el 25 % de lo normal.

Farmacocinética en caso de alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada que recibieron zofenopril marcado con isótopo radiactivo en dosis única, los valores de Cmax y Tmax del zofenoprilato fueron similares a los obtenidos en pacientes con función hepática normal. Sin embargo, los valores de AUC en pacientes con cirrosis hepática fueron aproximadamente dos veces mayores que los valores de AUC en pacientes con función hepática normal. Por lo tanto, en pacientes con alteración hepática leve o moderada se debe administrar la mitad de la dosis inicial recomendada para pacientes con función hepática normal. No existen datos sobre la farmacocinética del zofenopril y del zofenoprilato en pacientes con alteración hepática grave, por lo que el zofenopril está contraindicado en estos pacientes.

HIDROCLOROTIAZIDA.

Absorción. La hidroclorotiazida se absorbe bien (65–75 %) tras la administración oral. La concentración en plasma sanguíneo depende linealmente de la dosis administrada. La absorción de hidroclorotiazida varía según el tiempo de tránsito intestinal, aumentando con un tránsito más prolongado, por ejemplo, cuando se toma con alimentos. A partir de la evaluación de la concentración del medicamento en plasma durante 24 horas, se determinó que el periodo de semieliminación en plasma varía entre 5,6 y 14,8 horas, y la concentración máxima en plasma se alcanza entre 1 y 5 horas tras la administración.

Distribución. Las tiazidas se distribuyen ampliamente en los líquidos corporales y se unen en gran medida (92 %) a las proteínas del plasma sanguíneo, principalmente a la albúmina, siendo las moléculas desplazadas las más activamente unidas. Esto conduce a un aclaramiento renal más bajo y, por tanto, a una acción más prolongada. No se ha establecido una relación entre el nivel de hidroclorotiazida en plasma sanguíneo y el grado de reducción de la presión arterial.

Eliminación. La hidroclorotiazida se elimina principalmente por los riñones. La mayor parte del fármaco se excreta en orina sin cambios, y más del 95 % de la hidroclorotiazida inalterada se detecta en orina entre 3 y 6 horas tras la administración oral. En pacientes con enfermedad renal, la concentración de hidroclorotiazida en plasma sanguíneo aumenta y el periodo de semieliminación se prolonga. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica.

Datos preclínicos de seguridad.

Los estudios de toxicidad aguda, toxicidad por administración repetida y genotoxicidad no revelaron riesgos específicos del medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 para el ser humano.

Los estudios de toxicidad reproductiva del medicamento Zokardis® Plus 30/12,5, realizados en ratas y conejos, tampoco revelaron efecto teratogénico del zofenopril ni de la hidroclorotiazida. Sin embargo, en ratas y conejas preñadas, la administración de la combinación aumentó significativamente la toxicidad para la madre en comparación con la administración de zofenopril solo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con la combinación zofenopril/hidroclorotiazida.

Los estudios de carcinogenicidad con monoterapia de zofenopril en ratones y ratas no mostraron efectos carcinogénicos.

En los estudios preclínicos estándar de farmacología de seguridad, toxicidad por administración repetida, genotoxicidad y carcinogenicidad, no se identificó riesgo específico de la hidroclorotiazida para el ser humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial de grado leve a moderado.

Este medicamento combinado está indicado en pacientes con respuesta insuficiente a la monoterapia con zofenopril.

Contraindicaciones.

• Embarazo o planificación de embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Hipersensibilidad al zofenopril o a cualquier otro inhibidor de la ECA.
• Hipersensibilidad a la hidroclorotiazida o a otros derivados de las sulfonamidas.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
• Angioedema previo asociado con un tratamiento anterior con un inhibidor de la ECA.
• Tratamiento concomitante con el medicamento sacubitrilo/valsartán. No se debe iniciar el tratamiento con Zocardis® Plus 30/12,5 antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver también secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Alteraciones graves de la función hepática.
• Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal de un riñón único.
• La administración concomitante del medicamento Zocardis® Plus 30/12,5 con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Farmacodinámica»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

ZOFENOPRIL.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos que contienen potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, u otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero.

Aunque el potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, algunos pacientes tratados con zofenopril pueden desarrollar hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio, como espironolactona, triamtereno o amilorida, así como suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, pueden provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. También debe tenerse precaución al administrar zofenopril concomitantemente con otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero, como trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de zofenopril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si se indica la administración concomitante, debe hacerse con precaución, con control regular del nivel de potasio en suero.

Inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren.

Los datos de ensayos clínicos muestran que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración combinada de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos, como hipotensión arterial, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Administración concomitante que requiere precaución.

Diuréticos tiazídicos o de asa.

El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar deshidratación y riesgo de hipotensión arterial al inicio del tratamiento con zofenopril (ver sección «Precauciones de uso»).

Los efectos hipotensores pueden reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento en la ingesta de líquidos o sal, o mediante la administración de zofenopril en dosis iniciales bajas.

Medicamentos para anestesia.

Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto hipotensor de algunos medicamentos anestésicos.

Narcóticos/antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/barbitúricos. Posible hipotensión ortostática.

Otros medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, β-bloqueadores, α-bloqueadores, antagonistas del calcio). Posible efecto hipotensor aditivo o potenciación del efecto del medicamento. Se debe administrar con precaución la nitroglicerina, otros nitratos u otros vasodilatadores.

Cimetidina.

Posible aumento del riesgo de efecto hipotensor.

Ciclosporina.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina puede provocar hiperpotasemia.

Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.

Heparina.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina puede provocar hiperpotasemia.

Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.

Allopurinol, procainamida, corticosteroides sistémicos, citostáticos o inmunosupresores.

La administración concomitante con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad. La información disponible sobre otros inhibidores de la ECA indica un mayor riesgo de leucopenia con la administración concomitante.

Medicamentos antidiabéticos.

Rara vez, los inhibidores de la ECA pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes de la insulina y de los medicamentos antidiabéticos orales, como los derivados de la sulfonilurea, en pacientes con diabetes mellitus. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.

Hemodiálisis con membranas de alto flujo.

La administración concomitante con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de reacciones anafilactoides.

Simpatomiméticos.

Posible disminución del efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA; se requiere una observación cuidadosa del paciente para asegurar el efecto deseado.

Medicamentos antiácidos.

Disminuyen la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.

Alimentos.

Pueden disminuir la velocidad, pero no el grado de absorción del zofenopril.

Medicamentos de oro.

Se han notificado casos de reacciones nitritoides (síntomas de vasodilatación, incluyendo sofocos, náuseas, mareos, hipotensión arterial, que pueden ser graves) tras la inyección de medicamentos de oro, como el aurotiomalato sódico, en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA.

Información adicional.

Enzimas del sistema del citocromo P450. No existen datos clínicos sobre interacciones directas del zofenopril con otras sustancias activas metabolizadas por las enzimas del citocromo P450, sin embargo, estudios in vitro sobre el metabolismo del zofenopril han demostrado ausencia de potencial de interacción con sustancias activas metabolizadas por las enzimas CYP.

HIDROCLOROTIAZIDA.

Administración concomitante que requiere precaución.

Resinas de colestiramina y colestipol.

La absorción de hidroclorotiazida se ve alterada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Tras la administración única de resinas de colestiramina o colestipol, se produce la unión de hidroclorotiazida y una reducción de su absorción en el tracto gastrointestinal del 85 % y 43 %, respectivamente.

Los diuréticos del grupo de las sulfonamidas deben tomarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos medicamentos.

Corticosteroides, ACTH, anfotericina B (forma parenteral), carbenoxolona, laxantes estimulantes.

La administración concomitante con hidroclorotiazida puede potenciar los trastornos electrolíticos, especialmente el desarrollo de hipopotasemia.

Sales de calcio.

La administración concomitante con diuréticos tiazídicos puede provocar un aumento del nivel de calcio en suero debido a la disminución de su excreción.

Glucósidos cardíacos.

La hipopotasemia o hipomagnesemia provocada por el uso de diuréticos tiazídicos favorece la aparición de arritmias cardíacas inducidas por glucósidos cardíacos.

Medicamentos que provocan taquicardia ventricular torsades de pointes.

Debido al riesgo de hipopotasemia, debe tenerse precaución al administrar hidroclorotiazida concomitantemente con medicamentos que provocan taquicardia ventricular torsades de pointes, como ciertos antiarrítmicos, algunos neurolépticos y otros medicamentos que pueden provocar torsades de pointes.

Aminas vasoconstrictoras (por ejemplo, adrenalina).

Posible disminución de la respuesta a las aminas vasoconstrictoras, aunque no lo suficiente como para impedir su uso con hidroclorotiazida.

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina).

Posible potenciación de la respuesta a los relajantes musculares con la administración de hidroclorotiazida.

Amantadina.

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona, allopurinol).

Puede ser necesaria la corrección de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Puede ser necesaria un aumento de la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Información adicional.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio: considerando los efectos de los diuréticos tiazídicos sobre el metabolismo del calcio, pueden influir en los estudios de la función de las glándulas paratiroides.

MEDICAMENTO COMBINADO ZOCARDIS® PLUS 30/12,5

(ZOFENOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA).

No se recomienda la administración concomitante.

Medicamentos de litio.

La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad del litio y potenciar el ya elevado riesgo de toxicidad del litio asociado con el uso de inhibidores de la ECA. Por lo tanto, no se recomienda combinar Zocardis® Plus 30/12,5 con medicamentos de litio, y si es necesario usarlos en combinación, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del nivel de litio en suero.

Indicadores bioquímicos.

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la concentración sérica de yodo unido a proteínas, sin signos de afectación de la glándula tiroides.

Administración concomitante que requiere precaución.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día.

El uso de AINE puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los diuréticos. Además, se ha descrito que los AINE y los inhibidores de la ECA tienen un efecto aditivo en cuanto al aumento del nivel de potasio en suero, mientras que la función renal puede disminuir. Estos fenómenos son generalmente reversibles y se observan más frecuentemente en pacientes con alteración de la función renal. Rara vez puede desarrollarse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, por ejemplo en casos de deshidratación o en pacientes de edad avanzada.

Etanol.

Se potencia el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de la hidroclorotiazida.

Trimetoprim.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y diuréticos tiazídicos con trimetoprim aumenta el riesgo de hiperpotasemia.

Características de uso.

ZOFENOPRILO.

Hipotensión arterial.

Al igual que otros inhibidores de la ECA y diuréticos, Zokardis® Plus 30/12,5 puede provocar una reducción significativa de la presión arterial, especialmente tras la primera administración, aunque la hipotensión sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada.

Es más probable que ocurra en pacientes con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico debido a tratamiento con diuréticos, dieta con restricción de sal, diálisis, diarrea o vómitos, así como en pacientes con hipertensión arterial dependiente de renina grave (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal concomitante, se ha observado hipotensión arterial sintomática. La probabilidad de su aparición es mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, relacionada con el uso de diuréticos de asa en dosis altas, hiponatremia o alteración de la función renal.

En pacientes con riesgo elevado de hipotensión arterial sintomática, el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, preferiblemente en condiciones hospitalarias, con dosis bajas que se aumentan gradualmente. Al comienzo del tratamiento con Zokardis® Plus 30/12,5, se debe suspender temporalmente, si es posible, el tratamiento con diuréticos.

Estas recomendaciones también se aplican a pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial podría provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo.

Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina. Puede ser necesario administrar por vía intravenosa solución de cloruro de sodio al 0,9 % para reponer el volumen sanguíneo circulante. La reducción de la presión arterial tras la primera administración del medicamento no excluye el aumento progresivo de la dosis, siempre que se controle eficazmente la hipotensión.

Pacientes con hipertensión arterial renovascular.

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcional, el uso de inhibidores de la ECA conlleva un riesgo aumentado de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal, y el tratamiento con diuréticos puede actuar como factor desencadenante. La insuficiencia renal puede presentarse con cambios mínimos en los niveles séricos de creatinina incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

A estos pacientes se debe iniciar el tratamiento con una dosis baja que se aumenta gradualmente, bajo estricta supervisión médica y con control de la función renal.

Pacientes con insuficiencia renal.

Durante el tratamiento, se debe realizar un control cuidadoso y adecuado de la función renal. Se han notificado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedades renales, incluida la estenosis de la arteria renal. En algunos pacientes sin patología renal evidente se ha observado un aumento en las concentraciones séricas de urea y creatinina, especialmente con la administración concomitante de diuréticos. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis de los principios activos del medicamento. Se recomienda una observación cuidadosa de la función renal durante las primeras semanas de tratamiento.

Pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis.

Si para la hemodiálisis se utilizan membranas de poliacrilonitrilo (por ejemplo, AN 69) de alta permeabilidad, en pacientes que toman inhibidores de la ECA puede producirse reacciones anafilactoides durante los primeros minutos de la sesión, tales como edema facial, sofocos, hipotensión arterial y disnea. Por ello, se recomienda el uso de una membrana alternativa o de otro antihipertensivo.

La eficacia y seguridad del zofenopril en pacientes con infarto de miocardio sometidos a hemodiálisis no han sido establecidas, por lo que no debe administrarse a estos pacientes.

Pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

En pacientes que toman inhibidores de la ECA y que reciben sesiones de aféresis de LDL con dextrano sulfato, pueden presentarse reacciones anafilactoides similares a las observadas en pacientes sometidos a hemodiálisis con membranas de alta permeabilidad (ver más arriba), por lo que se recomienda a estos pacientes el uso de un antihipertensivo de otro grupo.

Reacciones anafilácticas durante la terapia de desensibilización o tras picaduras de insectos.

Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA, durante la terapia de desensibilización (por ejemplo, con veneno de insectos himenópteros) o tras picaduras de insectos, se han desarrollado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Al suspender temporalmente los inhibidores de la ECA se ha podido evitar tales reacciones, aunque reaparecieron tras la readministración accidental del medicamento. Por ello, debe tenerse precaución al realizar esta terapia en pacientes que toman inhibidores de la ECA.

Trasplante renal.

No existe experiencia con el uso de Zokardis® Plus 30/12,5 en pacientes que recientemente han sido sometidos a trasplante renal, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Aldesteronismo primario.

Los pacientes con aldesteronismo primario generalmente no responden a los fármacos antihipertensivos que inhiben el sistema renina-angiotensina, por lo que el zofenopril no se recomienda en estos casos.

Hipersensibilidad/angioedema.

En pacientes que toman inhibidores de la ECA puede desarrollarse angioedema de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, epiglotis y/o laringe, más frecuentemente durante las primeras semanas de tratamiento, aunque en casos aislados puede presentarse angioedema grave tras un tratamiento prolongado con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. El tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por un fármaco de otro grupo antihipertensivo.

El angioedema que afecta a la lengua, epiglotis y laringe puede tener consecuencias mortales. En tal caso, se requiere atención médica inmediata, que incluye (pero no se limita a) la administración subcutánea inmediata de solución de adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) o la administración lenta intravenosa de adrenalina 1 mg/ml (que debe diluirse según las instrucciones), bajo control electrocardiográfico y de la presión arterial. El paciente debe hospitalizarse y permanecer en observación al menos durante 12–24 horas hasta la completa desaparición de los síntomas.

Incluso en casos en que solo se presente edema de lengua sin insuficiencia respiratoria, el paciente puede requerir supervisión, ya que la administración únicamente de antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente.

El angioedema inducido por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se observa con mayor frecuencia en personas de raza negra que en otros pacientes.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo aumentado de desarrollarlo al usar un inhibidor de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con el medicamento sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de Zokardis® Plus 30/12,5. El tratamiento con Zokardis® Plus 30/12,5 no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildaglipina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de vías respiratorias o lengua con o sin alteración respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildaglipina en un paciente que ya esté tomando cualquier inhibidor de la ECA.

Tos.

La tos seca no productiva, que desaparece tras la suspensión del tratamiento, puede ocurrir con el uso de inhibidores de la ECA, lo que debe tenerse en cuenta al realizar el diagnóstico diferencial de la tos.

Insuficiencia hepática.

Raramente, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica seguida de necrosis hepática fulminante y (a veces) resultado fatal. El mecanismo de este síndrome no está aclarado. A los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se debe suspender el inhibidor de la ECA y administrar el tratamiento adecuado.

Niveles séricos de potasio.

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en aquellos que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, heparina, trimetoprim o co-trimoxazol (también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de los receptores de angiotensina deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y se debe monitorear el nivel sérico de potasio y la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, el bloqueo dual del RAAS mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén no se recomienda (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si se considera absolutamente necesario un tratamiento con bloqueo dual, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista, con control frecuente y cuidadoso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia.

En pacientes sometidos a cirugías mayores o anestesia, los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión arterial hasta el desarrollo de shock, ya que pueden bloquear la formación de angiotensina II como resultado de la liberación compensatoria de renina. Si no es posible suspender los inhibidores de la ECA, debe controlarse cuidadosamente el volumen sanguíneo y plasmático circulante.

Estenosis aórtica/estenosis de la válvula mitral/cardiomiopatía hipertrófica.

Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del flujo desde el ventrículo izquierdo, y deben evitarse en casos de shock cardiogénico y estenosis que cause un impacto hemodinámico significativo.

Neutropenia/agranulocitosis.

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que toman inhibidores de la ECA. El riesgo de neutropenia depende de la dosis y tipo de inhibidor de la ECA, así como del estado clínico del paciente. Rara vez se observa en pacientes con cuadro clínico no complicado, pero puede presentarse con alteración leve de la función renal, especialmente si está asociada con colagenosis vascular (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia), tratamiento con inmunosupresores, tratamiento con allopurinol o procainamida, o combinaciones de estos factores. Algunos de estos pacientes han desarrollado infecciones graves que, en algunos casos, no respondieron a la terapia antibiótica intensiva.

En pacientes que toman zofenopril se recomienda determinar el recuento de leucocitos y la fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento con zofenopril, y posteriormente según sea necesario. Durante el tratamiento, a todos los pacientes se les debe recomendar informar sobre cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre), debiendo realizarse entonces un análisis de la fórmula leucocitaria. Si se detecta o se sospecha neutropenia (recuento de neutrófilos inferior a 1000/mm³), se debe suspender el zofenopril y otros medicamentos concomitantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Tras la suspensión de los inhibidores de la ECA, el recuento de neutrófilos vuelve a niveles normales.

Psoriasis.

Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con psoriasis.

Proteinuria.

La proteinuria puede ocurrir con mayor frecuencia en pacientes con alteración de la función renal o en aquellos que toman dosis relativamente altas de inhibidores de la ECA. En pacientes con antecedentes de enfermedad renal, se debe determinar el nivel de proteína en orina (en la primera orina de la mañana mediante tira reactiva) antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Pacientes con diabetes mellitus.

En pacientes con diabetes mellitus que ya estén tomando hipoglucemiantes orales o insulina, durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA se debe controlar cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos con litio.

La combinación de medicamentos con litio y el medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Diferencias étnicas.

Al igual que otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, el zofenopril puede tener un efecto antihipertensivo menor en personas de raza negra que en otros pacientes.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en personas de otras razas.

Embarazo.

Zokardis® Plus 30/12,5 está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con Zokardis® Plus 30/12,5, el medicamento debe suspenderse inmediatamente. Si es necesario, debe sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

HIDROCLOROTIAZIDA.

Alteración de la función renal.

En pacientes con enfermedad renal, la administración de diuréticos tiazídicos puede agravar la azotemia. En pacientes con función renal alterada pueden manifestarse efectos acumulativos de este principio activo. Si se hace evidente un deterioro progresivo de la función renal (indicado por el aumento del nitrógeno no proteínico), debe revisarse cuidadosamente el tratamiento prescrito y, si es necesario, suspenderse el diurético.

Alteración de la función hepática.

Los diuréticos tiazídicos deben usarse con precaución en pacientes con alteración o enfermedad hepática progresiva, ya que incluso pequeños cambios en el equilibrio hidroelectrolítico pueden provocar coma hepático.

Efectos metabólicos y endocrinos.

Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o hipoglucemiantes orales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos puede manifestarse diabetes oculta, así como un posible aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. La administración de estos medicamentos puede provocar en algunos pacientes un empeoramiento de la hiperuricemia y/o gota.

Alteración del equilibrio electrolítico.

A todo paciente que reciba diuréticos debe realizarse periódicamente la determinación de electrolitos séricos en intervalos adecuados.

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los síntomas premonitorios de alteración del equilibrio hidroelectrolítico incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, somnolencia, letargo, inquietud, calambres musculares, debilidad muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.

Aunque con la administración de diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipopotasemia, la administración concomitante con zofenopril puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con un aumento brusco de la diuresis, en pacientes con ingesta insuficiente de electrolitos y en aquellos que toman concomitantemente corticosteroides o ACTH (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con edemas durante el clima cálido puede desarrollarse hiponatremia dilucional. La deficiencia de cloruro generalmente es leve y no requiere tratamiento.

Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento reversible de su nivel sérico en ausencia de alteraciones conocidas del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia significativa puede indicar un hiperaldosteronismo oculto. Los diuréticos tiazídicos deben suspenderse antes de realizar estudios de función de las paratiroides.

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Lupus eritematoso sistémico.

Se han notificado casos de empeoramiento o exacerbación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM).

En dos estudios epidemiológicos basados en datos del registro nacional danés de cáncer, se observó que con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida se incrementaba el riesgo de CPNM (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE]). Los efectos fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían ser un mecanismo posible en el desarrollo del CPNM.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de CPNM y recomendar que examinen regularmente su piel en busca de lesiones nuevas y que informen inmediatamente sobre cualquier lesión sospechosa. Con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se deben recomendar medidas profilácticas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, y proteger adecuadamente la piel en caso de exposición. Las lesiones sospechosas deben examinarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de muestras obtenidas mediante biopsia. En pacientes con antecedentes de CPNM también puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida (ver también sección «Reacciones adversas»).

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado.

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular, y generalmente aparecen en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece incontrolada, puede ser necesario recurrir a tratamientos médicos, quirúrgicos u operativos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Toxicidad respiratoria aguda.

Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al principio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el uso del medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 y administrarse el tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan desarrollado SDRA tras su ingestión.

Prueba antidopaje.

La hidroclorotiazida, que forma parte de este medicamento, puede provocar un resultado falso positivo en pruebas antidopaje.

Otro.

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, tanto en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial como en aquellos sin ellos.

Se han notificado casos de reacciones a la luz solar con el uso de diuréticos tiazídicos (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparece una reacción a la luz solar durante el tratamiento, se recomienda suspenderlo. Si es necesario reanudar el tratamiento con un diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas del cuerpo de la luz solar o la radiación ultravioleta.

MEDICAMENTO COMBINADO ZOKARDIS® PLUS 30/12,5.

(ZOFENOPRILO/HIDROCLOROTIAZIDA).

Además de las advertencias relativas a los componentes individuales, debe tenerse en cuenta lo siguiente:

Embarazo.

Zokardis® Plus 30/12,5 está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con Zokardis® Plus 30/12,5, el medicamento debe suspenderse inmediatamente. Si es necesario, debe sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con insuficiencia renal.

Debido al efecto del zofenopril y la hidroclorotiazida en pacientes con alteración de la función renal, el medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina < 45 ml/min).

Riesgo de hipopotasemia.

La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico no excluye el riesgo de hipopotasemia. Debe realizarse un control regular del nivel sérico de potasio.

Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

ZOFENOPRILO.

El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratógenos derivados del uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no permiten sacar conclusiones definitivas, aunque no se excluye un ligero aumento del riesgo. Excepto en casos en que la terapia prolongada con un inhibidor de la ECA sea esencial, se recomienda que las pacientes que planeen quedar embarazadas cambien a fármacos antihipertensivos alternativos cuyo perfil de seguridad durante el embarazo esté demostrado. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Si se administra un inhibidor de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, no se excluye la aparición de efectos fetotóxicos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos craneales) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión e hiperpotasemia) (ver datos preclínicos de seguridad). Si se administra un inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar ecografías para evaluar la función renal y el estado craneal del feto. Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA durante el embarazo deben estar bajo estricta vigilancia por hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

HIDROCLOROTIAZIDA.

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los estudios en animales son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Debido al mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede provocar alteración de la perfusión feto-placentaria y afectar al feto y recién nacido, causando ictericia, alteración del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

No debe usarse hidroclorotiazida para tratar edema gestacional, hipertensión arterial del embarazo o preeclampsia debido al riesgo de reducción del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin beneficio positivo sobre la evolución de la enfermedad.

La hidroclorotiazida no debe usarse para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en casos excepcionales en los que no sea posible otro tratamiento.

MEDICAMENTO COMBINADO ZOKARDIS® PLUS 30/12,5.

(ZOFENOPRILO/HIDROCLOROTIAZIDA).

Debido al efecto sobre el embarazo de los componentes individuales de este medicamento combinado, el uso de Zokardis® Plus 30/12,5 está contraindicado en mujeres embarazadas y en aquellas que planean quedar embarazadas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia.

No existe información sobre el uso de Zokardis® Plus 30/12,5 durante la lactancia, por lo que no se recomienda su uso en mujeres que amamantan. Es preferible usar otros medicamentos cuyo perfil de seguridad durante la lactancia esté demostrado, especialmente al amamantar a recién nacidos o prematuros.

HIDROCLOROTIAZIDA.

La hidroclorotiazida pasa en pequeñas cantidades a la leche materna humana. Dosis altas de tiazídicos que provocan diuresis intensa pueden suprimir la producción de leche. No se recomienda el uso del medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 durante la lactancia. Si se usa Zokardis® Plus 30/12,5 durante la lactancia, la dosis debe ser la mínima posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse somnolencia, mareo o fatiga.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Adultos.

Antes de administrar el medicamento con combinación fija, se recomienda establecer las dosis de los componentes individuales (es decir, de zofenopril y clortalidona).

Si es necesario, es posible realizar un cambio directo de los medicamentos monocomponentes al medicamento con combinación fija.

En pacientes sin alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, la dosis habitual eficaz es de 1 comprimido una vez al día.

No se recomienda el uso de Zokardis® Plus 30/12,5 en pacientes con sospecha de alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

En pacientes de edad avanzada con aclaramiento de creatinina normal, no se requiere ajuste de dosis. No se recomienda el uso de Zokardis® Plus 30/12,5 en pacientes de edad avanzada con aclaramiento de creatinina reducido (menor de 45 ml/min).

El aclaramiento de creatinina puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:

AC (ml/min) = [(140 - edad) * peso corporal (kg)]

72 * creatinina sérica (mg/dl)

El método anterior se utiliza para calcular el aclaramiento de creatinina en hombres. En mujeres, el valor obtenido debe multiplicarse por 0,85.

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Pacientes con alteración de la función renal o que reciben sesiones de diálisis.

En pacientes con alteración leve de la función renal que padecen hipertensión arterial (aclaramiento de creatinina > 45 ml/min), puede administrarse la misma dosis y régimen de tratamiento con Zokardis® Plus 30/12,5 que en pacientes con función renal normal.

No se recomienda el uso del medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 en pacientes con alteración moderada o grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 45 ml/min) (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

El medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 en pacientes con hipertensión arterial que reciben sesiones de diálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con hipertensión arterial y alteración leve o moderada de la función hepática que han recibido zofenopril en dosis de 30 mg como tratamiento monoterapia, puede aplicarse el mismo régimen de dosificación que en pacientes con función hepática normal.

El medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial y alteración grave de la función hepática.

Vía de administración.

El medicamento Zokardis® Plus 30/12,5 debe administrarse una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Para facilitar la deglución, el comprimido puede dividirse en dos mitades, que deben tragarse por separado en el momento indicado.

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento en niños debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis incluyen hipotensión arterial grave, shock, estupor, bradicardia, alteraciones electrolíticas e insuficiencia renal.

Tratamiento.

Se debe realizar una terapia sintomática y de soporte. En caso de sobredosis, el paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia, preferiblemente en una unidad de cuidados intensivos. Se requiere un control frecuente de los niveles séricos de electrolitos y creatinina. Las medidas terapéuticas dependerán de la naturaleza y gravedad de los síntomas. Si la ingestión ha sido reciente, pueden tomarse medidas para prevenir la absorción, como lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes y sulfato de sodio. En caso de disminución de la presión arterial, el paciente debe colocarse en posición antishock y debe considerarse la administración de fármacos que aumenten el volumen circulante y/o la administración de angiotensina II. La bradicardia y las reacciones vagales excesivas deben tratarse con la administración de atropina. Si es necesario, debe aplicarse un marcapasos artificial. Los inhibidores de la ECA pueden eliminarse de la circulación mediante hemodiálisis. Debe evitarse el uso de membranas de poliacrilonitrilo con alta permeabilidad.

La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con alteraciones electrolíticas (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación debido a un diuresis excesiva. Las manifestaciones más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o exacerbar arritmias cardíacas provocadas por el uso concomitante de digitálicos o ciertos antiarrítmicos.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos controlados con la participación de 597 pacientes que recibieron aleatoriamente zofenopril e hidroclorotiazida, no se observaron reacciones adversas específicas de esta combinación. Solo se notificaron reacciones adversas previamente establecidas para el zofenopril calcio o la hidroclorotiazida. La frecuencia de reacciones adversas no estuvo relacionada con el sexo ni con la edad del paciente.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Todas las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y que presentaron al menos una relación probable o posible con el tratamiento con el medicamento Zocardis® Plus 30/12,5 se indican en la tabla 1. Estas reacciones se clasifican por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); ocasionales (≥ 1/1.000 – < 1/100); raras (≥ 1/10.000 – < 1/1.000); muy raras (≤ 1/10.000).

Tabla 1

INFORMACIÓN ADICIONAL SOBRE COMPONENTES INDIVIDUALES.

Las reacciones adversas conocidas, características de cada principio activo cuando se utilizan por separado, pueden observarse durante el uso del medicamento Zokardis® Plus 30/12,5.

ZOFENOPRIL.

A continuación, en la tabla 2, se indican las reacciones adversas típicas de los inhibidores de la ECA que se han observado durante estudios clínicos en pacientes que recibieron zofenopril.

Tabla 2

Reacciones adversas observadas con el uso de inhibidores de la ECA.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático.

En algunos pacientes pueden presentarse agranulocitosis y pancitopenia.

Se han notificado casos de anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Alteraciones endocrinas.

Frecuencia desconocida: alteración en la secreción de la hormona antidiurética.

Alteraciones del metabolismo y nutrición.

Muy raro: hipoglucemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Raro: depresión, alteración del estado de ánimo, trastornos del sueño, confusión.

Alteraciones del sistema nervioso.

A veces: parestesia, disgeusia, alteración del equilibrio.

Alteraciones oculares.

Raro: visión borrosa.

Alteraciones del oído y del laberinto.

Raro: tinnitus.

Alteraciones cardíacas.

Se han notificado casos aislados de taquicardia, palpitaciones, arritmias, angina de pecho e infarto de miocardio durante el tratamiento con inhibidores de la ECA en el contexto de hipotensión arterial.

Alteraciones vasculares.

Al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis del medicamento se ha observado hipotensión arterial grave. Con mayor frecuencia en ciertos grupos de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»). La hipotensión arterial puede acompañarse de síntomas como mareo, sensación de debilidad, alteraciones visuales y, raramente, pérdida de conciencia (síncope).

Raramente se observa hiperemia cutánea.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas.

Raro: se han notificado disnea, sinusitis, rinitis, glossitis, bronquitis y broncoespasmo. En un pequeño subgrupo de pacientes, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con el desarrollo de angioedema que afecta tejidos faciales y de la orofaringe. En casos aislados, el angioedema ha provocado obstrucción de las vías respiratorias superiores, con desenlaces fatales.

Alteraciones gastrointestinales.

A veces: posible dolor abdominal, diarrea, estreñimiento y sequedad bucal.

Se han notificado casos aislados de pancreatitis e intestino oclusión asociados al uso de inhibidores de la ECA.

Muy raro: angioedema del intestino delgado.

Alteraciones hepatobiliares.

Se han notificado casos aislados de ictericia colestásica y hepatitis asociadas al uso de inhibidores de la ECA.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

A veces pueden presentarse reacciones alérgicas e hipersensibilidad, como prurito, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupciones tipo psoriasis, alopecia, que pueden acompañarse de fiebre, mialgia, artralgia, eosinofilia y/o aumento del título de anticuerpos antinucleares (AAN).

Raro: hiperhidrosis.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

A veces: mialgia.

Alteraciones renales y urinarias.

Puede desarrollarse o empeorarse insuficiencia renal. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda (ver sección «Precauciones de uso»).

Raro: alteraciones urinarias.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Raro: disfunción eréctil.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Muy raro: edema periférico y dolor torácico.

Exámenes complementarios.

Puede observarse aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre, reversible tras la suspensión del medicamento, especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente, insuficiencia cardíaca grave o hipertensión renovascular.

En algunos pacientes se ha observado disminución de hemoglobina y hematocrito, reducción del número de plaquetas y leucocitos. Se han notificado aumentos de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina en suero.

HIDROCLOROTIAZIDA.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas con el uso de hidroclorotiazida como monoterapia.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos).

Frecuencia desconocida: cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas).

CCNM: según datos epidemiológicos disponibles, se ha demostrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el CCNM (ver también secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático.

Leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, supresión de la médula ósea.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Reacciones anafilácticas.

Alteraciones del metabolismo y nutrición.

Anorexia, deshidratación, gota, diabetes mellitus, alcalosis metabólica, hiperuricemia, hiperglucemia, hiperamilasemia, alteraciones electrolíticas (hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipocloremia, hipercalcemia, entre otras).

Alteraciones psiquiátricas.

Apatía, confusión, depresión, excitabilidad aumentada, inquietud, trastornos del sueño.

Alteraciones del sistema nervioso.

Convulsiones, confusión, coma, cefalea, mareo, parestesia, parálisis.

Alteraciones oculares.

Frecuencia desconocida: derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Xantopsia, visión borrosa, miopía (agudización), disminución de la secreción lagrimal.

Alteraciones del oído y del laberinto.

Vértigo.

Alteraciones cardíacas.

Arritmias cardíacas, palpitaciones.

Alteraciones vasculares.

Hipotensión ortostática, trombosis, embolia, shock.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas.

Neumonía, enfermedades pulmonares intersticiales, edema pulmonar.

Frecuencia «muy raro»: síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones gastrointestinales.

Sequedad bucal, náuseas, vómitos, molestias gástricas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, obstrucción intestinal paralítica, meteorismo, sialadenitis, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares.

Ictericia colestásica, colecistitis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Prurito, púrpura, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, erupciones cutáneas, lupus eritematoso sistémico cutáneo, vasculitis necrotizante, necrólisis epidérmica tóxica.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Calambres musculares, mialgia.

Alteraciones renales y urinarias.

Alteración de la función renal, insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial, glucosuria.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Disfunción eréctil.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Asthenia, fiebre, fatiga, sed.

Exámenes complementarios.

Cambios en el electrocardiograma, aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar inaccesible a los niños.

Envase.

Blísters de 14 comprimidos recubiertos con película; 1 o 2 blísters en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Menarini von Heyden GmbH.

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Alemania.

Via Campo di Pile, 67100 L’Aquila (AQ), Italia.

Titular del medicamento.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Dirección del titular.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.