Zidowudyna

ULOTKA DOTYCZĄCA STOSOWANIA W LEKOWANIU LEKU ZIDOWUDYNA (ZIDOVUDINE)

Skład:

substancja czynna: zidowudyna;

5 ml roztworu zawiera 50 mg zidowudyny;

substancje pomocnicze: sacharoza, benzoesan sodu, kwas cytrynowy bezwodny, gliceryna, aromat truskawkowy, woda oczyszczona.

Postać leku. Roztwór do doustnego przyjmowania.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwna lub blade żółta ciecz o zapachu truskawek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory odwrotnej transkryptazy – nukleozydowe i nukleotydowe. Kod ATC J05A F01.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Zidowudyna jest lekiem przeciwwirusowym, który in vitro wykazuje wysoką aktywność przeciwko retrowirusom, w tym wirusowi niedoboru odporności człowieka (HIV).

Zidowudyna ulega fosforylacji zarówno w komórkach zainfekowanych, jak i niezainfekowanych do pochodnej monofosforanu (MF) przez komórkową tyminokinazę. Dalsza fosforylacja zidowudyny-MF do pochodnej difosforanu (DF), a następnie trifosforanu (TF) jest katalizowana odpowiednio przez komórkową tyminidynokinazę oraz niespecyficzne kinazy. Zidowudyna-TF działa jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Powstawanie dalszej prowirusowej DNA jest blokowane przez włączenie zidowudyny-MF do łańcucha oraz dalsze przerwanie łańcucha. Konkurencja zidowudyny-TF o odwrotną transkryptazę HIV jest około 100 razy większa niż dla komórkowej polimerazy DNA alfa.

Kliniczna wirusologia

Związek między wrażliwością HIV in vitro na zidowudynę a odpowiedzią kliniczną na terapię wciąż jest badany. Testy wrażliwości in vitro nie są ustandaryzowane, dlatego wyniki mogą się różnić w zależności od czynników metodologicznych. Opisano obniżoną wrażliwość in vitro na zidowudynę dla izolatów HIV od pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałe leczenie zidowudyną. Dostępne informacje wskazują, że na wczesnych etapach infekcji HIV częstość i stopień obniżonej wrażliwości in vitro są znacznie mniejsze niż na późnych etapach choroby.

Obniżona wrażliwość z pojawieniem się szczepów opornych na zidowudynę ogranicza skuteczność kliniczną monoterapii zidowudyną. Wyniki badań klinicznych wskazują, że zidowudyna, szczególnie w połączeniu z lamiwudyną, a także z didanozyną lub zalcitabiną, prowadzi do istotnego zmniejszenia ryzyka postępowania choroby i śmiertelności. Wykazano, że zastosowanie inhibitora proteazy w połączeniu z zidowudyną i lamiwudyną daje dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i poprawia przeżycie w porównaniu z samą podwójną kombinacją.

Badana jest przeciwwirusowa skuteczność in vitro kombinacji leków przeciwwirusowych. Badania kliniczne i in vitro z zidowudyną w połączeniu z lamiwudyną wskazują, że izolaty wirusa oporne na zidowudynę mogą stać się wrażliwe na zidowudynę, jeśli jednocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Ponadto istnieją dowody kliniczne, że zidowudyna w połączeniu z lamiwudyną opóźnia pojawienie się oporności na zidowudynę u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej.

Zidowudyna i inne leki przeciwwirusowe (badane leki: abakawir, didanozyna, lamiwudyna i interferon alfa) nie wykazywały efektów antagonystycznych in vitro.

Oporność na analogi tyminidyny (jednym z nich jest zidowudyna) jest dobrze scharakteryzowana i wynika z postępującego gromadzenia się do sześciu specyficznych mutacji w odwrotnej transkryptazie HIV w kodonach 41, 67, 70, 210, 215 i 219.

Wirusy nabierają fenotypowej oporności na analogi tyminidyny poprzez kombinację mutacji w kodonach 41 i 215 lub poprzez gromadzenie się co najmniej czterech z sześciu mutacji. Te mutacje analogów tyminidyny same w sobie nie powodują wysokiego poziomu oporności krzyżowej na żaden z innych nukleozydów, co pozwala na dalsze stosowanie innych zatwierdzonych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

Wynikiem są dwa typy mutacji wielolekowej oporności, z których pierwszy charakteryzuje się mutacjami odwrotnej transkryptazy HIV w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151, a drugi obejmuje mutację T69S plus wstawienie 6 par zasad w tej samej pozycji w fenotypowej oporności na AZT, a także na inne zatwierdzone nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Każda z tych dwóch modeli mutacji oporności na wielonukleozydy znacznie ogranicza przyszłe możliwości terapeutyczne.

W badaniu wykazano, że zidowudyna jest skuteczna w zmniejszaniu poziomu przeniesienia HIV-1 od matki do płodu (23% częstość zakażenia dla placebo w porównaniu z 8% dla zidowudyny) przy stosowaniu (100 mg pięć razy dziennie) u ciężarnych kobiet HIV-poztywnych (od 14. do 34. tygodnia ciąży) i ich noworodków (2 mg/kg co 6 godzin) do wieku 6 tygodni. W krótkotrwałym badaniu zastosowanie wyłącznie doustnej terapii zidowudyną (300 mg dwa razy dziennie), rozpoczynając od 36. tygodnia ciąży do porodu, również zmniejszyło poziom przeniesienia HIV od matki do płodu (19% częstość zakażenia dla placebo w porównaniu z 9% dla zidowudyny). Te dane, jak również dane opublikowanego badania, w którym porównywano schematy leczenia zidowudyną w celu zapobiegania przeniesieniu HIV od matki do płodu, wykazały, że krótkie leczenie matki (od 36. tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne niż długotrwałe leczenie matki (od 14. do 34. tygodnia ciąży) w zmniejszaniu prenatalnego przeniesienia HIV.

Farmakokinetyka

Dorośli

Absorpcja. Zidowudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologiczna przy wszystkich badanych dawkach wynosiła 60–70%. Według badania bioekwiwalencji, średnie wartości (CV%) (Cmax), (Cmin) i AUC u 16 pacjentów otrzymujących tabletki zidowudyny po 300 mg dwa razy dziennie wynosiły odpowiednio 8,57 (54%) µM (2,29 µg/ml), 0,08 (96%) µM (0,02 µg/ml) i 8,39 (40%) godz*µM (2,24 godz*µg/ml).

Rozkład. W badaniach z podaniem zidowudyny dożylnego średni okres półtrwania końcowego w osoczu wynosił 1,1 godziny, średni całkowity klirens z organizmu wynosił 27,1 ml/min/kg, a pozorny objętość rozkładu wynosił 1,6 l/kg. U dorosłych średnie stężenie zidowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym / osoczu krwi 2–4 godziny po podaniu wynosi około 0,5. Dane wskazują, że zidowudyna przenika przez łożysko i występuje w płynie owodniowym i krwi płodu. Zidowudyna została również wykryta w nasieniu i mleku matki. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie (34–38%), a interakcje lekowe obejmujące przesunięcie miejsca wiązania nie są oczekiwane.

Biota transformacja. Zidowudyna jest głównie wydalana drogą wątrobową poprzez koniugację z tworzeniem nieaktywnego metabolitu glukuronidowego. 5'-glukuronid zidowudyny jest głównym metabolitem zarówno w osoczu krwi, jak i w moczu, stanowiąc około 50–80% podanej dawki wydalanej z moczem. 3'-amino-3'-deoksytymidyna (AMT) została zidentyfikowana jako metabolit zidowudyny po podaniu dożylnym.

Wydalanie. Klirens nerkowy zidowudyny znacznie przekracza klirens kreatyniny, co wskazuje na znaczną sekrecję kanalikową.

Dzieci

Absorpcja. U dzieci w wieku 5–6 miesięcy profil farmakokinetyczny zidowudyny jest podobny do dorosłych. Zidowudyna jest dobrze wchłaniana w jelitach, a jej dostępność biologiczna przy wszystkich badanych dawkach wynosiła 60–74% ze średnią wartością 65%. Stężenia Cmax wynosiły 4,45 µM (1,19 µg/ml) po dawce 120 mg zidowudyny (w roztworze)/m² powierzchni ciała oraz 7,7 µM (2,06 µg/ml) przy 180 mg/m² powierzchni ciała. Dawki 180 mg/m² cztery razy dziennie u dzieci powodowały podobne narażenie systemowe (AUC 24-godzinne 40,0 godz*µM lub 10,7 godz*µg/ml), jak dawki 200 mg sześć razy dziennie u dorosłych (40,7 godz*µM lub 10,9 godz*µg/ml).

Rozkład. Po podaniu dożylnym średni okres półtrwania końcowego w osoczu krwi i całkowity klirens wynosiły odpowiednio 1,5 godziny i 30,9 ml/min/kg. U dzieci średnie stężenie zidowudyny w płynie rdzeniowym / osoczu wahało się od 0,52 do 0,85, jak określono podczas terapii doustnej 0,5–4 godziny po podaniu dawki, oraz wynosiło 0,87, jak określono podczas terapii dożylnej 1–5 godzin po jednogodzinnej infuzji. Podczas ciągłej infuzji dożylnej średnie stężenie równowagi płynu mózgowo-rdzeniowego / osocza wynosiło 0,24.

Biota transformacja. Głównym metabolitem jest 5'-glukuronid. Po podaniu dożylnym 29% dawki wykryto w moczu w niezmienionej formie, a 45% wydalono w formie glukuronidu.

Wydalanie. Klirens nerkowy zidowudyny znacznie przekracza klirens kreatyniny, co wskazuje na znaczną sekrecję kanalikową. Dostępne dane farmakokinetyczne u noworodków i małych dzieci wskazują, że glukuronidacja zidowudyny jest obniżona, co prowadzi do dalszego zwiększenia dostępności biologicznej, zmniejszenia klirensu i wydłużenia okresu półtrwania u niemowląt do 14 dni życia, ale po tym czasie farmakokinetyka wydaje się podobna do tej opisywanej u dorosłych.

Ciąża

Farmakokinetykę zidowudyny badano w badaniu ośmiu kobiet w III trymestrze ciąży. W miarę postępu ciąży nie stwierdzono oznak akumulacji leku. Farmakokinetyka zidowudyny była podobna do tej u dorosłych nieciężarnych. Zgodnie z biernym przenikaniem leku przez łożysko, stężenie zidowudyny w osoczu dziecka przy porodzie było praktycznie równe stężeniu w osoczu matki podczas porodu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konkretnych danych dotyczących farmakokinetyki zidowudyny u pacjentów w podeszłym wieku.

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek pozorny klirens zidowudyny po doustnym podaniu wynosił około 50% klirensu u zdrowych ochotników z normalną funkcją nerek. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na wydalanie zidowudyny, natomiast wzrasta wydalanie nieaktywnego metabolitu glukuronidowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Dane dotyczące farmakokinetyki zidowudyny u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby są ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w terapii zakażenia HIV u dzieci i dorosłych.

Stosowanie u ciężarnych kobiet zakażonych HIV (ciąża powyżej 14 tygodnia) w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV od matki do płodu oraz w pierwotnej profilaktyce zakażenia HIV u noworodków.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na zidowudynę lub inne składniki preparatu.

Obniżenie liczby neutrofili we krwi (mniej niż 0,75×10⁹/l) lub poziomu hemoglobiny (mniej niż 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zidowudyna jest przeciwwskazana u noworodków z hiperbilirubinemią wymagającą leczenia innego niż fototerapia oraz u noworodków z poziomem transaminaz przekraczającym normę więcej niż 5-krotnie.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Ryfampicyna. Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne stosowanie zidowudyny z ryfampicyną zmniejsza AUC (pole pod krzywą stężenia we krwi) zidowudyny o 48 % ± 34 %. Może to prowadzić do częściowej lub całkowitej utraty skuteczności zidowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny i zidowudyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stawudyna. Zidowudyna w połączeniu ze stawudyną wykazuje działanie antagonistyczne in vitro. Należy unikać jednoczesnego stosowania stawudyny i zidowudyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Probenecydyna. Probenecydyna zwiększa AUC zidowudyny o 106 % (zakres od 100 do 170 %). Pacjenci otrzymujący oba leki powinni być poddawani dokładnej kontroli pod kątem toksyczności hematologicznej.

Lamiwudyna. Przy jednoczesnym stosowaniu z lamiwudyną obserwuje się umiarkowane zwiększenie Cmax (28 %) zidowudyny, jednak całkowite stężenie (AUC) nie ulega istotnej zmianie. Zidowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny.

Fenytoina. Zarejestrowano niski poziom fenytoiny we krwi u niektórych pacjentów przyjmujących zidowudynę, choć u jednego pacjenta stwierdzono wysoki poziom. Dane te wskazują, że przy jednoczesnym stosowaniu obu leków należy dokładnie monitorować poziom fenytoiny.

Atowakwona. Zidowudyna nie wpływa na farmakokinetykę atowakwony. Jednak dane farmakokinetyczne wskazują, że atowakwona zmniejsza metabolizm zidowudyny do jej metabolitu glukuronidowego (pole pod krzywą stężenia we krwi w czasie (AUC) zidowudyny zwiększa się o 33 %, a Cmax glukuronidu we krwi zmniejsza się o 19 %). Przy dawkowaniu 500 mg/dobę lub 600 mg/dobę przez 3 tygodnie leczenia atowakwoną ostrej zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis carinii, w pojedynczych przypadkach może wzrosnąć częstość działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zidowudyny we krwi. Przy długotrwałym leczeniu atowakwoną należy bardzo dokładnie obserwować pacjenta.

Kwas walproinowy, flukenazol lub metadon. Przy jednoczesnym stosowaniu z zidowudyną zwiększa się jej AUC oraz odpowiednio zmniejsza się klirens zidowudyny. Ponieważ dane są ograniczone, kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Pacjent powinien być poddawany dokładnej kontroli w celu wykrycia objawów toksyczności zidowudyny.

Ryfabiryna. Nasilenie się anemii związane z ryfabiryną obserwowano u pacjentów przyjmujących zidowudynę w ramach kompleksowego trybu leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Dlatego nie zaleca się łączenia ryfabiryny i zidowudyny. Lekarz powinien zastąpić zidowudynę odpowiednim lekiem w ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej, jeśli taka została już przepisana. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z wywiadem anemii indukowanej zidowudyną.

Jednoczesne stosowanie, głównie w przypadkach ostrych, z potencjalnie nefrotoksycznymi lub mielosupresyjnymi lekami (np. z pentamidyną doustną, dapsonem, pirymetaminy, ko-trimoksazolem, amfoterycyne B, flucytozyną, ganциклowirem, interferonem, winchrystyną, winblastyną i doksorubicyną) może również zwiększać ryzyko działań niepożądanych zidowudyny. Gdy jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować funkcję nerek i parametry hematologiczne, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę jednego lub kilku leków.

Ograniczone dane z badań klinicznych nie wskazują na istotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych zidowudyny przy stosowaniu ko-trimoksazolu, pentamidyny w postaci aerozolu, pirymetaminy oraz acyklowiru w dawkach stosowanych w profilaktyce.

Klaritromycyna. Tabletki klaritromycyny zmniejszają wchłanianie zidowudyny, dlatego należy zachować dwugodzinny odstęp między podawaniem tych środków.

Szczególne wskazania

Lek nie wyleczy zakażenia HIV ani AIDS, a u pacjentów otrzymujących zidowudynę lub inną terapię przeciwwirusową mogą nadal występować infekcje ułatwione oraz inne powikłania zakażenia HIV.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub stavudyyny z zidowudyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Powikłania hematologiczne. U pacjentów stosujących zidowudynę można oczekiwać wystąpienia anemii (zazwyczaj nie wcześniej niż po 6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale rzadziej wcześniej), neutropenii (zazwyczaj nie wcześniej niż po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale czasem wcześniej) oraz leukopenii (wtórnej w stosunku do neutropenii). Zjawiska te występują częściej przy stosowaniu wysokich dawek (1200–1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niskim rezerwem szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie na zaawansowanym etapie choroby HIV.

Należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów z zaawansowanym stadium choroby HIV badanie krwi zaleca się wykonywać co najmniej raz na 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co najmniej raz na miesiąc. W zależności od stanu klinicznego pacjenta badanie krwi może być wykonywane rzadziej, np. co 1–3 miesiące.

W przypadku spadku stężenia hemoglobiny z 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) do 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczby neutrofili z 0,75×10⁹/l do 1,0×10⁹/l może być konieczne zmniejszenie dawki aż do pojawienia się oznak regeneracji szpiku kostnego; innym sposobem przyspieszenia rekonwalescencji jest krótkie (2–4 tygodnie) przerwanie leczenia zidowudyną. Regeneracja szpiku kostnego następuje zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, po czym można wznowić terapię zidowudyną w zmniejszonych dawkach. W przypadku znacznej anemii zmniejszenie dawki zidowudyny nie wyklucza konieczności przetaczania krwi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

*Uszkodzenie mitochondriów po narażeniu in utero

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować uszkodzenie mitochondriów w różnym stopniu nasilenia, szczególnie wyraźne przy współstosowaniu z zydowudyną, stawudydyną i didanozyną. Opisywano przypadki dysfunkcji mitochondriów u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na inhibitory nukleozydowe w okresie in utero i/lub poporodowym, głównie dotyczyło to schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne donoszone działania niepożądane to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) oraz zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Rzadko opisywano zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania), które pojawiały się opóźnionie po podaniu leku. Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń u każdego dziecka, które było narażone na analogi nukleozydów i nukleotydów w okresie in utero, z ciężkimi klinicznymi zaburzeniami nieznanej etiologii, szczególnie neurologicznymi. Te dane nie wpływają na obecne rekomendacje dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zanik tkanki tłuszczowej

Leczenie zydowudyną wiąże się z utratą tłuszczu podskórnej, co jest związane z toksycznością mitochondrialną. Częstość i nasilenie lipodystrofii są powiązane z wpływem kumulatywnym. Taka utrata tkanki tłuszczowej, która jest najbardziej wyraźna na twarzy, kończynach i pośladkach, może być nieodwracalna nawet po przejściu na schemat leczenia bez zydowudyny. Pacjentom należy regularnie oceniać objawy lipodystrofii podczas terapii zydowudyną i lekami zawierającymi zydowudynę. W przypadku podejrzenia rozwoju lipodystrofii należy przełożyć pacjenta na alternatywny schemat leczenia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Masa ciała, poziomy lipidów surowicy i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej. Czynniki wpływające na te poziomy mogą obejmować również kontrolę choroby i zmiany stylu życia. Istnieją potwierdzone doniesienia o wpływie leczenia na zwiększenie poziomu lipidów w niektórych przypadkach, natomiast brak potwierdzeń wpływu leczenia na zwiększenie masy ciała. Monitorowanie poziomów lipidów surowicy i glukozy we krwi przeprowadza się zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń związanych ze zmianą poziomu lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby. Klirens zydowudyny u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby bez marskości (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) jest podobny do obserwowanego u zdrowych ochotników, dlatego nie należy zmieniać dawki zydowudyny. Dla pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego stopnia niewydolnością wątroby (7–15 punktów według skali Childa-Pugha) nie można sformułować specyficznych zaleceń dawkowania ze względu na szeroki zakres ekspozycji na zydowudynę, dlatego stosowanie zydowudyny u tej grupy chorych nie jest zalecane.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni skojarzoną terapią przeciwwirusową, mają zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku współstosowania z innymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu B i C należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami do stosowania tych leków.

Chorzy z już istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększony ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej i powinni być poddani nadzorowi medycznemu. W przypadku pojawienia się objawów nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub zakończenia leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół odbudowy immunologicznej. U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, po rozpoczęciu skojarzonej terapii przeciwwirusowej (HAART), może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe mikroorganizmy oportunistyczne, prowadząc do ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Takie reakcje zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu HAART. Przykładami mogą być retinitis spowodowana wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje spowodowane przez mikobakterie lub Pneumocystis jiroveci pneumonia. Wszystkie stany zapalne należy niezwłocznie badać i w razie potrzeby rozpocząć ich leczenie. W okresie odbudowy odporności opisywano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby), choć początek tych zaburzeń jest bardziej zmienny i może występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a czasem mieć nietypowy przebieg.

Pacjentów należy ostrzec przed samodzielnym współstosowaniem innych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie u pacjentów starszych oraz u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby: patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Nekroza kości. Choć etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki martwicy kości zgłaszano głównie u pacjentów z postępującą chorobą HIV i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności skorzystania z pomocy medycznej w przypadku pojawienia się bólu, sztywności w stawach lub zaburzeń ruchowych.

Pacjenci współinfekowani wirusem zapalenia wątroby C. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny z zydowudyną ze względu na zwiększony ryzyko anemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze

Benzonian sodu: nasilenie bilirubinemii po jego wyparciu z albuminy może nasilić żółtaczkę noworodkową, która może przejść w żółtaczkę jądrzynową (odkładanie niezwiązanej bilirubiny w tkance mózgu).

Sód: ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Zazwyczaj podejmując decyzję o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu zakażenia HIV u ciężarnych kobiet i tym samym w celu zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji HIV do noworodka, bierze się pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne stosowania u ciężarnych. W tym przypadku stosowanie zydowudyny przez ciężarną kobietę, a następnie leczenie noworodka, zmniejsza częstość przeniesienia HIV od matki do płodu.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 3000 wyników uzyskanych w I trymestrze oraz ponad 3000 wyników uzyskanych w II i III trymestrze) wskazuje na brak toksyczności malformacyjnej. Zydowudynę można stosować w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Ryzyko wad wrodzonych u ludzi jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą dużą liczbę danych.

Dane badań zydowudyny na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą. Aktywne składniki leku mogą hamować replikację komórkowego DNA, a zydowudyna wykazała właściwości rakotwórcze przenikające przez łożysko w jednym badaniu na zwierzętach. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane. U człowieka stwierdzono przenikanie zydowudyny przez łożysko.

Dysfunkcje mitochondriów: wykazano, że analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują różny stopień uszkodzenia mitochondriów. Opisywano zaburzenia funkcji mitochondriów u niemowląt HIV-ujemnych, których matki stosowały analogi nukleozydów w czasie ciąży i/lub w okresie poporodowym (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Plodność

Zydowudyna nie obniżała płodności u samców i samic szczurów, którym podawano dawkę do 450 mg/kg na dobę. Brak danych dotyczących wpływu zydowudyny na płodność kobiet. U mężczyzn zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię ani ruchliwość plemników.

Okres karmienia piersią

Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny zakażonym HIV kobietom, średnie stężenie zydowudyny w mleku matki było podobne do stężenia w surowicy krwi. Zaleca się, aby kobiety żyjące z HIV nie karmiły swoich niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zydowudyny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Farmakologia zydowudyny nie daje podstaw do oczekiwania negatywnego wpływu. Niemniej jednak przy podejmowaniu decyzji o możliwości wykonywania tych czynności należy zawsze uwzględnić ogólny stan pacjenta oraz profil działań niepożądanych leku.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażenia HIV.

Stosowanie w leczeniu dorosłych i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 30 kg: zalecana dawka leku w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi – 250 lub 300 mg dwa razy dziennie.

Dzieci

Dzieci o masie ciała od 9 do 30 kg: zalecana dawka to 0,9 ml/kg (9 mg/kg masy ciała) dwa razy dziennie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (na przykład dziecko o masie ciała 15 kg wymaga dawki 13,5 ml roztworu doustnego dwa razy dziennie). Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 300 mg dwa razy dziennie.

Dzieci o masie ciała od 4 do 9 kg: zalecana dawka to 1,2 ml/kg (12 mg/kg) dwa razy dziennie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (na przykład noworodek o masie ciała 5 kg wymaga dawki 6 ml roztworu doustnego dwa razy dziennie).

Dzieci o masie ciała poniżej 4 kg: dostępne dane nie pozwalają na zalecenie specyficznej dawki dla tej grupy dzieci.

Ostrzeżenie dotyczące zapobiegania transmisji od matki do płodu

Zalecana dawka leku dla kobiet w ciąży (ciąża powyżej 14 tygodnia) to 500 mg na dobę doustnie (100 mg pięć razy dziennie) aż do rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zidowudynę stosuje się dożylnie w dawce 2 mg/kg masy ciała przez 1 godzinę, a następnie kontynuuje dożylne wlewy z dawką 1 mg/kg/godz do momentu przycięcia pępowiny.

Noworodkom zidowudynę stosuje się w dawce 0,2 ml/kg (2 mg/kg) masy ciała doustnie co 6 godzin, począwszy od pierwszych 12 godzin po porodzie i aż do ukończenia 6 tygodni życia.

Należy zachować ostrożność przy obliczaniu dawek dla noworodków ze względu na małe objętości roztworu do stosowania doustnego. Aby zapewnić dokładność dawkowania, należy używać strzykawki odpowiedniego rozmiaru z podziałką 0,1 ml, aby zagwarantować precyzyjne dawkowanie doustne noworodkom.

Przykłady zaleceń dotyczących dawkowania noworodkowego Zidowudyny, roztworu doustnego, w celu zapobiegania przeniesieniu HIV od matki do płodu u noworodków

Noworodkom, którym nie można podawać leku doustnie, należy stosować zidowudynę dożylnie w dawce 1,5 mg/kg masy ciała przez 30 minut co 6 godzin.

W przypadku planowanego cięcia cesarskiego infuzję dożylną należy rozpocząć 4 godziny przed rozpoczęciem zabiegu. W przypadku fałszywych skurczów rodnych należy przerwać infuzję dożylną i wznowić stosowanie doustne.

Korekta dawki u pacjentów z hematologicznymi działaniami niepożadanymi

Należy rozważyć możliwość zastąpienia zidowudyny u pacjentów, u których stężenie hemoglobiny lub liczba neutrofili spada do klinicznie istotnych poziomów. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny anemii lub neutropenii. W przypadku braku alternatywnych metod leczenia należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny lub przerwania leczenia (patrz punkty «Przeciwwskazania» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Pacjenci w wieku podeszłym

Farmakokinetyki zidowudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie badano, w związku z czym brak jest specyficznych danych. Niemniej jednak ta grupa pacjentów wymaga szczególnej uwagi, ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja nerek i zmieniają się parametry hematologiczne. Zaleca się stosowną kontrolę przed i podczas stosowania zidowudyny.

Niewydolność nerek

Dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) oraz pacjentów z zaawansowanym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej zaleca się dawkę 100 mg co 6–8 godzin (300–400 mg na dobę). Dalsza korekta dawki może być konieczna w oparciu o parametry hematologiczne i odpowiedź kliniczną (patrz punkt «Właściwości farmakokinetyczne»).

Niewydolność wątroby

U chorych z marskością wątroby obserwuje się akumulację zidowudyny z powodu obniżonego stopnia glukuronidacji. Może być konieczne zmniejszenie dawki, jednak ze względu na dużą zmienność ekspozycji na zidowudynę u pacjentów z chorobami wątroby średniego i ciężkiego stopnia nie można podać jednoznacznych zaleceń. W przypadku braku kontroli stężenia zidowudyny w osoczu krwi należy obserwować objawy nietolerancji, takie jak wystąpienie hematologicznych działań niepożądanych (anemia, leukopenia, neutropenia), i odpowiednio zmniejszyć dawkę i/lub wydłużyć odstępy między dawkami (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Dzieci

Stosować od momentu urodzenia w celu zapobiegania transmisji matka–płód.

Przedawkowanie

Objawy i oznaki

Po ostrym przedawkowaniu zidowudyny nie stwierdzono żadnych specyficznych objawów lub oznak poza tymi wymienionymi jako działania niepożądane.

Leczenie

Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności (patrz punkt «Działania niepożądane») i zastosować niezbędną terapię wspierającą.

Hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na wydalanie zidowudyny, ale zwiększają wydalanie metabolitu glukuronidowego.

Dalsze leczenie powinno być dostosowane do wskazań klinicznych lub zaleceń krajowego ośrodka toksykologicznego, jeśli to możliwe.

Efekty uboczne

Charakter działania niepożądanego u dzieci i dorosłych jest podobny.

Najpoważniejsze reakcje niepożądane obejmują anemię (która może wymagać przetaczania krwi), neutropenię i leukopenię. Obserwowano je częściej przy stosowaniu wyższych dawek (1200–1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z późnym etapem zakażenia HIV (szczególnie gdy przed leczeniem występował niski rezerw szpiku kostnego), a zwłaszcza u pacjentów z liczbą komórek CD4 poniżej 100/mm³. Może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Częstotliwość występowania neutropenii była również zwiększona u pacjentów, u których liczba neutrofili, poziom hemoglobiny oraz poziom witaminy B12 w surowicy były niskie na początku leczenia zidowudyną. U pacjentów otrzymujących zidowudynę zgłaszano następujące zdarzenia.

Reakcje niepożądane, które uważa się za przynajmniej prawdopodobnie związane z leczeniem (efekty niepożądane leku), wymieniono poniżej według układów organizmu, klas narządów i częstości bezwzględnej.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano według następującego schematu: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Krew i układ limfatyczny

Często: anemia, neutropenia i leukopenia.

Niezczęsto: pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego, trombocytopenia.

Rzadko: prawdziwa anemia czerwonych krwinek.

Bardzo rzadko: anemia aplastyczna.

Metabolizm i zaburzenia trawienne

Rzadko: kwasica mleczanowa w braku hipoksemii, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: niepokój, depresja.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: drgawki, spadek aktywności umysłowej, bezsenność, parestezje, senność.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Rzadko: kardiomiopatia.

Zaburzenia układu oddechowego

Niezczęsto: duszność.

Rzadko: kaszel.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, biegunka, ból brzucha.

Niezczęsto: wzdęcia.

Rzadko: zapalenie trzustki, pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, zmiany wrażeń smakowych, wzdęcia.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny.

Rzadko: zaburzenia wątrobowe, np. ciężka hepatomegalia ze steatozą.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezczęsto: wysypka, swędzenie.

Rzadko: pokrzywka, pigmentacja skóry i paznokci, zwiększona potliwość.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: mialgia.

Niezczęsto: miopatia.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Rzadko: częste oddawanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego

Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne:

Często: złe samopoczucie.

Niezczęsto: osłabienie, gorączka, ogólny ból.

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zespół grypopodobny, dreszcze.

Według danych z badań klinicznych częstotliwość występowania nudności oraz innych częstych reakcji niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni terapii zidowudyną.

Efekty niepożądane związane z zapobieganiem transmisji matka–płód

W badaniu ogólne kliniczne reakcje niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych były podobne u kobiet w grupach zidowudyny i placebo. Obserwowano jednak tendencję do częstszego występowania łagodnej i umiarkowanej anemii przed porodem u kobiet otrzymujących zidowudynę.

Zgodnie z danymi z tego samego badania poziom hemoglobiny u niemowląt leczonych zidowudyną był nieco niższy niż w grupie placebo, jednak przetaczanie krwi nie było wymagane. Anemia ustępowała po 6 tygodniach od zakończenia leczenia zidowudyną. Inne efekty niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych były podobne w grupie placebo i grupie leczonej zidowudyną. Długoterminowe skutki działania leku na płód i niemowlę są nieznane.

W przypadku stosowania analogów nukleozydowych zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelne, związane z ciężką hepatomegalią i steatozą wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leczenie zidowudyną wiązało się z utratą tkanki podskórnej, szczególnie wyraźnie widoczną na twarzy, kończynach i pośladkach. Pacjenci otrzymujący zidowudynę powinni być regularnie badani pod kątem oznak lipodystrofii. Gdy takie zmiany zostaną wykryte, nie należy kontynuować leczenia zidowudyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Masa ciała, poziomy lipidów surowicy krwi oraz poziom glukozy we krwi mogą wzrastać w trakcie terapii antyretrowirusowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunisticzne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia jest bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszano przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z potwierdzonymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub przy długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii antyretrowirusowej. Częstotliwość tych przypadków jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

240 ml roztworu w butelce, 1 butelka wraz z 10 ml strzykawką doustną i strzykawką dawkową 1,5 ml w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Hetero Labs Limited, Indie / Hetero Labs Limited, India.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.