Zidovudina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZIDOVUDINA (ZIDOVUDINE)

Composizione:

principio attivo: zidovudina;

5 ml di soluzione contengono 50 mg di zidovudina;

eccipienti: saccarosio, benzoato di sodio, acido citrico anidro, glicerina, aroma di fragola, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido incolore o giallo pallido con odore di fragola.

Gruppo farmacoterapeutico. Antivirali ad azione diretta. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della transcriptasi inversa. Codice ATC J05A F01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La zidovudina è un agente antivirale altamente attivo in vitro contro i retrovirus, inclusi il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

La zidovudina viene fosforilata sia nelle cellule infette che in quelle non infette a un derivato monofosfato (MF) dalla timidina chinasi cellulare. La fosforilazione ulteriore della zidovudina-MF a un derivato difosfato (DF) e poi trifosfato (TF) è catalizzata rispettivamente dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi non specifiche. La zidovudina-TF agisce come inibitore e substrato della trascrittasi inversa virale. La formazione ulteriore del provirus di DNA è bloccata dall'inserimento della zidovudina-MF nella catena e dal successivo arresto della catena. La competizione della zidovudina-TF per la trascrittasi inversa dell'HIV è circa 100 volte maggiore rispetto a quella per la DNA polimerasi cellulare alfa.

Virologia clinica

La relazione tra la sensibilità in vitro dell'HIV alla zidovudina e la risposta clinica al trattamento è ancora in fase di studio. I test di sensibilità in vitro non sono standardizzati, pertanto i risultati possono variare in base ai fattori metodologici. È stato riportato un calo della sensibilità in vitro alla zidovudina per isolati di HIV da pazienti sottoposti a trattamenti prolungati con zidovudina. Le informazioni disponibili indicano che nelle fasi precoci dell'infezione da HIV, la frequenza e il grado di riduzione della sensibilità in vitro sono significativamente inferiori rispetto alle fasi avanzate della malattia.

La riduzione della sensibilità con l'emergere di ceppi resistenti alla zidovudina limita l'efficacia clinica della monoterapia con zidovudina. Negli studi clinici, i dati clinici finali indicano che la zidovudina, specialmente in combinazione con lamivudina, e anche con didanosina o zalcitabina, determina una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e della mortalità. È stato dimostrato che l'uso di un inibitore della proteasi in combinazione con zidovudina e lamivudina fornisce un ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia e nel migliorare la sopravvivenza rispetto alla doppia combinazione singola.

L'efficacia antivirale in vitro delle combinazioni di agenti antiretrovirali è in fase di studio. Studi clinici e in vitro sulla zidovudina in combinazione con lamivudina indicano che gli isolati virali resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili alla zidovudina se acquisiscono contemporaneamente resistenza alla lamivudina. Inoltre, esistono evidenze cliniche che la zidovudina in combinazione con lamivudina ritardi l'insorgenza della resistenza alla zidovudina in pazienti precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale.

Zidovudina e altri farmaci antiretrovirali (farmaci studiati: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone-alfa) non hanno mostrato effetti antagonisti in vitro.

La resistenza agli analoghi della timidina (uno dei quali è la zidovudina) è ben caratterizzata ed è determinata dall'accumulo progressivo di fino a sei mutazioni specifiche nella trascrittasi inversa dell'HIV nei codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219.

I virus acquisiscono resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso una combinazione di mutazioni nei codoni 41 e 215 o attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni. Queste mutazioni agli analoghi della timidina di per sé non causano un elevato livello di resistenza crociata a nessuno degli altri nucleosidi, consentendo l'ulteriore utilizzo di qualsiasi altro inibitore della trascrittasi inversa approvato.

Il risultato è due tipi di mutazioni di resistenza multipla ai farmaci, il primo caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV nei codoni 62, 75, 77, 116 e 151, e il secondo comprendente la mutazione T69S più un'inserzione di 6 paia di basi nella stessa posizione, associata alla resistenza fenotipica all’AZT e ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa approvati. Entrambe queste modalità di mutazione della resistenza ai multinucleosidi limitano fortemente le future opzioni terapeutiche.

Uno studio ha dimostrato che la zidovudina è efficace nel ridurre il tasso di trasmissione dell'HIV-1 dalla madre al feto (23% di frequenza di infezione con placebo contro l'8% con zidovudina) quando somministrata (100 mg cinque volte al giorno) a donne incinte HIV-positive (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) e ai loro neonati (2 mg/kg ogni 6 ore) fino all'età di 6 settimane. In uno studio a breve termine, l'uso esclusivo di terapia orale con zidovudina (300 mg due volte al giorno), iniziata dalla 36a settimana di gravidanza fino al parto, ha ridotto anche il tasso di trasmissione dell'HIV dalla madre al feto (19% di frequenza di infezione con placebo contro il 9% con zidovudina). Questi dati, insieme ai dati di uno studio pubblicato che confrontava schemi di trattamento con zidovudina per prevenire la trasmissione dell'HIV dalla madre al feto, hanno mostrato che un trattamento breve della madre (dalla 36a settimana di gravidanza) è meno efficace rispetto a un trattamento prolungato della madre (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) nel ridurre la trasmissione perinatale dell'HIV.

Farmacocinetica

Adulti

Assorbimento. La zidovudina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale e, a tutte le dosi studiate, la sua biodisponibilità è risultata del 60-70%. Secondo uno studio di bioequivalenza, i valori medi (CV%) di (Cmax), (Cmin) e AUC in 16 pazienti che assumevano compresse di zidovudina da 300 mg due volte al giorno erano rispettivamente 8,57 (54%) µM (2,29 µg/ml), 0,08 (96%) µM (0,02 µg/ml) e 8,39 (40%) h*µM (2,24 h*µg/ml).

Distribuzione. Negli studi con somministrazione endovenosa di zidovudina, la semivita media terminale nel plasma è stata di 1,1 ore, la clearance totale media dal corpo è stata di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione apparente è stato di 1,6 l/kg. Negli adulti, il rapporto medio tra concentrazione di zidovudina nel liquido cerebrospinale e nel plasma sanguigno, misurato 2-4 ore dopo l'assunzione, è di circa 0,5. I dati indicano che la zidovudina attraversa la placenta ed è rilevabile nel liquido amniotico e nel sangue fetale. La zidovudina è stata inoltre rilevata nello sperma e nel latte materno. Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente basso (34-38%) e non sono attesi effetti di interazione farmacologica dovuti allo spostamento del sito di legame.

Biodegradazione. La zidovudina viene principalmente eliminata attraverso la coniugazione epatica con formazione di un metabolita inattivo glucuronidato. Il 5'-glucuronide della zidovudina è il principale metabolita sia nel plasma che nell'urina, rappresentando circa il 50-80% della dose somministrata eliminata dai reni. Il 3'-amino-3'-desossitimidina (AMT) è stato identificato come metabolita della zidovudina dopo somministrazione endovenosa.

Eliminazione. La clearance renale della zidovudina supera significativamente la clearance della creatinina, indicando una significativa secrezione tubulare.

Bambini

Assorbimento. Nei bambini di età compresa tra 5 e 6 mesi, il profilo farmacocinetico della zidovudina è simile a quello degli adulti. La zidovudina è ben assorbita nell'intestino e, a tutte le dosi studiate, la sua biodisponibilità è risultata del 60-74%, con un valore medio del 65%. I livelli di Cmax erano di 4,45 µM (1,19 µg/ml) dopo una dose di 120 mg di zidovudina (in soluzione)/m² di superficie corporea e di 7,7 µM (2,06 µg/ml) con 180 mg/m² di superficie corporea. Dosi di 180 mg/m² quattro volte al giorno nei bambini hanno prodotto un'esposizione sistemica simile (AUC 24 ore di 40,0 h*µM o 10,7 h*µg/ml) a quella ottenuta con dosi di 200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 h*µM o 10,9 h*µg/ml).

Distribuzione. Dopo somministrazione endovenosa, la semivita media terminale nel plasma e la clearance totale media sono state rispettivamente di 1,5 ore e 30,9 ml/min/kg. Nei bambini, il rapporto medio tra concentrazione di zidovudina nel liquido spinale e nel plasma variava da 0,52 a 0,85, determinato durante la terapia orale da 0,5 a 4 ore dopo l'assunzione della dose, e risultava pari a 0,87 durante la terapia endovenosa da 1 a 5 ore dopo un'infusione di un'ora. Durante un'infusione endovenosa continua, il rapporto medio di equilibrio tra concentrazione nel liquido cerebrospinale e nel plasma era di 0,24.

Biodegradazione. Il principale metabolita è il 5'-glucuronide. Dopo somministrazione endovenosa, il 29% della dose è stato ritrovato nell'urina in forma inalterata e il 45% è stato eliminato come glucuronide.

Eliminazione. La clearance renale della zidovudina supera significativamente la clearance della creatinina, indicando una significativa secrezione tubulare. I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei bambini molto piccoli indicano che la glucuronizzazione della zidovudina è ridotta, con conseguente aumento della biodisponibilità, riduzione della clearance e prolungamento della semivita nei neonati fino a 14 giorni di età, ma successivamente la farmacocinetica appare simile a quella riportata negli adulti.

Gravidanza

La farmacocinetica della zidovudina è stata studiata in otto donne nel terzo trimestre di gravidanza. Con il progredire della gravidanza, non sono state osservate evidenze di accumulo del farmaco. La farmacocinetica della zidovudina è risultata simile a quella delle donne non gravide. A causa del trasferimento passivo del farmaco attraverso la placenta, la concentrazione di zidovudina nel plasma del neonato alla nascita era praticamente uguale alla concentrazione nel plasma materno durante il parto.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati specifici sulla farmacocinetica della zidovudina nei pazienti anziani.

Disfunzione renale

In pazienti con grave insufficienza renale, la clearance apparente della zidovudina dopo somministrazione orale è risultata circa il 50% di quella riscontrata in volontari sani con funzione renale normale. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un impatto significativo sull'eliminazione della zidovudina, mentre l'eliminazione del metabolita inattivo glucuronide è aumentata (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Disfunzione epatica

I dati sulla farmacocinetica della zidovudina in pazienti con disfunzione epatica sono limitati (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Uso in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in bambini e adulti.

Uso in donne in gravidanza sieropositive (gravidanza superiore a 14 settimane) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell'infezione da HIV nei neonati.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla zidovudina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Diminuzione del numero di neutrofili nel sangue (inferiore a 0,75×10⁹/l) o livello di emoglobina (inferiore a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

La zidovudina è controindicata nei neonati con iperbilirubinemia che richiede un trattamento diverso dalla fototerapia e nei neonati con livelli di transaminasi superiori alla norma di oltre 5 volte.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Rifampicina. Dati limitati indicano che l'assunzione concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) della zidovudina del 48 % ± 34 %. Ciò può portare a una perdita parziale o totale dell'efficacia della zidovudina. Si deve evitare l'assunzione concomitante di rifampicina e zidovudina (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Stavudina. La combinazione di zidovudina con stavudina è antagonista in vitro. Si deve evitare l'assunzione concomitante di stavudina e zidovudina (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Probenecid. Il probenecid aumenta l'AUC della zidovudina del 106 % (intervallo da 100 a 170 %). I pazienti che assumono entrambi i farmaci devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio per quanto riguarda la tossicità ematologica.

Lamivudina. Viene osservato un moderato aumento della Cmax (28 %) della zidovudina con l'assunzione concomitante di lamivudina, tuttavia la concentrazione totale (AUC) non cambia in modo significativo. La zidovudina non influenza la farmacocinetica della lamivudina.

Fenitoina. È stato segnalato un livello ematico basso di fenitoina in alcuni pazienti che assumevano zidovudina, sebbene in un paziente sia stato riscontrato un livello elevato. Questi dati indicano che con l'assunzione concomitante di entrambi i farmaci si deve monitorare attentamente il livello di fenitoina.

Atovaquone. La zidovudina non influenza la farmacocinetica dell'atovaquone. Tuttavia, secondo i dati farmacocinetici, l'atovaquone riduce il metabolismo della zidovudina al suo metabolita glucuronide (l'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) della zidovudina aumenta del 33 % e la Cmax del glucuronide nel plasma diminuisce del 19 %). Con dosaggi di 500 mg/giorno o 600 mg/giorno per 3 settimane di trattamento con atovaquone per pneumocistosi acuta causata da Pneumocystis carinii, in casi molto rari può aumentare la frequenza degli effetti indesiderati legati a un livello più elevato di zidovudina nel plasma. Durante un trattamento prolungato con atovaquone si deve osservare il paziente con particolare attenzione.

Acido valproico, fluconazolo o metadone. L'associazione con la zidovudina aumenta la sua AUC con conseguente riduzione della clearance della zidovudina. Poiché i dati sono limitati, l'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità da zidovudina.

Ribavirina. È stata osservata un'aggravazione dell'anemia associata all'uso di ribavirina in pazienti che assumevano zidovudina come parte di un regime terapeutico combinato per l'HIV, sebbene il meccanismo esatto di questo fenomeno rimanga sconosciuto. Pertanto, non si raccomanda l'associazione di ribavirina e zidovudina. Il medico deve sostituire la zidovudina con un altro agente appropriato all'interno della terapia antiretrovirale combinata, se già prescritta. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

L'uso concomitante, soprattutto in casi acuti, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsona, pirimetamina, co-trimossazolo, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può inoltre aumentare il rischio di effetti indesiderati della zidovudina. Quando l'uso concomitante di questi farmaci è necessario, si deve monitorare attentamente la funzionalità renale e i parametri ematologici e, se necessario, ridurre il dosaggio di uno o più farmaci.

Dati limitati di studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con co-trimossazolo, pentamidina aerosolizzata, pirimetamina e aciclovir alle dosi utilizzate per la profilassi.

Claritromicina. Le compresse di claritromicina riducono l'assorbimento della zidovudina; pertanto si raccomanda un intervallo di due ore tra l'assunzione di questi agenti.

Caratteristiche nell'uso

Il medicinale non guarisce l'infezione da HIV né l'AIDS e nei pazienti che assumono zidovudina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV.

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di rifampicina o stavudina con zidovudina (vedere il paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni avverse ematologiche. Nei pazienti trattati con zidovudina si possono verificare anemia (di solito non prima di 6 settimane dall'inizio del trattamento, ma raramente prima), neutropenia (di solito non prima di 4 settimane dall'inizio del trattamento, ma talvolta prima) e leucopenia (secondaria alla neutropenia). Questo fenomeno si verifica più frequentemente con l'uso di dosi elevate (1200–1500 mg/giorno) e nei pazienti con riserva midollare ridotta prima del trattamento, specialmente nelle fasi avanzate della malattia da HIV.

È necessario monitorare attentamente i parametri ematologici. Nelle fasi avanzate della malattia da HIV, si raccomanda di effettuare un emogramma almeno una volta ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento e successivamente almeno una volta al mese. In base alle condizioni cliniche del paziente, l'emogramma può essere eseguito con minore frequenza, ad esempio ogni 1–3 mesi.

In caso di riduzione dell'emoglobina da 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o del numero di neutrofili da 0,75×10⁹/l a 1,0×10⁹/l, potrebbe rendersi necessaria una riduzione del dosaggio fino alla comparsa di segni di ripresa del midollo osseo; un altro modo per accelerare il recupero è una pausa breve (2–4 settimane) nel trattamento con zidovudina. Il recupero del midollo osseo avviene di solito entro 2 settimane, dopo di che è possibile riprendere la terapia con zidovudina a dosi ridotte. In caso di anemia grave, la riduzione della dose di zidovudina non esclude la necessità di trasfusioni ematiche (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Alterazioni della funzione mitocondriale dopo esposizione intrauterina

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare alterazioni della funzione mitocondriale di grado variabile, in particolare quando somministrati in associazione con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale, principalmente in regime terapeutico contenente zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento) che si manifestano in ritardo dopo l’esposizione al farmaco. Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. È necessario considerare la possibilità di tali alterazioni in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino e che presenti gravi manifestazioni cliniche di eziologia sconosciuta, in particolare di tipo neurologico. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni sull’uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipoatrofia

Il trattamento con zidovudina è associato alla perdita di grasso sottocutaneo, correlata alla tossicità mitocondriale. La frequenza e la gravità della lipoatrofia sono correlate all’esposizione cumulativa. Tale perdita di tessuto adiposo, più evidente a livello del viso, degli arti e dei glutei, può essere irreversibile anche dopo il passaggio a un regime terapeutico privo di zidovudina. Ai pazienti in trattamento con zidovudina e farmaci contenenti zidovudina deve essere effettuata una valutazione regolare dei segni di lipoatrofia. In caso di sospetto di sviluppo di lipoatrofia, il paziente deve essere passato a un regime terapeutico alternativo.

Peso corporeo e parametri metabolici

Il peso corporeo, i livelli di lipidi sierici e la glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. Fattori che influenzano questi parametri possono includere anche il controllo della malattia e i cambiamenti nello stile di vita. Esistono evidenze dell’impatto del trattamento sull’aumento dei livelli di lipidi in alcuni casi, mentre non vi sono evidenze di un effetto del trattamento sull’aumento del peso corporeo. Il monitoraggio dei livelli di lipidi sierici e della glicemia deve essere effettuato in conformità ai protocolli terapeutici approvati per l’HIV. Il trattamento delle alterazioni correlate ai cambiamenti dei livelli lipidici deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Malattie epatiche. La clearance della zidovudina in pazienti con insufficienza epatica lieve senza cirrosi (5–6 punti secondo la scala Child-Pugh) è simile a quella osservata in volontari sani; pertanto non è necessario modificare la dose di zidovudina. Per i pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (7–15 punti secondo la scala Child-Pugh) non è possibile fornire raccomandazioni posologiche specifiche a causa della grande variabilità nell’esposizione alla zidovudina osservata; pertanto l’uso di zidovudina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

I pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di effetti epatici gravi e potenzialmente letali. In caso di associazione con altri farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite B e C, si deve fare riferimento alle istruzioni per l’uso di tali farmaci.

I pazienti con alterazioni preesistenti della funzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di peggioramento della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio medico. In caso di segni di aggravamento della malattia epatica in questi pazienti, si deve valutare la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria. Nei pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunisti asintomatici o residui, causando condizioni cliniche gravi o un’esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l’inizio della TARCC. Esempi appropriati includono la retinite da citomegalovirus, infezioni generalizzate e/o focali da micobatteri o Pneumocystis jiroveci pneumonia. Qualsiasi manifestazione infiammatoria deve essere indagata tempestivamente e, se necessario, trattata. Durante la fase di ricostituzione immunitaria sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves, epatite autoimmune), sebbene l’insorgenza sia più variabile e possa verificarsi dopo molti mesi dall’inizio del trattamento, talvolta con quadri clinici atipici.

I pazienti devono essere avvertiti del rischio di assumere autonomamente altri farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione renale o epatica: vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Osteonecrosi. Sebbene l’eziologia dell’osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), i casi di osteonecrosi sono stati riportati principalmente in pazienti con malattia HIV avanzata e/o con trattamento antiretrovirale combinato a lungo termine. I pazienti devono essere informati della necessità di ricorrere a cure mediche in caso di dolore, rigidità articolare o alterazioni della mobilità.

Pazienti coinfetti con virus dell’epatite C. Non è raccomandato l’uso concomitante di ribavirina con zidovudina a causa del rischio aumentato di anemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Componenti ausiliari

Benzoato di sodio: l’aumento della bilirubinemia dopo il suo spostamento dall’albumina può aggravare la jaundice neonatale, che potrebbe evolvere in kernicterus (deposito di bilirubina non coniugata nei tessuti cerebrali).

Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento

Gravidanza

Generalmente, quando si decide di utilizzare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e quindi per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si tengono in considerazione i dati ottenuti negli studi sugli animali e l’esperienza clinica nell’uso in donne in gravidanza. In questo caso, l’uso di zidovudina in gravidanza seguito dal trattamento del neonato riduce la frequenza della trasmissione dell’HIV dalla madre al feto.

Un gran numero di dati in donne in gravidanza (oltre 3000 risultati durante il I trimestre e oltre 3000 durante il II e III trimestre) indicano l’assenza di tossicità malformativa. La zidovudina può essere utilizzata durante la gravidanza se clinicamente indicato. Il rischio di malformazioni congenite nell’uomo è improbabile, sulla base dei dati sopra citati.

I dati degli studi sulla zidovudina negli animali indicano una tossicità riproduttiva. I principi attivi possono inibire la replicazione del DNA cellulare e la zidovudina ha mostrato proprietà cancerogene transplacentari in uno studio sugli animali. L’importanza clinica di questi risultati è sconosciuta. È stata dimostrata la permeabilità transplacentare della zidovudina nell’uomo.

Disfunzioni mitocondriali: è stato dimostrato che gli analoghi nucleotidici e nucleosidici causano in vitro e in vivo un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi le cui madri hanno assunto analoghi nucleosidici durante la gravidanza e/o il periodo postnatale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Fertilità

La zidovudina non ha ridotto la fertilità maschile o femminile nei ratti trattati con dosi fino a 450 mg/kg/die. Non sono disponibili dati sull’effetto della zidovudina sulla fertilità femminile. Negli uomini, la zidovudina non influisce sul numero, morfologia o mobilità degli spermatozoi.

Allattamento

Dopo una dose singola di 200 mg di zidovudina somministrata a donne HIV-infette, la concentrazione media della zidovudina nel latte materno è risultata simile a quella nel siero. Si raccomanda che le donne con HIV non allattino al seno per evitare la trasmissione del virus.

Capacità di influenzare l’attenzione alla guida di veicoli o l’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi specifici sull’effetto della zidovudina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La farmacologia della zidovudina non suggerisce un effetto negativo atteso. Tuttavia, nonostante ciò, si deve sempre considerare lo stato generale del paziente e il profilo degli effetti indesiderati del farmaco nel decidere se il paziente può svolgere tali attività.

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Uso nel trattamento di adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 30 kg: la dose raccomandata del medicinale in associazione con altri agenti antiretrovirali è di 250 o 300 mg due volte al giorno.

Bambini

Bambini con peso corporeo compreso tra 9 e 30 kg: la dose raccomandata è di 0,9 ml/kg (9 mg/kg di peso corporeo) due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali (ad esempio, un bambino con peso di 15 kg richiederà una dose di 13,5 ml di soluzione orale due volte al giorno). La dose massima non deve superare i 300 mg due volte al giorno.

Bambini con peso corporeo compreso tra 4 e 9 kg: la dose raccomandata è di 1,2 ml/kg (12 mg/kg) due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali (ad esempio, un neonato con peso di 5 kg richiederà una dose di 6 ml di soluzione orale due volte al giorno).

Bambini con peso corporeo inferiore a 4 kg: i dati disponibili non consentono di raccomandare una posologia specifica per questo gruppo di bambini.

Prevenzione della trasmissione materno-fetale

La dose raccomandata del medicinale per le donne in gravidanza (gravidanza oltre le 14 settimane) è di 500 mg al giorno per via orale (100 mg cinque volte al giorno) fino all'inizio del parto. Durante il parto, la Zidovudina deve essere somministrata per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per 1 ora, seguita da infusione endovenosa continua di 1 mg/kg/ora fino al momento del taglio del cordone ombelicale.

Ai neonati la Zidovudina deve essere somministrata alla dose di 0,2 ml/kg (2 mg/kg) di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, a partire dalle prime 12 ore di vita e fino al compimento delle 6 settimane di età.

È necessario prestare particolare attenzione nel calcolo della dose per i neonati a causa dei piccoli volumi della soluzione per somministrazione orale. Per facilitare una somministrazione orale precisa, si raccomanda di utilizzare una siringa di dimensioni adeguate con graduazione da 0,1 ml, al fine di garantire una corretta e accurata somministrazione orale ai neonati.

Esempi di raccomandazioni per la posologia neonatale di Zidovudina, soluzione orale, per la prevenzione della trasmissione dell'HIV da madre a figlio nei neonati.

Neonati ai quali non è possibile somministrare il medicinale per via orale devono ricevere zidovudina per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo per 30 minuti ogni 6 ore.

In caso di taglio cesareo programmato, l'infusione endovenosa deve essere iniziata 4 ore prima dell'inizio dell'intervento. In caso di travaglio spontaneo, l'infusione endovenosa deve essere interrotta e la somministrazione orale ripresa.

Adattamento del dosaggio nei pazienti con reazioni avverse ematologiche

Deve essere presa in considerazione la sostituzione della zidovudina nei pazienti in cui i livelli di emoglobina o il numero di neutrofili si riducono a livelli clinicamente significativi. Devono essere escluse altre possibili cause di anemia o neutropenia. In assenza di alternative terapeutiche, deve essere preso in considerazione un eventuale riduzione del dosaggio della zidovudina o l'interruzione del trattamento (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti anziani

La farmacocinetica della zidovudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata e pertanto non esistono dati specifici. Tuttavia, questo gruppo di pazienti richiede particolare attenzione poiché con l'avanzare dell'età peggiora la funzionalità renale e si modificano i parametri ematologici. Si raccomanda un adeguato monitoraggio prima e durante il trattamento con zidovudina.

Insufficienza renale

Per i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) e per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, si raccomanda una dose di 100 mg ogni 6-8 ore (300-400 mg al giorno). Un ulteriore adattamento del dosaggio può essere necessario in base ai parametri ematologici e alla risposta clinica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica si osserva un'accumulazione della zidovudina a causa della ridotta glucuronidazione. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio, ma a causa della grande variabilità dell'esposizione alla zidovudina nei pazienti con malattia epatica di grado moderato o grave non è possibile fornire raccomandazioni precise. In assenza di monitoraggio del livello plasmatico di zidovudina, si devono osservare segni di intolleranza come lo sviluppo di reazioni avverse ematologiche (anemia, leucopenia, neutropenia) e, se necessario, ridurre il dosaggio e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini

Da somministrare fin dalla nascita per prevenire la trasmissione materno-fetale.

Sovradosaggio

Sintomi e segni

Dopo un sovradosaggio acuto di zidovudina non sono stati osservati sintomi o segni specifici al di fuori di quelli elencati come reazioni avverse.

Trattamento

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati») e devono ricevere il trattamento di supporto necessario.

L'emodialisi e la dialisi peritoneale hanno un effetto limitato sull'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronidato.

Il trattamento successivo deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro tossicologico nazionale, se possibile.

Effetti indesiderati

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adulti è simile.

Le reazioni avverse più gravi comprendono anemia (che può richiedere trasfusioni di sangue), neutropenia e leucopenia. Queste sono state osservate più frequentemente con dosi più elevate (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato (in particolare quando prima del trattamento era presente una ridotta riserva del midollo osseo), specialmente nei pazienti con conteggio delle cellule CD4 inferiore a 100/mm³. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). L’incidenza di neutropenia è stata inoltre più elevata nei pazienti con livelli iniziali di neutrofili, emoglobina e vitamina B12 nel siero più bassi all’inizio della terapia con zidovudina. Nei pazienti trattati con zidovudina sono stati riportati i seguenti eventi.

Gli effetti indesiderati considerati almeno probabilmente correlati al trattamento (reazioni avverse ai farmaci) sono elencati di seguito per sistemi e organi, classi e frequenza assoluta.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo la seguente scala: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Sangue e sistema linfatico

Comune: anemia, neutropenia e leucopenia.

Non comune: pancitopenia con ipoplasia del midollo osseo, trombocitopenia.

Raro: anemia eritroblastica vera.

Molto raro: anemia aplastica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia.

Disturbi psichiatrici

Raro: agitazione, depressione.

Sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: vertigini.

Raro: convulsioni, riduzione delle capacità cognitive, insonnia, parestesia, sonnolenza.

Sistema cardiocircolatorio

Raro: cardiomiopatia.

Apparato respiratorio

Non comune: dispnea.

Raro: tosse.

Apparato gastrointestinale

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, diarrea, dolore addominale.

Non comune: meteorismo.

Raro: pancreatite, pigmentazione della mucosa orale, alterazioni del gusto, dispepsia.

Sistema epatobiliare

Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina.

Raro: disturbi epatici, ad esempio epatomegalia grave con steatosi.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee, prurito.

Raro: orticaria, pigmentazione della pelle e delle unghie, aumento della sudorazione.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo

Comune: mialgia.

Non comune: miopatia.

Apparato urinario

Raro: aumento della frequenza urinaria.

Apparato riproduttivo

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali

Comune: malessere generale.

Non comune: astenia, febbre, dolore generalizzato.

Raro: dolore toracico, sindrome simil-influenzale, brividi.

Nei dati degli studi clinici, la frequenza di nausea e di altri effetti indesiderati comuni diminuisce costantemente durante le prime settimane di terapia con zidovudina.

Effetti indesiderati nella prevenzione della trasmissione materno-fetale

In uno studio, gli effetti indesiderati clinici generali e le alterazioni dei test di laboratorio sono risultati simili tra le donne nei gruppi trattati con zidovudina e con placebo. Tuttavia, si è osservata una tendenza a un’insorgenza più frequente di anemia lieve e moderata prima del parto nelle donne trattate con zidovudina.

Secondo i dati dello stesso studio, i livelli di emoglobina nei neonati trattati con zidovudina erano leggermente inferiori rispetto al gruppo placebo, ma non è stata necessaria alcuna trasfusione ematica. L’anemia è scomparsa entro 6 settimane dal termine del trattamento con zidovudina. Altri effetti indesiderati e alterazioni dei parametri di laboratorio sono risultati simili tra il gruppo placebo e quello trattato con zidovudina. Gli effetti a lungo termine del farmaco sul feto e sul neonato non sono noti.

Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatale, associata a epatomegalia grave e steatosi epatica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita di tessuto adiposo sottocutaneo, particolarmente evidente nel viso, arti e glutei. I pazienti in trattamento con zidovudina devono essere sottoposti a controlli regolari per rilevare segni di lipodistrofia. Se si osserva tale evoluzione, il trattamento con zidovudina non deve essere continuato (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Il peso corporeo, i livelli di lipidi nel siero e di glucosio nel sangue possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile, e questi eventi possono manifestarsi anche dopo molti mesi dall’inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, principalmente in pazienti con fattori di rischio confermati, malattia da HIV avanzata o con trattamento antiretrovirale combinato prolungato. La frequenza di questi eventi non è nota (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento

240 ml di soluzione in un flacone, con 1 siringa orale da 10 ml e 1 siringa dosatrice da 1,5 ml, in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Hetero Labs Limited, India / Hetero Labs Limited, India.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.