Зидовудин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗИДОВУДИН (ZIDOVUDINE)

Состав:

действующее вещество: зидовудин;

5 мл раствора содержит 50 мг зидовудина;

вспомогательные вещества: сахароза, натрия бензоат, кислота лимонная безводная, глицерин, ароматизатор клубничный, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: бесцветная или бледно-желтая жидкость с клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Зидовудин является противовирусным средством, высокоактивным in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин фосфорилируется как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках до монофосфатного (МФ) производного клеточной тимидинкиназой. Дальнейшее фосфорилирование зидовудина-МФ до дифосфата (ДФ), а затем до трифосфата (ТФ) производного катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно. Зидовудин-ТФ действует как ингибитор и субстрат обратной транскриптазы вируса. Образование провирусной ДНК блокируется включением зидовудина-МФ в цепь и последующим обрывом цепи. Конкуренция зидовудина-ТФ за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз выше, чем за клеточную ДНК-полимеразу альфа.

Клиническая вирусология

Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ in vitro к зидовудину и клиническим ответом на терапию до сих пор изучается. Тестирование чувствительности in vitro не стандартизировано, поэтому результаты могут различаться в зависимости от методологических факторов. Сообщалось о снижении чувствительности in vitro к зидовудину для изолятов ВИЧ от пациентов, получавших длительные курсы терапии зидовудином. Имеющаяся информация указывает на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro значительно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

Снижение чувствительности с появлением штаммов, устойчивых к зидовудину, ограничивает клиническую эффективность монотерапии зидовудином. В клинических исследованиях клинические конечные точки показывают, что зидовудин, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или зальцитабином, приводит к значительному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Показано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином обеспечивает дополнительную пользу в замедлении прогрессирования заболевания и улучшении выживаемости по сравнению с двойной комбинацией отдельно.

Противовирусная эффективность in vitro комбинаций антиретровирусных агентов изучается. Клинические и in vitro исследования зидовудина в комбинации с ламивудином указывают на то, что изоляты вируса, устойчивые к зидовудину, могут стать чувствительными к зидовудину, если они одновременно приобретают устойчивость к ламивудину. Кроме того, имеются клинические доказательства того, что зидовудин в сочетании с ламивудином замедляет появление резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Зидовудин и другие антиретровирусные препараты (исследованные препараты: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа) in vitro не демонстрировали антагонистических эффектов.

Устойчивость к аналогам тимидина (одним из которых является зидовудин) хорошо охарактеризована и обусловлена постепенным накоплением до шести специфических мутаций в обратной транскриптазе ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219.

Вирусы приобретают фенотипическую устойчивость к аналогам тимидина через комбинацию мутаций в кодонах 41 и 215 или путем накопления по меньшей мере четырех из шести мутаций. Эти мутации аналогов тимидина сами по себе не вызывают высокого уровня перекрестной резистентности к какому-либо из других нуклеозидов, что позволяет дальнейшее использование любых других утвержденных ингибиторов обратной транскриптазы.

Результатом являются два типа мутаций множественной лекарственной устойчивости, первый из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а второй включает мутацию T69S плюс вставку 6 пар оснований в той же позиции в фенотипической резистентности к AZT, а также к другим утвержденным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Любая из этих двух моделей мутаций устойчивости к мультинуклеозидам сильно ограничивает будущие терапевтические возможности.

В исследовании было показано, что зидовудин эффективен в снижении уровня передачи ВИЧ-1 от матери к плоду (23 % частоты инфицирования при плацебо против 8 % при зидовудине) при применении (100 мг пять раз в сутки) ВИЧ-позитивным беременным женщинам (с 14–34 недели беременности) и их новорожденным (2 мг/кг каждые 6 часов) до возраста 6 недель. В краткосрочном исследовании использование только пероральной терапии зидовудином (300 мг дважды в сутки), начиная с 36-й недели беременности до родов, также снизило уровень передачи ВИЧ от матери к плоду (19 % уровня инфицирования при плацебо по сравнению с 9 % при зидовудине). Эти данные, а также данные опубликованного исследования, в котором сравнивали схемы лечения зидовудином для профилактики передачи ВИЧ от матери к плоду, показали, что краткое лечение матери (с 36 недели беременности) менее эффективно, чем длительное лечение матери (с 14–34 недель беременности) в снижении перинатальной передачи ВИЧ.

Фармакокинетика

Взрослые

Абсорбция. Зидовудин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и при всех исследованных дозах его биодоступность составляла 60–70 %. Согласно исследованию биоэквивалентности, средние (CV%) значения (Cmax), (Cmin) и AUC у 16 пациентов, получавших таблетки зидовудина по 300 мг дважды в сутки, составили 8,57 (54 %) мкМ (2,29 мкг/мл), 0,08 (96 %) мкМ (0,02 мкг/мл) и 8,39 (40 %) ч*мкМ (2,24 ч*мкг/мл) соответственно.

Распределение. В исследованиях с внутривенным введением зидовудина средний конечный период полувыведения из плазмы составлял 1,1 часа, средний общий клиренс из организма — 27,1 мл/мин/кг, а кажущийся объем распределения — 1,6 л/кг. У взрослых среднее соотношение концентрации зидовудина в цереброспинальной жидкости / плазме крови через 2–4 часа после приема составляет приблизительно 0,5. Данные свидетельствуют о том, что зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и молоке. Связывание с белками плазмы является относительно низким (34–38 %), и лекарственные взаимодействия, связанные со смещением места связывания, не ожидаются.

Биотрансформация. Зидовудин преимущественно выводится путем печеночной конъюгации с образованием неактивного глюкуронированного метаболита. 5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче, на который приходится приблизительно 50–80 % введенной дозы, выводимой почками. 3'-амино-3'-дезокситимидин (АМТ) был идентифицирован как метаболит зидовудина после внутривенного введения.

Выведение. Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной канальцевой секреции.

Дети

Абсорбция. У детей в возрасте от 5–6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина подобен таковому у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается в кишечнике, и при всех исследованных дозах его биодоступность составляла 60–74 % со средним значением 65 %. Уровни Cmax составляли 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) после дозы 120 мг зидовудина (в растворе)/м² поверхности тела и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) при 180 мг/м² поверхности тела. Дозы 180 мг/м² четыре раза в сутки у детей вызывали подобное системное воздействие (AUC за 24 часа — 40,0 ч*мкМ или 10,7 ч*мкг/мл), как и дозы 200 мг шесть раз в сутки у взрослых (40,7 ч*мкМ или 10,9 ч*мкг/мл).

Распределение. При внутривенном введении средний конечный период полувыведения из плазмы крови и общий клиренс составляли 1,5 часа и 30,9 мл/мин/кг соответственно. У детей среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости / плазме колебалось от 0,52 до 0,85, как определено при пероральной терапии через 0,5–4 часа после приема дозы, и составляло 0,87, как определено при внутривенной терапии через 1–5 часов после одночасовой инфузии. При непрерывной внутривенной инфузии среднее равновесное соотношение концентрации цереброспинальной жидкости / плазмы составляло 0,24.

Биотрансформация. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид. После внутривенного введения 29 % дозы обнаруживалось в моче в неизмененном виде, а 45 % выводилось в виде глюкуронида.

Выведение. Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной канальцевой секреции. Имеющиеся данные о фармакокинетике у новорожденных и детей младшего возраста указывают на то, что глюкуронирование зидовудина снижается, что приводит к дальнейшему повышению биодоступности, снижению клиренса и удлинению периода полувыведения у младенцев в возрасте до 14 дней, но после этого фармакокинетика выглядит подобной той, что сообщается у взрослых.

Беременность

Фармакокинетика зидовудина была изучена в исследовании у восьми женщин в III триместре беременности. По мере прогрессирования беременности признаков накопления препарата не было. Фармакокинетика зидовудина была подобна таковой у небеременных взрослых. Согласно пассивной передаче препарата через плаценту, концентрация зидовудина в плазме крови ребенка при рождении была практически равна концентрации в плазме крови матери во время родов.

Пациенты пожилого возраста

Нет конкретных данных о фармакокинетике зидовудина у пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью очевидный клиренс зидовудина после перорального применения составлял приблизительно 50 % от клиренса здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на выведение зидовудина, в то время как выведение неактивного метаболита глюкуронида увеличивается (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики

Показания

Применение в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения
ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

Применение у ВИЧ-положительных беременных женщин (беременность более 14 недель) для профилактики передачи ВИЧ от матери плоду и для первичной профилактики ВИЧ-инфекции у новорождённых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к зидовудину или другим компонентам препарата.

Снижение количества нейтрофилов в крови (менее 0,75×10⁹/л) или уровня гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин противопоказан новорождённым с гипербилирубинемией, требующей лечения, кроме фототерапии, и новорождённым с уровнем трансаминаз, превышающим норму более чем в 5 раз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Рифампицин. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что одновременное применение зидовудина с рифампицином снижает AUC (площадь под кривой концентрации в плазме крови) зидовудина на 48 % ± 34 %. Это может привести к частичной или полной потере эффективности зидовудина. Следует избегать одновременного применения рифампицина и зидовудина (см. раздел «Особенности применения»).

Ставудин. Зидовудин в комбинации со ставудином является антагонистическим in vitro. Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина (см. раздел «Особенности применения»).

Пробенецид. Пробенецид повышает AUC зидовудина на 106 % (диапазон от 100 до 170 %). Пациенты, получающие оба препарата, должны находиться под тщательным наблюдением в отношении гематологической токсичности.

Ламивудин. При одновременном применении с ламивудином наблюдается умеренное увеличение Cmax (28 %) зидовудина, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. У некоторых пациентов, получавших зидовудин, отмечался низкий уровень фенитоина в крови, хотя у одного пациента был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют о необходимости тщательного контроля уровня фенитоина при одновременном применении обоих препаратов.

Атоваквон. Зидовудин не влияет на фармакокинетику атоваквона. Однако согласно фармакокинетическим данным, атоваквон снижает метаболизм зидовудина до его глюкуронидного метаболита (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) зидовудина увеличивается на 33 %, а Cmax глюкуронида в плазме крови снижается на 19 %). При дозировке 500 мг/сут или 600 мг/сут в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон. При совместном применении с зидовудином увеличивается его AUC и соответствующее снижение клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков токсичности зидовудина.

Рибавирин. Усиление анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комбинированного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остаётся неясным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим соответствующим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом анемии, индуцированной зидовудином.

Совместное применение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения этих лекарственных средств следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Ограниченные данные клинических исследований не указывают на существенное повышение риска побочных реакций на зидовудин при применении с ко-тримоксазолом, аэрозолизированным пентамидином, пириметамином и ацикловиром в дозах, используемых для профилактики.

Кларитромицин. Таблетки кларитромицина снижают абсорбцию зидовудина, поэтому следует соблюдать двухчасовой интервал между применением этих средств.

Особенности применения

Препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД, и у пациентов, получающих зидовудин или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гематологические побочные реакции. У пациентов при применении зидовудина возможно развитие анемии (обычно не ранее чем через 6 недель от начала лечения, но редко — и раньше), нейтропении (обычно не ранее чем через 4 недели от начала лечения, но иногда и раньше) и лейкопении (вторичной по отношению к нейтропении). Это происходит чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с низким резервом костного мозга до начала лечения, особенно на развернутых стадиях ВИЧ-инфекции.

Необходим тщательный контроль гематологических показателей. При развернутой стадии ВИЧ-инфекции исследование крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не реже 1 раза в месяц в дальнейшем. В зависимости от клинического состояния пациента исследование крови может проводиться реже, например, 1 раз в 1–3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов от 0,75×10⁹/л до 1,0×10⁹/л может потребоваться уменьшение дозы до появления признаков восстановления костного мозга; другим способом ускорить выздоровление является кратковременный перерыв (2–4 недели) в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга обычно происходит в течение 2 недель, после чего можно возобновить терапию зидовудином в уменьшенных дозах. При выраженной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий (см. раздел «Противопоказания»).

Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактоацидоз характеризуется высокой летальностью и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз обычно возникает через несколько месяцев после начала лечения. При появлении симптоматической гиперлактатемии, метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение зидовудином следует прекратить. С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением), имеющих гепатомегалию, гепатит или другие известные факторы риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Повышенный риск имеют пациенты, коинфицированные гепатитом С, которые проходят лечение альфа-интерфероном и рибавирином. Пациенты с повышенным риском должны находиться под дальнейшим наблюдением.

Нарушение функции митохондрий после внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функции митохондрий различной степени тяжести, особенно выраженные при комбинированном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Сообщалось о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробном и/или постнатальном периоде, в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основными побочными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникающих отсрочено после применения препарата. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, до настоящего времени неизвестно. Следует учитывать возможность таких нарушений у каждого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробном периоде, с тяжёлыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожной жировой ткани, связанной с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, наиболее выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой даже после перехода на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и содержащими зидовудин препаратами. При подозрении на развитие липоатрофии необходимо перевести пациента на альтернативный режим лечения.

Масса тела и метаболические параметры

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На эти показатели могут также влиять контроль заболевания и изменение образа жизни. Есть подтверждения влияния лечения на повышение уровня липидов в некоторых случаях, в то время как подтверждений влияния лечения на увеличение массы тела нет. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений, связанных с изменением уровня липидов, следует проводить по клиническим показаниям.

Заболевания печени. Клиренс зидовудина у пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) аналогичен таковому у здоровых добровольцев, поэтому изменение дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжёлой степени (7–15 баллов по шкале Чайлда–Пью) специфические дозировочные рекомендации сделать невозможно из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина, наблюдаемой у таких пациентов, поэтому применение зидовудина этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжёлых и потенциально летальных печеночных побочных эффектов. При одновременном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. При появлении признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность временной паузы или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что может привести к серьёзным клиническим состояниям или обострению симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные и/или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо немедленно исследовать и, при необходимости, начать их лечение. В период иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит), хотя начало их проявлений более вариабельно и может возникать спустя много месяцев после начала лечения, а иногда иметь нетипичную клиническую картину.

Пациентов следует предупредить о недопустимости одновременного самостоятельного применения других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек или печени: см. раздел «Способ применения и дозы».

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались в основном у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, скованности в суставах или нарушений подвижности.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Не рекомендуется одновременное применение рибавирина с зидовудином из-за повышенного риска анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Бензоат натрия: усиление билирубинемии после его вытеснения из альбумина может усугубить неонатальную желтуху, которая может перейти в ядерную желтуху (отложение неконъюгированного билирубина в ткани мозга).

Натрий: данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозы, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, учитывают данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения у беременных. В данном случае применение беременной женщиной зидовудина с последующим лечением новорождённого снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду.

Большое количество данных по беременным женщинам (более 3000 результатов, полученных в I триместре, и более 3000 результатов, полученных во II и III триместрах) свидетельствуют об отсутствии мальформативной токсичности. Зидовудин можно применять во время беременности, если это клинически обосновано. Риск врождённых пороков у людей маловероятен, исходя из указанного большого объёма данных.

Данные исследований зидовудина на животных указывают на репродуктивную токсичность. Активные компоненты препарата могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенные свойства в одном исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлена трансплацентарная проницаемость зидовудина у человека.

Митохондриальные дисфункции: было показано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают различную степень повреждения митохондрий. Сообщалось о нарушениях функции митохондрий у ВИЧ-негативных младенцев, матери которых применяли нуклеозидные аналоги во время беременности и/или в постнатальном периоде (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность у крыс, которым вводили дозу до 450 мг/кг в сутки. Данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность нет. У мужчин зидовудин не влияет на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов.

Период лактации

После однократного приёма дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированными женщинами средняя концентрация зидовудина в грудном молоке была сопоставима с таковой в сыворотке крови. Рекомендуется, чтобы женщины, живущие с ВИЧ, не кормили своих младенцев грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования по изучению влияния зидовудина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Фармакология зидовудина не даёт оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако, несмотря на это, при решении вопроса о возможности выполнения таких видов деятельности следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Применение у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг: рекомендуемая доза препарата в комбинации с другими антиретровирусными препаратами — 250 или 300 мг 2 раза в сутки.

Дети

Дети с массой тела от 9 до 30 кг: рекомендуемая доза — 0,9 мл/кг (9 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, ребенку с массой тела 15 кг потребуется доза 13,5 мл раствора орального 2 раза в сутки). Максимальная доза не должна превышать 300 мг 2 раза в сутки.

Дети с массой тела от 4 до 9 кг: рекомендуемая доза — 1,2 мл/кг (12 мг/кг) 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, новорождённому с массой тела 5 кг потребуется доза 6 мл орального раствора 2 раза в сутки).

Дети с массой тела менее 4 кг: имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать специальную дозировку для этой группы детей.

Профилактика передачи от матери к плоду

Рекомендуемая доза препарата для беременных женщин (беременность более 14 недель) — 500 мг в сутки перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин применяют внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа с последующей внутривенной инфузией по 1 мг/кг/час до момента перерезания пуповины.

Новорождённым зидовудин применяют в дозе 0,2 мл/кг (2 мг/кг) массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель.

Необходимо соблюдать осторожность при расчёте доз для новорождённых из-за малых объёмов раствора для перорального применения. Для обеспечения точности дозирования следует использовать шприц соответствующего размера с делением 0,1 мл, чтобы обеспечить точное пероральное дозирование новорождённым.

Примеры рекомендаций по неонатальному дозированию Зидовудина, раствора орального, для профилактики передачи ВИЧ от матери к плоду у новорождённых

Масса тела новорождённого (кг)	Общий объём дозы (мл) 0,2 мл/кг	Как часто следует принимать каждую дозу (в течение 24 часов)	Доза зидовудина (мг) 2 мг/кг/дозу	Общая суточная доза зидовудина (мг)
2,0 кг	0,4 мл	4 раза	4 мг	16 мг
5,0 кг	1,0 мл	4 раза	10 мг	40 мг

Новорожденным, которым невозможно вводить препарат перорально, следует применять зидовудин внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

При плановом кесаревом сечении внутривенную инфузию следует начать за 4 часа до начала операции. При ложных схватках внутривенную инфузию следует прекратить и возобновить пероральное применение.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями

Следует рассмотреть возможность замены зидовудина у пациентов, у которых уровень гемоглобина или количество нейтрофилов снижается до клинически значимых уровней. Необходимо исключить другие потенциальные причины анемии или нейтропении. При отсутствии альтернативных методов лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина или прекращения лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетику зидовудина у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучали, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль до и во время применения зидовудина.

Почечная недостаточность

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) и пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется применять дозу 100 мг каждые 6–8 часов (300–400 мг в сутки). Дальнейшая коррекция дозы может быть необходима на основании гематологических показателей и клинической реакции (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени наблюдается накопление зидовудина из-за снижения степени глюкуронидации. Может потребоваться снижение дозы, однако из-за большой вариабельности экспозиции зидовудина у пациентов с заболеваниями печени средней и тяжелой степени четких рекомендаций дать невозможно. При отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме крови следует отслеживать признаки непереносимости, такие как развитие гематологических побочных реакций (анемия, лейкопения, нейтропения), и соответствующим образом снижать дозу и/или увеличивать интервал между введениями (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Применять с момента рождения для профилактики материнско-эмбриональной передачи.

Передозировка

Симптомы и признаки

После острой передозировки зидовудином не было выявлено никаких специфических симптомов или признаков, кроме тех, что перечислены как побочные реакции.

Лечение

Следует тщательно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции») и назначить необходимую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают ограниченное влияние на выведение зидовудина, однако усиливают выведение его глюкуронидного метаболита.

Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра, если это возможно.

Побочные реакции

Характер побочных эффектов у детей и взрослых схож.

Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (которая может потребовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Они наблюдались чаще при применении более высоких доз (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции (особенно при низком резерве костного мозга до начала лечения), а также особенно у пациентов с количеством клеток CD4 менее 100/мм³. Может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении также была выше у пациентов, у которых на начальном этапе лечения зидовудином отмечались низкие уровни нейтрофилов, гемоглобина и витамина B₁₂ в сыворотке крови. Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших зидовудин.

Побочные реакции, которые считаются по меньшей мере вероятно связанными с лечением (побочные реакции на лекарственные средства), перечислены ниже по системам органов, классам органов и абсолютной частоте.

Частота побочных эффектов классифицируется по следующей схеме: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия, нейтропения и лейкопения.

Нечасто: панцитопения с гипоплазией костного мозга, тромбоцитопения.

Редко: истинная эритремия.

Очень редко: апластическая анемия.

Обмен веществ и нарушения со стороны пищеварения

Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: судороги, снижение умственной активности, бессонница, парестезия, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, диарея, боль в животе.

Нечасто: метеоризм.

Редко: панкреатит, пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия.

Со стороны печеночной и билиарной систем

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: нарушения функции печени, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: крапивница, пигментация кожи и ногтей, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Редко: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства:

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: астения, озноб, общий болевой синдром.

Редко: боль в груди, гриппоподобный синдром, озноб.

По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и других частых побочных реакций постоянно снижается в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.

Побочные реакции при профилактике материнско-эмбриональной трансмиссии

В исследовании общие клинические побочные реакции и отклонения лабораторных показателей были схожими у женщин в группах зидовудина и плацебо. Однако наблюдалась тенденция к более частому развитию легкой и умеренной анемии перед родами у женщин, получавших зидовудин.

По данным того же исследования, уровень гемоглобина у новорождённых, получавших зидовудин, был несколько ниже, чем в группе плацебо, однако переливание крови не требовалось. Анемия исчезала в течение 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных показателей были схожими в группе плацебо и группе, получавшей зидовудин. Отдалённые последствия воздействия препарата на плод и новорождённого неизвестны.

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение зидовудином связано с потерей подкожного жира, наиболее выраженной на лице, конечностях и ягодицах. Пациенты, получающие зидовудин, должны регулярно обследоваться на признаки липодистрофии. При выявлении прогрессирующего развития этих признаков продолжение лечения зидовудином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до появления этих состояний варьируется, и они могут возникать спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, в основном у пациентов с подтвержденными факторами риска, длительной ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 240 мл раствора в флаконе, по 1 флакону вместе с пероральным дозирующим шприцем 10 мл и дозирующим шприцем 1,5 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия.

Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.