Xifaksan

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku XIFAXAN

Sk³ad:

substancja czynna: ryfaksymina;

1 tabletka powlekana zawiera 550 mg ryfaksyminy;

substancje pomocnicze: sodowa skrobioglikolan (typ A), glicerylowy distearynian, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, celuloza mikrokryszta³kowa, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), edynian sodu (dinatrium edetas), propylenoglikol, tlenek ¾elaza czerwony (E 172).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne cechy fizykochemiczne: ró¿owe, owalne, dwuwypuk³e tabletki powlekane z odciskiem «RX» po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaka¿eniach przewodu pokarmowego. Antybiotyki. Kod ATC A07AA11.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Substancją czynną leku Xifaksan jest ryfaksymina – antybakteryjny związek z grupy ryfamycyn, który nieodwracalnie wiąże się z podjednostką β bakteryjnej polimerazy RNA zależnej od DNA, hamując w ten sposób syntezę bakteryjnego RNA i białek.

Ryfaksymina wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec większości bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zarówno beztlenowych, jak i tlenowych, w tym szczepów produkujących amoniak. Ryfaksymina może hamować podział bakterii dezaminujących mocznik, co prowadzi do zmniejszenia produkcji amoniaku i innych związków, które według przypuszczeń odgrywają istotną rolę w patogenezie encefalopatii wątrobowej.

Mechanizm oporności

Rozwój oporności na ryfaksyminę wynika przede wszystkim z odwracalnej chromosomowej, jednostopniowej rekombinacji genu rpo B kodującego bakteryjną polimerazę RNA.

Badania kliniczne, w których oceniano zmiany wrażliwości flory jelitowej u pacjentów z biegunką podróżnych, nie wykazały pojawienia się szczepów opornych na lek Gram-dodatnich (np. enterokoków) ani Gram-ujemnych (E. coli) podczas 3-dniowego cyklu leczenia ryfaksyminą.

Rozwój oporności w normalnej bakteryjnej flory jelitowej badano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z chorobą zapalną jelit po podawaniu powtarzanych wysokich dawek ryfaksyminy. W trakcie badań pojawiały się szczepy oporne na ryfaksyminę, jednak były one niestabilne, nie kolonizowały przewodu pokarmowego i nie wypierały szczepów wrażliwych na ryfaksyminę. Po zakończeniu leczenia szczepy oporne szybko zanikały.

Dane z badań przedklinicznych i klinicznych pozwalają przypuszczać, że leczenie ryfaksyminą pacjentów będących nosicielami szczepów Mycobacterium tuberculosis oraz Neisseria meningitidis nie prowadzi do rozwoju oporności na ryfampicynę.

Wrażliwość

Ryfaksymina jest lekiem przeciwbakteryjnym nie podlegającym wchłanianiu. Wyników testów wrażliwości in vitro nie można stosować do wiarygodnej oceny wrażliwości lub oporności bakterii na ryfaksyminę. Obecnie brakuje danych umożliwiających ustalenie klinicznych granic wrażliwości na ryfaksyminę.

W warunkach in vitro badano działanie ryfaksyminy na kilka patogenów, w tym bakterie produkujące amoniak, takie jak szczepy Escherichia coli, szczepy Clostridium, Enterobacteriaceae, szczepy Bacteroides. Ze względu na bardzo niską wchłanialność z przewodu pokarmowego ryfaksymina nie wykazuje skuteczności klinicznej wobec patogenów inwazyjnych, nawet jeśli te bakterie są wrażliwe na nią w warunkach in vitro.

Kliniczna skuteczność

Encefalopatia wątrobową

Skuteczność i bezpieczeństwo ryfaksyminy w dawce 550 mg podawanej dwa razy dziennie u dorosłych pacjentów z encefalopatią wątrobową (EW) w stanie remisji badano w 6-miesięcznym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu fazy 3.

299 osób zostało zrandomizowanych do przyjmowania ryfaksyminy 550 mg dwa razy dziennie (n = 140) lub placebo (n = 159) przez okres 6 miesięcy. W głównym badaniu 91% osób w obu grupach jednocześnie przyjmowało laktozol. Do badania nie włączano pacjentów z indeksem MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 25.

Pierwotnym punktem badania był czas do pierwszego epizodu przełomowego wyraźnej EW, po którym pacjent był wykluczany z badania. Epizod przełomowy wyraźnej EW definiowano jako wyraźne pogorszenie funkcji neurologicznej i wzrost wyniku w skali Conn’a do stopnia ≥ 2. U pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali Conn’a wynoszącym 0 epizod przełomowy wyraźnej EW definiowano jako wzrost wyniku w skali Conn’a do 1 i nasilenia asterixis do stopnia 1.

W ciągu 6-miesięcznego okresu epizod przełomowy wyraźnej EW zaobserwowano u 31 z 140 pacjentów w grupie ryfaksyminy (22%) oraz u 73 z 159 pacjentów w grupie placebo (46%). Ryfaksymina zmniejszała ryzyko nasilenia EW o 58% (p < 0,0001) oraz ryzyko hospitalizacji związanego z EW o 50% (p < 0,013) w porównaniu z placebo.

Leczenie skojarzone ryfaksyminą i laktozolem wykazało istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z EW w porównaniu z samym laktozolem w przeglądzie systematycznym i metaanalizie czterech randomizowanych i trzech obserwacyjnych badań z udziałem 1822 pacjentów (różnica ryzyka (RD) -0,11, 95% CI od -0,19 do -0,03, P = 0,009). Dodatkowe analizy wrażliwości potwierdziły te wyniki. W szczególności, analiza połączona dwóch randomizowanych badań, w których wzięło udział 320 pacjentów leczonych przez do 10 dni i obserwowanych podczas hospitalizacji, wykazała istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności (RD -0,22, 95% CI od -0,33 do -0,12, P < 0,0001).

Zespół jelita drażliwego z biegunką

Skuteczność i bezpieczeństwo ryfaksyminy w dawce 550 mg trzy razy dziennie w leczeniu zespołu jelita drażliwego z biegunką (ZJD-B) badano w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów.

W badaniach RFIB3007 i RFIB3008, które miały identyczną metodologię, wzięło udział ogółem 1258 pacjentów spełniających kryteria Rzymskie II dotyczące ZJD, którzy zostali zrandomizowani do przyjmowania ryfaksyminy 550 mg trzy razy dziennie (n = 624) lub placebo (n = 634) przez 14 dni, po czym byli obserwowani przez 10 tygodni bez leczenia. Pacjenci z ZJD z zaparciem zostali wykluczeni z badań.

Pierwotnym punktem końcowym w obu badaniach była frakcja pacjentów, którzy adekwatnie odpowiadali na leczenie pod względem objawów i objawów ZJD przez co najmniej dwa tygodnie w ciągu miesiąca po 14-dniowym leczeniu.

Adekwatna odpowiedź na leczenie ZJD w ciągu miesiąca po 2-tygodniowym leczeniu występowała częściej u pacjentów przyjmujących ryfaksyminę niż u tych, którzy przyjmowali placebo (126 z 309 pacjentów [41%] w porównaniu z 98 z 314 pacjentów [31%], p = 0,0125 w badaniu RFIB3007; 128 z 315 pacjentów [41%] w porównaniu z 103 z 320 pacjentów [32%], p = 0,0263 w badaniu RFIB3008).

Badania analizowały również złożony punkt końcowy, definiowany jako liczba pacjentów odpowiadających na leczenie pod względem bólu brzucha i konsystencji stolca związanego z ZJD.

W ciągu miesiąca odpowiedź pod względem bólu brzucha i konsystencji stolca występowała częściej u pacjentów przyjmujących ryfaksyminę niż u tych przyjmujących placebo (144 z 309 pacjentów [47%] w porównaniu z 121 z 314 pacjentów [39%], p < 0,05 w badaniu RFIB3007; 147 z 315 pacjentów [47%] w porównaniu z 116 z 320 pacjentów [36%], p < 0,01 w badaniu RFIB3008).

W badaniu RFIB3053 trwającym do 46 tygodni oceniano ponowne leczenie dorosłych pacjentów z ZJD-B spełniających kryteria Rzymskie III. Ogółem 2579 pacjentów otrzymało wstępny 14-dniowy cykl leczenia ryfaksyminą w schemacie otwartym, po którym nastąpił 4-tygodniowy okres obserwacji bez leczenia. Na końcu okresu obserwacji pacjentów oceniano pod względem odpowiedzi na leczenie, definiowanej jako:

• poprawa tygodniowego średniego indeksu bólu brzucha o ≥ 30% w porównaniu z wartością wyjściową na podstawie codziennego kwestionariusza;
• zmniejszenie liczby dni w tygodniu z dzienną konsystencją stolca typu 6 lub 7 według skali Brystoli o co najmniej 50% w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Następnie pacjentów odpowiadających na leczenie obserwowano przez okres do 20 tygodni bez leczenia w celu monitorowania nawrotów objawów ZJD-B, takich jak ból brzucha lub miękkie/wodniste stolce.

W przypadku nawrotu tych objawów pacjentów zrandomizowano do ponownej fazy leczenia w schemacie podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo.

Do oceny zakwalifikowano 1074 (44%) z 2438 pacjentów, którzy odpowiedzieli na wstępne leczenie z poprawą objawów bólu brzucha i konsystencji stolca; tych pacjentów obserwowano przez 22 tygodnie pod kątem długotrwałej odpowiedzi lub nawrotów objawów ZJD. Częstość odpowiedzi na leczenie w odniesieniu do każdego z objawów ZJD w fazie otwartej badania była podobna do częstości obserwowanej w badaniach RFIB3007 i RFIB3008.

Następnie ogółem 636 pacjentów z objawami i objawami nawrotu zostało zrandomizowanych do podwójnie ślepej fazy ponownego leczenia. Mediana czasu do nawrotu u pacjentów z początkową odpowiedzią w trakcie fazy otwartej leczenia ryfaksyminą wynosiła 10 tygodni (zakres od 6 do 24 tygodni).

Ci pacjenci przyjmowali albo ryfaksyminę w dawce 550 mg trzy razy dziennie (n = 328), albo placebo (n = 308) przez dwa dodatkowe 14-dniowe cykle ponownego leczenia z przerwą 10 tygodni. Grupy pacjentów przyjmujących ryfaksyminę i placebo miały podobne wyjściowe indeksy objawów ZJD w czasie nawrotu i randomizacji do podwójnie ślepej fazy, jednak objawy były mniej nasilone niż w momencie włączenia do fazy otwartej.

W podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej części badania oceniano frakcję pacjentów odpowiadających na ponowne leczenie pod względem bólu brzucha i konsystencji stolca związanego z ZJD, zgodnie z powyższym, w ciągu 4 tygodni po pierwszym cyklu ponownego leczenia ryfaksyminą.

W ciągu miesiąca odpowiedź pod względem bólu brzucha i konsystencji stolca występowała częściej u pacjentów przyjmujących ryfaksyminę niż u tych przyjmujących placebo (125 z 328 pacjentów [38%] w porównaniu z 97 z 308 pacjentów [31%], p < 0,05). Różnica w częstości odpowiedzi na leczenie wyniosła 7% z 95% przedziałem ufności (od 0,9% do 16,9%).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały praktycznie brak (mniej niż 1%) wchłaniania ryfaksyminy w polimorficznej formie α po doustnym podaniu. Po wielokrotnym podaniu terapeutycznych dawek leku zarówno zdrowym ochotnikom, jak i pacjentom z uszkodzoną błoną śluzową jelita (choroba zapalna jelit) stężenia ryfaksyminy w osoczu były bardzo niskie (poniżej 10 ng/ml). U pacjentów z EW po podaniu ryfaksyminy w dawce 550 mg dwa razy dziennie średnie narażenie na ryfaksyminę było około 12 razy wyższe niż u zdrowych ochotników po podaniu tej samej dawki.

Podanie ryfaksyminy w ciągu 30 minut po śniadaniu bogatym w tłuszcze powodowało klinicznie nieistotny wzrost wchłaniania systemowego ryfaksyminy.

U pacjentów z ZJD-B przyjmujących ryfaksyminę w dawce 550 mg dwa razy dziennie średnie narażenie było porównywalne z narażeniem obserwowanym u zdrowych osób.

Rozkład

Ryfaksymina umiarkowanie wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. W warunkach in vivo średni stopień wiązania ryfaksyminy z białkami wynosił 67,5% u zdrowych ochotników i 62% u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Metabolizm

Badania wykazały, że ryfaksymina nie ulega metabolizmowi podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy.

W badaniu z ryfaksyminą znakowaną radioaktywnie stwierdzono, że z moczem wydala się 0,025% podanej dawki ryfaksyminy i mniej niż 0,01% dawki metabolizuje się do 25-dewacylorifaksyminy – jedynego metabolitu ryfaksyminy zidentyfikowanego u człowieka.

Wydalanie

Wyniki badania z ryfaksyminą znakowaną radioaktywnie pozwalają przypuszczać, że lek jest prawie całkowicie wydalany z kałem (96,9% podanej dawki). Wydalanie z moczem znakowanej ryfaksyminy nie przekracza 0,4% podanej dawki.

Linowość/nielinowość

Uważa się, że szybkość i stopień działania systemowego ryfaksyminy u człowieka charakteryzują się kinetyką nieliniową zależną od dawki, co jest zgodne z możliwym ograniczeniem wchłaniania przez szybkość rozpuszczania ryfaksyminy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Zapobieganie nawrotom epizodów wyraźnej encefalopatii wątrobowej u pacjentów w wieku od 18 lat;
• leczenie zespołu jelita wrażliwego z biegunką u pacjentów w wieku od 18 lat.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na ryfaksyminę, pochodne ryfamycyny lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• obturacja jelita.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Brak doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy współbieżnie z innymi lekami przeciwbakteryjnymi z grupy ryfamycyn w leczeniu bakteryjnych infekcji systemowych.

Dane badań in vitro wskazują, że ryfaksymina nie hamuje głównych enzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4), odpowiedzialnych za metabolizm leków. W badaniach indukcji in vitro ryfaksymina nie powodowała indukcji CYP1A2 ani CYP2B6, natomiast wykazywała słabe działanie indukcyjne na izoenzym CYP3A4 cytochromu P450.

W badaniach klinicznych interakcji leków z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że ryfaksymina nie wpływa istotnie na farmakokinetykę substratów enzymu CYP3A4. Jednak u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby nie można wykluczyć możliwości, że ryfaksymina może zmniejszać skuteczność współcześnie stosowanych substratów enzymu CYP3A4 (np. warfaryny, leków przeciwpadaczkowych i przeciwarytmicznych oraz doustnych środków antykoncepcyjnych), co wynika ze zwiększonego działania systemowego ryfaksyminy u tych pacjentów w porównaniu z osobami zdrowymi.

Podczas stosowania ryfaksyminy u pacjentów przyjmujących warfarynę obserwowano zarówno zmniejszenie, jak i zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Jeżeli konieczne jest takie współbieżne leczenie, należy dokładnie monitorować wartość INR przy dodawaniu lub odstawianiu ryfaksyminy. Może być konieczna korekta dawki doustnych leków przeciwkrzepiących.

Wyniki badań in vitro pozwalają przypuszczać, że ryfaksymina jest substratem o umiarkowanym powinowactwie do glikoprotein-P (P-gp) i jest metabolizowana przy udziale izoenzymu CYP3A4. Nie wiadomo, czy jednoczesne stosowanie z lekami, które hamują CYP3A4, może zwiększać działanie systemowe ryfaksyminy.

U zdrowych osób jednoczesne podanie jednorazowej dawki 600 mg cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny-P, oraz jednorazowej dawki 550 mg ryfaksyminy prowadziło do 83-krotnego i 124-krotnego zwiększenia średnich wartości Cmax oraz AUC∞ dla ryfaksyminy. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu działania systemowego jest nieznane.

W badaniach in vitro oceniano potencjalne interakcje lekowe na poziomie układów transportowych. Wyniki tych badań pozwalają przypuszczać, że klinicznie istotne interakcje między ryfaksyminą a innymi związkami wydalanymi za pomocą P-gp oraz innych białek transportowych (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP) są mało prawdopodobne.

Особливости stosowania.

W przypadku prawie wszystkich antybiotyków, w tym ryfaksyminy, donoszono o przypadkach biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD). Nie można wykluczyć potencjalnego związku leczenia ryfaksyminą z CDAD oraz z kolitem pseudobłoniastym.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfaksyminy z innymi ryfamycynami z uwagi na brak danych oraz potencjalną możliwość rozwoju ciężkiego zaburzenia mikroflory jelitowej z nieznanymi skutkami.

Mimo niewielkiej absorpcji (poniżej 1 %) ryfaksymina, podobnie jak inne pochodne ryfamycyny, może zabarwiać mocz na czerwonawy kolor, o czym należy uprzedzić pacjentów.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) oraz u pacjentów z wynikiem MELD > 25.

Ryfaksyminę należy przepisywać z ostrożnością jednoczenie z inhibitorami glikoproteiny-P, takimi jak cyklosporyna.

W przypadku przepisywania ryfaksyminy pacjentom przyjmującym warfarynę, donoszono zarówno o zmniejszeniu, jak i o zwiększeniu wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), co w niektórych przypadkach towarzyszyło krwawieniom. Jeżeli konieczne jest takie jednoczesne leczenie, należy dokładnie monitorować wartość INR przy dodawaniu lub odstawianiu ryfaksyminy. Może być konieczna korekta dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych w celu utrzymania pożądanego poziomu antykoagulacji.

Środek leczniczy ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabletce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Brakuje danych lub są one ograniczone co do stosowania ryfaksyminy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano tymczasowy wpływ na kostnienie oraz zmiany szkieletu płodu. Ze środków ostrożności nie zaleca się stosowania ryfaksyminy w okresie ciąży.

Nie wiadomo, czy ryfaksymina lub jej metabolity przenikają do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt na karmieniu piersią. W związku z tym w okresie karmienia piersią należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o stosowaniu leku, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz konieczność leczenia dla matki.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu ryfaksyminy na płodność mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Jeśli podczas leczenia lekiem występuje zawroty głowy, należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Ostara encefalopatia wątrobowo

Stosuje się po 550 mg dwa razy dziennie jako długotrwałe leczenie w celu zmniejszenia nawrotów jawnej encefalopatii wątrobowej.

W głównym badaniu klinicznym 91% pacjentów równolegle przyjmowało laktozol.

Czas trwania leczenia określa lekarz.

Zespół jelita drażliwego z biegunką

Stosuje się po 550 mg trzy razy dziennie przez 14 dni. Pacjentom z nawrotami można przepisać do dwóch cykli leczenia według tego samego schematu.

Sposób stosowania

Stosować doustnie, popijając szklanką wody. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Osoby z określonymi stanami chorobowymi

Pacjenci w wieku podeszłym

Ponieważ nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie i skuteczności ryfaksyminy stosowanej przez młodszych pacjentów i pacjentów w wieku podeszłym, nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Dostępne dane kliniczne wskazują na zwiększenie działania systemowego ryfaksyminy u pacjentów z uszkodzeniem wątroby w porównaniu do osób zdrowych. W porównaniu do zdrowych ochotników działanie systemowe ryfaksyminy wzrasta odpowiednio około 10, 13 i 20 razy u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha), umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) i ciężkim (klasa C wg skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby. Mimo tego zwiększone działanie systemowe ryfaksyminy u pacjentów z uszkodzeniem wątroby należy uwzględnić w kontekście jej lokalnego działania w przewodzie pokarmowym oraz niskiej biodostępności systemowej, a także dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ryfaksyminy u pacjentów z marskością wątroby. W związku z działaniem lokalnym nie zaleca się korekty dawki ryfaksyminy u tych pacjentów.

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z uszkodzeniem nerek. Chociaż nie przewiduje się zmiany dawki u tych pacjentów, lek należy przepisywać z ostrożnością.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Xifaksan u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W badaniach klinicznych leczenia pacjentów z biegunką podróżnych dawki ryfaksyminy do 1800 mg/dobę były dobrze tolerowane bez wystąpienia ciężkich objawów klinicznych. Przyjmowanie przez pacjentów i zdrowych ochotników dawek do 2400 mg ryfaksyminy dziennie przez 7 dni nie prowadziło do żadnych istotnych objawów klinicznych związanych z podaniem wysokich dawek.

W przypadku przypadkowego przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Encefalopatia wątrobową

Bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u pacjentów z encefalopatią wątrobową (EW) w okresie remisji oceniano w dwóch badaniach: RFHE3001 oraz RFHE3002.

W badaniu RFHE3001 leczenie ryfaksyminą w dawce 550 mg dwa razy dziennie przez 6 miesięcy (140 pacjentów) porównywano z leczeniem placebo (159 pacjentów), natomiast w badaniu RFHE3002 leczono 322 pacjentów, z których 152 pacjentów pochodziło z badania RFHE3001. Pacjenci przyjmowali ryfaksyminę w dawce 550 mg dwa razy dziennie przez 12 miesięcy (66 % pacjentów) oraz przez 24 miesiące (39 % pacjentów).

Dodatkowo, w trzech innych badaniach 152 pacjentów z EW otrzymywało różne dawki ryfaksyminy od 600 mg do 2400 mg dziennie przez okres do 14 dni.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne obserwowane w placebo-kontrolowanym badaniu RFHE3001 i długoterminowym badaniu RFHE3002, a także podczas obserwacji pozarejestrowych. Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); pojedyncze (≥ 1/10000 do < 1/1000); rzadkie (< 1/10000).

Infekcje i inwazje

Rzadko: infekcja Clostridium, infekcja dróg moczowych, kandydoza.

Pojedyncze: zapalenie płuc, cellulitis, infekcje górnych dróg oddechowych, katar.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Rzadko: anemia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Rzadko: anoreksja, hiperkaliemia.

Pojedyncze: odwodnienie.

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja.

Rzadko: dezorientacja, stan lękowy, zwiększona senność, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy, ból głowy.

Rzadko: zaburzenia równowagi, amnezja, drgawki, zaburzenia uwagi, hipestezja, zaburzenia pamięci.

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: napływy gorąca.

Pojedyncze: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: duszność.

Rzadko: wylew do opłucnej.

Pojedyncze: przewlekła obturacyjna choroba płuc.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Często: ból brzucha w górnej części, uczucie rozciągania brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wodobrzusze.

Rzadko: ból brzucha, krwawienie z wariokoznych żył przełyku, suchość w ustach, dyskomfort w żołądku.

Pojedyncze: zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Często: wysypka, świąd.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: skurcz mięśni, artrologia.

Rzadko: miologia.

Pojedyncze: ból pleców.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Rzadko: dyzuria, polakiuria.

Pojedyncze: białkomocz.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: obrzęk obwodowy.

Rzadko: obrzęk, pirksja.

Pojedyncze: osłabienie.

Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach

Rzadko: upadki.

Pojedyncze: siniaki, ból podczas zabiegów.

Zespół jelita drażliwego z biegunką

Bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy w leczeniu zespołu jelita drażliwego z biegunką oceniano w trzech badaniach kontrolowanych placebo, w których 952 pacjentów zostało losowo przydzielonych do przyjmowania ryfaksyminy w dawce 550 mg trzy razy dziennie przez 14 dni. W tych trzech badaniach 96 % pacjentów ukończyło co najmniej 14-dniową terapię ryfaksyminą.

W dwóch badaniach 624 pacjentów przebyło tylko jeden 14-dniowy cykl leczenia. W trzecim badaniu bezpieczeństwo ryfaksyminy oceniano u 328 pacjentów, którzy przebyli jeden cykl otwartej terapii oraz dwa cykle podwójnie ślepej powtarzanej terapii po 14 dniach każdy w okresie do 46 tygodni. Łączna populacja pacjentów w badaniach miała średni wiek 47 lat (zakres od 18 do 88 lat).

U pacjentów przyjmujących ryfaksyminę w pierwszych dwóch badaniach, efekty uboczne obserwowane z częstością ≥ 2 % i częściej niż w grupie placebo obejmowały:

• Zaburzenia układu pokarmowego: nudności (3 % – ryfaksymina, 2 % – placebo).

W trzecim badaniu leczenia ZJD-B w fazie podwójnie ślepej terapii u pacjentów przyjmujących ryfaksyminę (n = 328), efekty uboczne obserwowane z częstością ≥ 2 % i częściej niż w grupie placebo (n = 308) obejmowały:

• Badania laboratoryjne: wzrost poziomu ALAT (ryfaksymina – 2 %, placebo – 1 %);
• Zaburzenia układu pokarmowego: nudności (ryfaksymina – 2 %, placebo – 1 %).

Efekty uboczne obserwowane u mniej niż 2 % pacjentów leczonych ZJD-B w badaniach klinicznych obejmowały:

• Infekcje i inwazje: zapalenie okrężnicy spowodowane Clostridium,
• Badania laboratoryjne: wzrost poziomu kreatynofosfokinazy we krwi,
• Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: miologia.

Obserwacje pozarejestrowe

Podczas obserwacji pozarejestrowych stosowania Xifaksanu zgłaszano dodatkowe efekty uboczne. Częstości tych efektów ubocznych nie można ustalić, ponieważ informacje o nich pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych. Dlatego częstość takich zdarzeń jest określana jako nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze z folii PVC-PE-PVDCH/aluminium; po 2, 3 lub 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Alfasigma S.p.A.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Włochy /
Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Italy.