Zidovudina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZIDOVUDINA (ZIDOVUDINE)

Composición:

principio activo: zidovudina;

5 ml de solución contienen 50 mg de zidovudina;

sustancias auxiliares: sacarosa, benzoato de sodio, ácido cítrico anhidro, glicerina, aromatizante de fresa, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Características físico-químicas principales: líquido incoloro o ligeramente amarillento con olor a fresa.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados antivirales de acción directa. Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa. Código ATC J05A F01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La zidovudina es un agente antiviral que es altamente activo in vitro frente a retrovirus, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La zidovudina se fosforila tanto en células infectadas como no infectadas hasta su derivado monofosfato (MF) por la timidina quinasa celular. La fosforilación adicional del MF de zidovudina a su derivado difosfato (DF) y luego a trifosfato (TF) es catalizada por la timidilato quinasa celular y quinasas no específicas, respectivamente. La zidovudina-TF actúa como inhibidor y sustrato de la transcriptasa inversa viral. La formación subsiguiente del ADN proviral se bloquea mediante la incorporación del MF de zidovudina en la cadena y la posterior ruptura de la misma. La afinidad competitiva de la zidovudina-TF por la transcriptasa inversa del VIH es aproximadamente 100 veces mayor que por la ADN polimerasa alfa celular.

Virología clínica

La relación entre la sensibilidad in vitro del VIH a la zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento aún está en estudio. Los ensayos de sensibilidad in vitro no están estandarizados, por lo que los resultados pueden variar según factores metodológicos. Se ha informado de una disminución de la sensibilidad in vitro a la zidovudina en aislados de VIH procedentes de pacientes que han recibido tratamientos prolongados con zidovudina. La información disponible indica que, en las etapas iniciales de la infección por VIH, la frecuencia y grado de disminución de la sensibilidad in vitro son considerablemente menores que en las etapas avanzadas de la enfermedad.

La disminución de sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a la zidovudina limita la eficacia clínica de la monoterapia con zidovudina. En estudios clínicos, los resultados clínicos indican que la zidovudina, especialmente en combinación con lamivudina, así como con didanosina o zalcitabina, reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y la mortalidad. Se ha demostrado que el uso de un inhibidor de proteasa en combinación con zidovudina y lamivudina proporciona un beneficio adicional en la demora de la progresión de la enfermedad y mejora la supervivencia en comparación con la combinación doble por separado.

Se investiga la eficacia antiviral in vitro de combinaciones de agentes antirretrovirales. Estudios clínicos e in vitro de zidovudina en combinación con lamivudina indican que los aislados virales resistentes a la zidovudina pueden volver a ser sensibles a la zidovudina si simultáneamente adquieren resistencia a la lamivudina. Además, existen evidencias clínicas de que la zidovudina en combinación con lamivudina retrasa la aparición de resistencia a la zidovudina en pacientes que no han recibido previamente terapia antirretroviral.

La zidovudina y otros fármacos antirretrovirales (fármacos estudiados: abacavir, didanosina, lamivudina e interferón-alfa) no mostraron efectos antagónicos in vitro.

La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es la zidovudina) está bien caracterizada y se debe a la acumulación progresiva de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219.

Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de timidina mediante una combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o mediante la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones a análogos de timidina por sí solas no provocan un alto nivel de resistencia cruzada a ninguno de los otros nucleósidos, lo que permite el uso posterior de cualquier otro inhibidor de transcriptasa inversa aprobado.

El resultado son dos tipos de mutaciones de resistencia múltiple a fármacos, siendo el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151, y el segundo que incluye la mutación T69S más una inserción de 6 pares de bases en la misma posición, asociada con resistencia fenotípica a la AZT, así como a otros inhibidores nucleósidos aprobados de la transcriptasa inversa. Cualquiera de estos dos patrones de resistencia a multinucleósidos limita fuertemente las futuras opciones terapéuticas.

Un estudio demostró que la zidovudina es eficaz en la reducción de la transmisión del VIH-1 de madre a feto (23 % de frecuencia de infección con placebo frente a 8 % con zidovudina) cuando se administra (100 mg cinco veces al día) a mujeres embarazadas VIH-positivas (entre las semanas 14 y 34 de gestación) y a sus recién nacidos (2 mg/kg cada 6 horas) hasta la edad de 6 semanas. En un estudio de corta duración, el uso exclusivo de terapia oral con zidovudina (300 mg dos veces al día), iniciada a partir de la semana 36 de gestación hasta el parto, también redujo el nivel de transmisión del VIH de madre a feto (19 % de infección con placebo frente a 9 % con zidovudina). Estos datos, junto con los de un estudio publicado que comparaba esquemas de tratamiento con zidovudina para prevenir la transmisión del VIH de madre a feto, mostraron que el tratamiento corto de la madre (a partir de la semana 36 de gestación) es menos eficaz que el tratamiento prolongado (entre las semanas 14 y 34 de gestación) en la reducción de la transmisión perinatal del VIH.

Farmacocinética

Adultos

Absorción. La zidovudina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal, y en todas las dosis estudiadas su biodisponibilidad fue del 60-70 %. Según un estudio de bioequivalencia, los valores medios (CV%) de (Cmáx), (Cmín) y AUC en 16 pacientes que recibieron tabletas de zidovudina 300 mg dos veces al día fueron 8,57 (54 %) μM (2,29 μg/ml), 0,08 (96 %) μM (0,02 μg/ml) y 8,39 (40 %) h*μM (2,24 h*μg/ml), respectivamente.

Reparto. En estudios con administración intravenosa de zidovudina, el periodo medio de eliminación terminal en plasma fue de 1,1 hora, el aclaramiento total del organismo fue de 27,1 ml/min/kg y el volumen de distribución aparente fue de 1,6 l/kg. En adultos, la relación media de concentración de zidovudina en líquido cefalorraquídeo/plasma a las 2-4 horas tras la dosis es aproximadamente 0,5. Los datos indican que la zidovudina atraviesa la placenta y se detecta en el líquido amniótico y en la sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34-38 %), y no se esperan interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del sitio de unión.

Biocatransformación. La zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática, formando un metabolito glucurónido inactivo. El glucurónido 5' de zidovudina es el metabolito principal tanto en plasma como en orina, representando aproximadamente entre el 50 y el 80 % de la dosis administrada excretada por los riñones. El 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) se ha identificado como un metabolito de la zidovudina tras administración intravenosa.

Eliminación. El aclaramiento renal de la zidovudina supera significativamente el aclaramiento de creatinina, lo que indica una secreción tubular significativa.

Niños

Absorción. En niños de 5-6 meses de edad, el perfil farmacocinético de la zidovudina es similar al de los adultos. La zidovudina se absorbe bien en el intestino, y en todas las dosis estudiadas su biodisponibilidad fue del 60-74 %, con un valor medio del 65 %. Los niveles de Cmáx fueron de 4,45 μM (1,19 μg/ml) tras una dosis de 120 mg de zidovudina (en solución)/m² de superficie corporal y de 7,7 μM (2,06 μg/ml) con 180 mg/m² de superficie corporal. Dosis de 180 mg/m² cuatro veces al día en niños produjeron una exposición sistémica similar (AUC de 24 horas de 40,0 h*μM o 10,7 h*μg/ml) a la de dosis de 200 mg seis veces al día en adultos (40,7 h*μM o 10,9 h*μg/ml).

Reparto. Tras administración intravenosa, el periodo medio de eliminación terminal en plasma y el aclaramiento total fueron de 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg, respectivamente. En niños, la relación media de concentración de zidovudina en líquido espinal/plasma osciló entre 0,52 y 0,85, determinado durante terapia oral entre 0,5 y 4 horas tras la dosis, y fue de 0,87, determinado durante terapia intravenosa entre 1 y 5 horas tras una infusión de una hora. Durante una infusión intravenosa continua, la relación media en estado de equilibrio de concentración de líquido cefalorraquídeo/plasma fue de 0,24.

Biocatransformación. El metabolito principal es el glucurónido 5'. Tras administración intravenosa, el 29 % de la dosis se excretó sin cambios en la orina y el 45 % como glucurónido.

Eliminación. El aclaramiento renal de la zidovudina supera significativamente el aclaramiento de creatinina, lo que indica una secreción tubular significativa. Los datos disponibles sobre farmacocinética en recién nacidos y niños pequeños indican que la glucuronidación de la zidovudina se reduce, con el consiguiente aumento de la biodisponibilidad, disminución del aclaramiento y prolongación del periodo de semivida en lactantes menores de 14 días, pero posteriormente la farmacocinética parece similar a la descrita en adultos.

Embarazo

La farmacocinética de la zidovudina se estudió en un ensayo con ocho mujeres en el tercer trimestre del embarazo. A medida que progresaba el embarazo, no se observaron signos de acumulación del fármaco. La farmacocinética de la zidovudina fue similar a la de adultos no embarazadas. Debido a la transferencia pasiva del fármaco a través de la placenta, la concentración de zidovudina en el plasma del recién nacido al nacer fue prácticamente igual a la concentración en el plasma materno durante el parto.

Pacientes de edad avanzada

No hay datos específicos sobre la farmacocinética de la zidovudina en pacientes de edad avanzada.

Alteración de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal grave, el aclaramiento aparente de zidovudina tras la administración oral fue aproximadamente el 50 % del aclaramiento en voluntarios sanos con función renal normal. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen un impacto significativo en la eliminación de zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito inactivo glucurónido aumenta (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Alteración de la función hepática

Los datos sobre la farmacocinética de la zidovudina en pacientes con alteración de la función hepática son limitados (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Características clínicas

Indicaciones

Uso en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en niños y adultos.

Uso en mujeres embarazadas seropositivas (embarazo superior a 14 semanas) para la prevención de la transmisión maternofetal del VIH y para la profilaxis primaria de la infección por VIH en recién nacidos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al zidovudina o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Disminución del número de neutrófilos en sangre (menos de 0,75 × 10⁹/l) o niveles de hemoglobina (menos de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (véase la sección «Precauciones de uso»).

La zidovudina está contraindicada en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que requiera tratamiento distinto a la fototerapia, y en recién nacidos con niveles de transaminasas que superen la norma en más de cinco veces.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Rifampicina. Datos limitados indican que la administración concomitante de zidovudina y rifampicina reduce el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática) de la zidovudina en un 48 % ± 34 %. Esto podría provocar una pérdida parcial o total de la eficacia de la zidovudina. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina y zidovudina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Estavudina. La combinación de zidovudina con estavudina es antagónica in vitro. Se debe evitar la administración concomitante de estavudina y zidovudina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Probenecid. El probenecid incrementa el AUC de la zidovudina en un 106 % (rango de 100 a 170 %). Los pacientes que reciben ambos medicamentos deben estar bajo estricta vigilancia por toxicidad hematológica.

Lamivudina. Se observa un aumento moderado de la Cmax (28 %) de zidovudina con la administración concomitante de lamivudina, aunque la concentración total (AUC) no cambia significativamente. La zidovudina no afecta la farmacocinética de la lamivudina.

Fenitoína. Se ha detectado niveles bajos de fenitoína en sangre en algunos pacientes que recibían zidovudina, aunque en un paciente se observó un nivel elevado. Estos datos indican que, al administrar ambos medicamentos simultáneamente, debe vigilarse cuidadosamente el nivel de fenitoína.

Atovaquona. La zidovudina no afecta la farmacocinética de la atovaquona. Sin embargo, según datos farmacocinéticos, la atovaquona disminuye el metabolismo de la zidovudina a su metabolito glucurónido (el AUC de la zidovudina aumenta en un 33 % y la Cmax del glucurónido en plasma disminuye en un 19 %). Con dosis de 500 mg/día o 600 mg/día durante 3 semanas de tratamiento con atovaquona para neumonía aguda causada por Pneumocystis carinii, en casos muy aislados podría aumentar la frecuencia de efectos adversos relacionados con niveles más altos de zidovudina en plasma. Durante el tratamiento prolongado con atovaquona, debe observarse al paciente con mucha atención.

Ácido valproico, fluconazol o metadona. La administración conjunta con zidovudina incrementa su AUC con la consiguiente reducción del aclaramiento de la zidovudina. Dado que los datos son limitados, la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. El paciente debe estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de toxicidad por zidovudina.

Ribavirina. Se ha observado empeoramiento de la anemia asociada con el uso de ribavirina en pacientes que tomaban zidovudina como parte de un régimen combinado para el tratamiento del VIH, aunque el mecanismo exacto de este fenómeno permanece sin aclarar. Por tanto, no se recomienda combinar ribavirina y zidovudina. El médico debe sustituir la zidovudina por otro agente adecuado dentro del régimen combinado antirretroviral, si ya se ha prescrito. Esto es especialmente importante en pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.

La administración concomitante, principalmente en casos agudos, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también podría aumentar el riesgo de efectos adversos de la zidovudina. Cuando sea necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe vigilarse cuidadosamente la función renal y los parámetros hematológicos, y, si es necesario, reducir la dosis de uno o varios de los fármacos.

Datos limitados de estudios clínicos no indican un aumento significativo del riesgo de reacciones adversas con zidovudina al combinarse con co-trimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina o aciclovir en las dosis empleadas para profilaxis.

Claritromicina. Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de la zidovudina; por lo tanto, se debe mantener un intervalo de dos horas entre la administración de ambos medicamentos.

Características de aplicación

El medicamento no cura la infección por VIH ni el SIDA, y en pacientes que reciben zidovudina o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollándose infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.

Debe evitarse la administración concomitante de rifampicina o estavudina junto con zidovudina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones adversas hematológicas. En pacientes tratados con zidovudina se pueden esperar anemia (generalmente no antes de las 6 semanas desde el inicio del tratamiento, aunque rara vez antes), neutropenia (generalmente no antes de las 4 semanas desde el inicio del tratamiento, aunque a veces antes) y leucopenia (secundaria a la neutropenia). Esto ocurre con mayor frecuencia con dosis altas (1200–1500 mg/día) y en pacientes con baja reserva de médula ósea antes del tratamiento, especialmente en las etapas avanzadas de la enfermedad por VIH.

Debe controlarse cuidadosamente los parámetros hematológicos. En pacientes con enfermedad por VIH en etapa avanzada, se recomienda realizar análisis de sangre al menos una vez cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y al menos una vez al mes posteriormente. Dependiendo del estado clínico del paciente, el análisis de sangre puede realizarse con menor frecuencia, por ejemplo cada 1–3 meses.

Si se produce una disminución del nivel de hemoglobina desde 7,5 g/dL (4,65 mmol/L) hasta 9 g/dL (5,59 mmol/L) o del recuento de neutrófilos desde 0,75×10⁹/L hasta 1,0×10⁹/L, puede ser necesario reducir la dosis hasta que aparezcan signos de recuperación de la médula ósea; otra forma de acelerar la recuperación es realizar una interrupción breve (2–4 semanas) del tratamiento con zidovudina. La recuperación de la médula ósea suele ocurrir dentro de las 2 semanas, tras lo cual puede reiniciarse la terapia con zidovudina a dosis reducidas. En caso de anemia grave, la reducción de la dosis de zidovudina no excluye la necesidad de transfusiones sanguíneas (ver sección «Contraindicaciones»).

Acidosis láctica. Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de zidovudina, generalmente asociados con hepatomegalia y esteatosis hepática. Entre los síntomas precoces (hiperlactatemia sintomática) se incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad muscular). La acidosis láctica tiene una alta tasa de letalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal. La acidosis láctica suele presentarse tras varios meses de tratamiento. Si aparece hiperlactatemia sintomática, acidosis láctica metabólica progresiva, hepatomegalia progresiva o un rápido aumento de los niveles de aminotransferasas, se debe interrumpir el tratamiento con zidovudina. Debe tenerse precaución al administrar zidovudina para tratar a cualquier paciente (especialmente mujeres con obesidad) que presente hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Un riesgo particular lo presentan los pacientes coinfectados con hepatitis C que están siendo tratados con interferón alfa y ribavirina. Los pacientes con riesgo aumentado requieren un seguimiento continuo.

Alteraciones de la función mitocondrial tras exposición intrauterina

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones en la función mitocondrial de diverso grado, particularmente pronunciadas cuando se usan conjuntamente con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes no infectados por el VIH expuestos a inhibidores de nucleósidos durante el período intrauterino y/o posnatal, principalmente en regímenes de tratamiento que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas han sido alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos fenómenos suelen ser transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas (hipertonicidad, convulsiones, trastornos del comportamiento) que aparecen de forma retardada tras la administración del fármaco. No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Debe considerarse la posibilidad de tales alteraciones en cualquier niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intrauterino que presente trastornos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente trastornos neurológicos. Estos datos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de antirretrovirales durante el embarazo para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se asocia con la pérdida de grasa subcutánea, relacionada con la toxicidad mitocondrial. La frecuencia y gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulativa. Esta pérdida de depósitos grasos, más evidente en la cara, extremidades y glúteos, puede ser irreversible incluso tras el cambio a un régimen de tratamiento sin zidovudina. Los pacientes deben ser evaluados regularmente en busca de signos de lipoatrofia durante la terapia con zidovudina y medicamentos que contengan zidovudina. Si se sospecha el desarrollo de lipoatrofia, debe considerarse la sustitución por un régimen de tratamiento alternativo.

Peso corporal y parámetros metabólicos

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Los factores que influyen en estos niveles pueden incluir también el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. Hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento de los niveles de lípidos en algunos casos, mientras que no hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento del peso corporal. El monitoreo de los niveles séricos de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de los trastornos relacionados con cambios en los niveles de lípidos debe basarse en indicaciones clínicas.

Enfermedades hepáticas. La depuración de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática leve sin cirrosis (5-6 puntos en la escala Child-Pugh) es similar a la observada en voluntarios sanos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de zidovudina. No se pueden establecer recomendaciones específicas de dosificación para pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (7-15 puntos en la escala Child-Pugh) debido a la amplia variabilidad en la exposición a zidovudina observada; por lo tanto, no se recomienda el uso de zidovudina en este grupo de pacientes.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un riesgo aumentado de efectos adversos hepáticos graves y potencialmente letales. En caso de uso concomitante con otros antivirales para el tratamiento de la hepatitis B y C, debe consultarse la información correspondiente en las instrucciones de uso de esos medicamentos.

Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen un riesgo aumentado de deterioro de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben estar bajo vigilancia médica. En caso de aparición de signos de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Síndrome de recuperación inmunitaria. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al iniciar la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede producirse una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TAR. Ejemplos adecuados incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas y/o focales por micobacterias o Pneumocystis jiroveci pneumonia. Cualquier proceso inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse su tratamiento. Durante el período de recuperación inmunitaria también se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, hepatitis autoinmune), aunque su inicio es más variable y puede ocurrir meses después del inicio del tratamiento, y a veces presentar un cuadro atípico.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de automedicación con otros medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en pacientes de edad avanzada y pacientes con alteración de la función renal o hepática: ver sección «Posología y forma de administración».

Osteonecrosis. Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), los casos de osteonecrosis se han notificado principalmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y/o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de buscar atención médica ante la aparición de dolor, rigidez articular o alteraciones del movimiento.

Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis C. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al riesgo aumentado de anemia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Benzoato sódico: la potenciación de la bilirrubinemia tras su desplazamiento del albúmina puede agravar la ictericia neonatal, que podría evolucionar hacia ictericia nuclear (depósito de bilirrubina no conjugada en el tejido cerebral).

Sodio: este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Generalmente, al tomar decisiones sobre el uso de antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y, por tanto, reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se consideran los datos obtenidos en estudios en animales y la experiencia clínica en mujeres embarazadas. En este caso, el uso de zidovudina durante el embarazo seguido del tratamiento del recién nacido reduce la frecuencia de transmisión del VIH de la madre al feto.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 3000 resultados durante el primer trimestre y más de 3000 durante el segundo y tercer trimestre) indican ausencia de toxicidad malformativa. La zidovudina puede usarse durante el embarazo si está clínicamente justificado. El riesgo de malformaciones congénitas en humanos es poco probable, dada la gran cantidad de datos mencionados.

Los estudios en animales con zidovudina indican toxicidad reproductiva. Los componentes activos del fármaco pueden inhibir la replicación del ADN celular, y la zidovudina ha mostrado propiedades carcinogénicas transplacentarias en un estudio en animales. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida. Se ha demostrado la permeabilidad transplacentaria de la zidovudina en humanos.

Disfunciones mitocondriales: se ha demostrado que los análogos de nucleótidos y nucleósidos causan diversos grados de daño mitocondrial in vitro e in vivo. Se han notificado alteraciones de la función mitocondrial en lactantes no infectados por el VIH cuyas madres usaron análogos de nucleósidos durante el embarazo y/o el período posnatal (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Fertilidad

La zidovudina no redujo la fertilidad masculina o femenina en ratas a las que se administró una dosis de hasta 450 mg/kg/día. No hay datos sobre el efecto de la zidovudina sobre la fertilidad femenina. En hombres, la zidovudina no afecta el número, morfología ni movilidad de los espermatozoides.

Período de lactancia

Tras la administración de una dosis única de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas por el VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche materna y en el suero sanguíneo. Se recomienda que las mujeres con VIH no amamanten a sus bebés para evitar la transmisión del VIH.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto de la zidovudina en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. La farmacología de la zidovudina no sugiere base para esperar un efecto negativo. Sin embargo, a pesar de ello, siempre debe considerarse el estado general del paciente y el perfil de efectos adversos del medicamento al decidir sobre la posibilidad de realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Uso en el tratamiento de adultos y niños con un peso corporal igual o superior a 30 kg: la dosis recomendada del medicamento en combinación con otros medicamentos antirretrovirales es de 250 o 300 mg dos veces al día.

Niños

Niños con un peso corporal entre 9 y 30 kg: la dosis recomendada es de 0,9 ml/kg (9 mg/kg de peso corporal) dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (por ejemplo, un niño con un peso corporal de 15 kg necesitará una dosis de 13,5 ml de solución oral dos veces al día). La dosis máxima no debe exceder los 300 mg dos veces al día.

Niños con un peso corporal entre 4 y 9 kg: la dosis recomendada es de 1,2 ml/kg (12 mg/kg) dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (por ejemplo, un recién nacido con un peso corporal de 5 kg necesitará una dosis de 6 ml de solución oral dos veces al día).

Niños con un peso corporal inferior a 4 kg: los datos disponibles no permiten recomendar una dosificación específica para este grupo de niños.

Prevención de la transmisión de madre a hijo

La dosis recomendada del medicamento para mujeres embarazadas (embarazo superior a 14 semanas) es de 500 mg por vía oral al día (100 mg cinco veces al día) hasta el inicio del parto. Durante el parto, la zidovudina debe administrarse por vía intravenosa en una dosis de 2 mg/kg de peso corporal durante 1 hora, seguida de una infusión intravenosa continua de 1 mg/kg/hora hasta el momento del corte del cordón umbilical.

En recién nacidos, la zidovudina debe administrarse a una dosis de 0,2 ml/kg (2 mg/kg) de peso corporal por vía oral cada 6 horas, comenzando dentro de las primeras 12 horas después del nacimiento y hasta alcanzar las 6 semanas de edad.

Debe tenerse especial precaución al calcular las dosis para recién nacidos debido a los pequeños volúmenes de la solución para administración oral. Para facilitar la precisión en la dosificación, se debe utilizar una jeringa del tamaño adecuado con marcas de 0,1 ml, a fin de garantizar una administración oral precisa en recién nacidos.

Ejemplos de recomendaciones para la dosificación neonatal de Zidovudina, solución oral, para la prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo en recién nacidos

Masa corporal del recién nacido (kg)	Volumen total de la dosis (ml) 0,2 ml/kg	Frecuencia con la que debe administrarse cada dosis (en 24 horas)	Dosis de zidovudina (mg) 2 mg/kg/dosis	Dosis diaria total de zidovudina (mg)
2,0 kg	0,4 ml	4 veces	4 mg	16 mg
5,0 kg	1,0 ml	4 veces	10 mg	40 mg

A los recién nacidos a los que no se les pueda administrar el medicamento por vía oral, se debe aplicar zidovudina por vía intravenosa en una dosis de 1,5 mg/kg de peso corporal durante 30 minutos cada 6 horas.

En caso de cesárea programada, se debe iniciar la infusión intravenosa 4 horas antes del comienzo de la cirugía. En caso de falsos trabajos de parto, se debe interrumpir la infusión intravenosa y reanudar la administración oral.

Ajuste de la dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas

Debe considerarse la posibilidad de sustituir la zidovudina en pacientes cuyo nivel de hemoglobina o recuento de neutrófilos disminuya hasta niveles clínicamente significativos. Deben descartarse otras causas potenciales de anemia o neutropenia. En ausencia de alternativas terapéuticas, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de zidovudina o interrumpir el tratamiento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado la farmacocinética de la zidovudina en pacientes de 65 años o más, por lo que no existen datos específicos. Sin embargo, este grupo de pacientes requiere especial atención, ya que con la edad empeora la función renal y se alteran los parámetros hematológicos. Se recomienda un control adecuado antes y durante el tratamiento con zidovudina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) y en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal, se recomienda una dosis de 100 mg cada 6-8 horas (300-400 mg/día). Puede ser necesaria una ulterior adaptación de la dosis según los parámetros hematológicos y la respuesta clínica (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia hepática

En pacientes con cirrosis hepática se observa acumulación de zidovudina debido a la reducción del grado de glucuronidación. Puede ser necesaria una reducción de la dosis, pero debido a la gran variabilidad en la exposición a la zidovudina en pacientes con enfermedad hepática de grado moderado a severo, no pueden establecerse recomendaciones claras. En ausencia de control del nivel plasmático de zidovudina, deben vigilarse signos de intolerancia, como el desarrollo de reacciones adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia), y en consecuencia reducir la dosis y/o aumentar el intervalo entre las dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

Debe administrarse desde el nacimiento para prevenir la transmisión materno-infantil.

Sobredosis

Síntomas y signos

Tras una sobredosis aguda de zidovudina no se han observado síntomas ni signos específicos distintos de los enumerados como reacciones adversas.

Tratamiento

Debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de toxicidad (véase la sección «Reacciones adversas») y proporcionar el tratamiento de soporte necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal tienen un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.

El tratamiento adicional debe ajustarse a las indicaciones clínicas o a las recomendaciones del centro nacional de toxicología, si es posible.

Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas en niños y adultos es similar.

Las reacciones adversas más graves incluyen anemia (que puede requerir transfusión sanguínea), neutropenia y leucopenia. Estas se observaron con mayor frecuencia con el uso de dosis más altas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con etapa avanzada de infección por VIH (especialmente cuando previamente existía una baja reserva de médula ósea), y particularmente en pacientes con recuento de células CD4 inferior a 100/mm³. Puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»). La frecuencia de neutropenia también fue mayor en aquellos pacientes que tenían niveles bajos de neutrófilos, hemoglobina y vitamina B12 en suero al inicio del tratamiento con zidovudina. Se han notificado los siguientes eventos en pacientes que recibieron zidovudina.

Las reacciones adversas consideradas al menos probablemente relacionadas con el tratamiento (reacciones adversas a medicamentos) se enumeran a continuación por sistemas orgánicos, clases de órganos y frecuencia absoluta.

La frecuencia de aparición de efectos adversos se clasifica según el siguiente esquema: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raro (< 1/10000).

Sangre y sistema linfático

Frecuente: anemia, neutropenia y leucopenia.

Poco frecuente: pancitopenia con hipoplasia de médula ósea, trombocitopenia.

Raro: anemia eritrocítica verdadera.

Muy raro: anemia aplásica.

Metabolismo y trastornos digestivos

Raro: acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia.

Trastornos psiquiátricos

Raro: inquietud, depresión.

Sistema nervioso

Muy frecuente: cefalea.

Frecuente: vértigo.

Raro: convulsiones, disminución de la capacidad mental, insomnio, parestesia, somnolencia.

Sistema cardiovascular

Raro: cardiomiopatía.

Sistema respiratorio

Poco frecuente: disnea.

Raro: tos.

Tracto gastrointestinal

Muy frecuente: náuseas.

Frecuente: vómitos, diarrea, dolor abdominal.

Poco frecuente: flatulencia.

Raro: pancreatitis, pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto, dispepsia.

Sistema hepatobiliar

Frecuente: aumento de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Raro: trastornos hepáticos, por ejemplo hepatomegalia grave con esteatosis.

Piel y tejido subcutáneo

Poco frecuente: erupción cutánea, prurito.

Raro: urticaria, pigmentación de la piel y de las uñas, sudoración excesiva.

Aparato músculo-esquelético y tejido conectivo

Frecuente: mialgia.

Poco frecuente: miopatía.

Riñón y sistema urinario

Raro: polaquiuria.

Sistema reproductivo

Raro: ginecomastia.

Trastornos generales

Frecuente: malestar general.

Poco frecuente: astenia, fiebre, dolor generalizado.

Raro: dolor torácico, síndrome tipo gripe, escalofríos.

Según datos de estudios clínicos, la frecuencia de náuseas y otras reacciones adversas frecuentes disminuye progresivamente durante las primeras semanas de tratamiento con zidovudina.

Reacciones adversas en la prevención de la transmisión materno-infantil

En un estudio, las reacciones adversas clínicas generales y las alteraciones en pruebas de laboratorio fueron similares entre mujeres en los grupos de zidovudina y placebo. Sin embargo, se observó una tendencia hacia una mayor frecuencia de anemia leve y moderada antes del parto en mujeres que recibieron zidovudina.

Según los mismos datos del estudio, el nivel de hemoglobina en neonatos tratados con zidovudina fue ligeramente inferior al del grupo placebo, pero no fue necesaria transfusión sanguínea. La anemia desapareció a las 6 semanas tras finalizar el tratamiento con zidovudina. Otros efectos adversos y cambios en parámetros de laboratorio fueron similares entre el grupo placebo y el grupo tratado con zidovudina. Los efectos a largo plazo del fármaco en el feto y el neonato son desconocidos.

Con el uso de análogos de nucleósidos se han notificado casos de acidosis láctica, a veces letal, asociada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver sección «Instrucciones de uso»).

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea, especialmente evidente en la cara, extremidades y glúteos. Los pacientes que reciben zidovudina deben ser examinados frecuentemente en busca de signos de lipodistrofia. Si se detecta este desarrollo, no se debe continuar el tratamiento con zidovudina (ver sección «Instrucciones de uso»).

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver sección «Instrucciones de uso»).

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede presentarse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo de aparición registrado es más variable, y estos fenómenos pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se han notificado casos de osteonecrosis, principalmente en pacientes con factores de riesgo confirmados, enfermedad por VIH de larga evolución o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de estos casos es desconocida (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

240 ml de solución en un frasco, 1 frasco junto con una jeringa oral dosificadora de 10 ml y una jeringa dosificadora de 1,5 ml, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Hetero Labs Limited, India / Hetero Labs Limited, India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.