Warfareks®

INSTRUKCJA DO STOSOWANIA W WARUNKACH MEDYCZNYCH LEKU WARFAREKS® (VARFAREX)

Skład:

substancja czynna: warfarin;

1 tabletka zawiera 3 mg lub 5 mg warfarynianu sodu (w postaci klatratu warfarynianu sodu);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; crosspovidon; stearyna magnezu; indygokarminin (E 132) (dla tabletek 3 mg) oraz czerwień 4R (E 124) (dla tabletek 5 mg).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 3 mg – okrągłe, płaskocylin­dryczne tabletki niebieskie z ciemniejszymi plamkami, z fasonem i podziałem po jednej stronie;

tabletki 5 mg – okrągłe, płaskocylin­dryczne tabletki różowe z ciemniejszymi plamkami, z fasonem i podziałem na cztery części po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Antagoniści witaminy K.

Kod ATC B01A A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Warcaryna należy do grupy leków przeciwzakrzepowych – pochodnych kumaryny. Leki tej grupy hamują w wątrobie powstawanie zredukowanej formy witaminy K, niezbędnego do końcowego etapu syntezy szeregu czynników uczestniczących w regulacji procesu krzepnięcia krwi: protrombiny (czynnik II), prekonwertyny (czynnik VII), globuliny antyhemofilowej B (czynnik IX), czynnika Stuarta-Prowera (czynnik X), a także białek C i S, co prowadzi do wydłużenia czasu krzepnięcia krwi. Warfaryna nie wywiera bezpośredniego działania na już istniejące czynniki krzepnięcia w krwi obwodowej, dlatego od momentu przyjęcia leku doustnie do wystąpienia efektu upływa 8–12 godzin. Maksymalna skuteczność leku rozwija się w ciągu 2–7 dnia (w tym czasie czynniki krzepnięcia już obecne we krwi są wyeliminowane z organizmu). Po jednorazowym przyjęciu działanie trwa 5 dni. Spośród izomerów warfaryny S-warfaryna jest około 5 razy silniejsza niż R-warfaryna.

Farmakokinetyka.

Biodostępność warfaryny podawanej doustnie wynosi nie mniej niż 90%, a maksymalny poziom w osoczu osiągany jest w ciągu 1,2 godziny. Jednoczesne spożycie pokarmu spowalnia wchłanianie, ale nie zmniejsza jego stopnia ze względu na obecność obiegu enterohepaticznego. Obserwuje się znaczący obieg enterohepaticzny. Warfaryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, udział frakcji wolnej wahania się od 0,5% do 3%. Objętość rozmieszczenia wynosi około 0,14 l/kg. Warfaryna przenika przez barierę łożyskową, wydzielana jest w mleku w śladowych ilościach. Warfaryna jest metabolizowana w wątrobie. Za pomocą enzymów CYP2C9 (S-warfaryna) oraz CYP1A2 i CYP3A (R-warfaryna) przekształcana jest w nieaktywne metabolity, które wydzielane są z moczem. Okres półtrwania S-warfaryny wynosi 18–35 godzin, R-warfaryny – 20–70 godzin.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Profilaktyka i leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej;
• profilaktyka wtórna zawału mięśnia sercowego oraz zapobieganie powikłaniom tromboembolicznym (udar lub embolia systemowa) po zawałach serca;
• zapobieganie powikłaniom tromboembolicznym u pacjentów z migotaniem przedsionków, uszkodzeniem zastawek serca lub zastawkami serca zastępczymi;
• zapobieganie przemijającym atakom niedokrwiennym oraz udarom.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na warfarynę i/lub którykolwiek składnik pomocniczy leku;
• klinicznie stwierdzone krwawienie;
• skłonność do krwawień (choroba von Willebranda, hemofilia, trombocytopenia oraz zaburzenia funkcji płytek krwi);
• w celu uniknięcia ryzyka rozwoju ciężkich krwawień – w ciągu 72 godzin po dużych zabiegach operacyjnych, w ciągu 48 godzin po porodzie;
• ciężka niewydolność nerek i wątroby lub marskość wątroby;
• nieleczona lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze;
• niedawna krwawica wewnątrzczaszkowa; stany powodujące krwawicę wewnątrzczaszkową, np. tętniak tętnic mózgowych, tętniak aorty;
• skłonność do omdleń (upadki);
• zabiegi operacyjne na ośrodkowym układzie nerwowym lub na oczach;
• krwawienia przewodu pokarmowego lub nerek oraz ich powikłania;
• choroba Divertikul;
• nowotwory złośliwe;
• wazowe poszerzenie żył przełyku;
• zakaźny zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia lub zapalenie osierdzia z wydzielaniem;
• stan, w którym leczenie nie może być prowadzone wystarczająco bezpiecznie (np. demencja, psychozy, alkoholizm);
• nakłucie lędźwiowe.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Warfaryna oddziałuje z wieloma innymi lekami.

Leki fibrynolityczne, takie jak streptokinaza i alteplaza, są przeciwwskazane pacjentom przyjmującym warfarynę.

Należy unikać jednoczesnego stosowania warfaryny lub stosować ją z ostrożnością pod ścisłym kontrolą kliniczną i laboratoryjną z inhibitorami trombiny, heparynami niefrakcjonowanymi i ich pochodnymi, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej, fondaparynem, rywarybaksabanem, antagonistami receptorów glikoproteiny IIb/IIIa, prostacykliną, inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny.

Niektóre leki, np. cholestyramina, mogą wpływać na wchłanianie lub recyrkulację jelitowo-wątrobą warfaryny. Może dojść do zwiększenia (np. leki przeciwpadaczkowe i przeciwbóczkowe) lub zmniejszenia (np. amiodaron lub metronidazol) metabolizmu warfaryny w wątrobie. Może wzrosnąć wolna frakcja warfaryny we krwi oraz, przy braku niewydolności wątroby, zwiększyć się metabolizm i wydalanie warfaryny, co prowadzi do obniżenia efektu. Leki wpływające na płytki krwi i pierwotny hemostaz (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tiklopidyna, dipirydamol oraz większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ale nie COX-2) mogą powodować interakcję farmakodynamiczną i zwiększyć skłonność pacjenta do ciężkich krwawień. Penicyliny w dużych dawkach wywołują podobny wpływ na pierwotny hemostaz.

Leki anaboliczne, azapropazon, erytromycyna oraz inne cefalosporyny zmniejszają zależną od witaminy K produkcję czynników krzepnięcia i nasilają działanie warfaryny. Nadmierna ilość witaminy K w diecie zmniejsza działanie warfaryny. Osłabione wchłanianie witaminy K, np. w przypadku biegunki, może nasilić działanie warfaryny. Pacjenci, którzy w diecie mają niedostatek witaminy K, są zależni od witaminy K2 produkowanej przez bakterie jelitowe. U takich pacjentów różne antybiotyki mogą zmniejszyć syntezę witaminy K2, co prowadzi do nasilenia działania warfaryny.

Nadmierna konsumpcja alkoholu na tle niewydolności wątroby nasila działanie warfaryny. Chinina zawarta w napoju typu „tonic” może również nasilić działanie warfaryny.

W razie potrzeby łagodzenia bólu podczas stosowania warfaryny zaleca się paracetamol lub opioidy.

Warfaryna może nasilić działanie doustnych leków przeciwdiabetycznych pochodnych sulfonowych.

Podczas stosowania warfaryny należy unikać przyjmowania erlotynibu, metylofenidatu, doustnych środków antykoncepcyjnych.

Działanie przeciwzakrzepowe warfaryny nasilają: kwas acetylosalicylowy, allopurinol, amiodaron, amoksycylina, argatroban, azapropazon, azytromycyna, bezafibrat, bicalutamid, cefaleksyna, cefamandol, cefimenoksym, cefmetazol, cefoperazon, cefuroksym, celekoksyb, cyklofosfamid, cyklofosporyna, cymetydyna, ciprofloksacyna, danazol, dekstropoksyfen, (dekstro)tiroksyna, diflunizal, dicyklofenak, doksycyklina, entakapon, erytromycyna, ezomeprazol, etodolak, etopozyd, etorikoksyb, fenylbutazon, fenofibrat, fepirazon, flukonazol, fluorouracyl, flurbiprofen, flutamid, fluwastatyna, fluwoksyamina, gatifloksacyna, gemfibrozyl, grepafloksacyna, szczepionka przeciw żółtaczce, chinidyna, chinina, chloramfenikol, chloral hydrat, ibuprofen, ifosfamid, indometacyna, alfa- i beta-interferony, itrakonazol, izoniazyd, karboksyurydyna, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak, klaritromycyna, klofibrat, kodeina, latamoksef, leflunomid, lepirudyna, lewofloksacyna, lowastatyna, kwas mefenamowy, meloksikam, metylofenidat, metolazona, metotreksat, metronidazol, mikonazol (również żel do stosowania w jamie ustnej), mirtazapin, moxifloksacyna, kwas nalidyksynowy, naproksen, neomycyna, norfloksacyna, ofloksacyna, omeprazol, oksyfenbutazon, paracetamol (działanie pojawia się po 1–2 tygodniach ciągłego stosowania), parekoksyb, piksykam, proguanil, propafenon, propranolol, rytonawir, rofekoksib, roksytromycyna, rosuwastatyna, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, symwastatyna, sulfafenasol, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol-trimetoprim, sulfipirazon, sulfofenur, sulindak, (anaboliczne i androgenne) sterydowe hormony, tamoksyfen, tegafur, tetracyklina, kwas tiennylinowy, tolmetyna, toremifenu, tramadol, trastuzumab, troglitazon, waldekoksib, kwas walproinowy, wenlafaksyna, witamina A, witamina E, zafirlukast. Laktoza może nasilić działanie warfaryny przy długotrwałym stosowaniu.

Działanie przeciwzakrzepowe warfaryny osłabiają: acytretyna, aminoglutetydyna, azatiopryna, barbiturany, cyklosporyna, dikloksacylina, dysopyrymida, fenytoina, griseofulwina, chlordiazepoksyd, chlortalidon, karbamazepina, kloksacylina, merkaptopuryna, mesalazyna, mitotan, nafcylina, primidon, ryfampycyna, spironolakton, sukralfat, trazodon, witamina C.

Działanie przeciwzakrzepowe warfaryny nasilają lub osłabiają: atazanawir, estrogeny, fosamprinawir, cholestyramina, kortykosteroidy (wysokie dawki kortykosteroidów nasilają działanie przeciwzakrzepowe), nevirapin, progesteron, trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji, sulfonamidy (kumaryny mogą nasilać działanie hipoglikemizujące).

Leki roślinne mogą zarówno nasilać działanie warfaryny, np. ginkgo (Ginkgo biloba), czosnek (Allium sativum), angelika chińska (Angelica sinensis, zawiera kumaryny), papaja (Carica papaya, mechanizm nieznany) oraz rumianek (Salvia miltiorrhiza, spowalnia wydalanie warfaryny), jak i osłabiać jej działanie, np. żeń-szeń (Panax ginseng). Działanie warfaryny może być osłabione przy jednoczesnym stosowaniu leków z dziurawca pospolitego (Hypericum perforatum). To działanie wynika z enzymów zawartych w dziurawcu, które rozkładają warfarynę. Dlatego leków zawierających dziurawiec nie można łączyć z warfaryną. Osłabiające działanie może utrzymywać się przez 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca. Jeżeli pacjent stosuje leki zawierające dziurawiec, należy określić INR i zaprzestać ich stosowania. Należy dokładnie kontrolować INR, ponieważ po zaprzestaniu stosowania dziurawca INR może wzrosnąć. Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny.

Podczas leczenia warfaryną zawartość witaminy K w diecie powinna być, o ile to możliwe, stała. Produkty i rośliny bogate w witaminę K (np. warzywa liściaste) osłabiają działanie warfaryny.

Należy unikać jednoczesnego stosowania warfaryny z sokiem z żurawiny, ponieważ działanie przeciwzakrzepowe się nasila.

Podczas leczenia warfaryną po zastosowaniu lotionu z rumianku możliwe są krwawienia na twarzy.

Ponieważ działanie warfaryny może ulec zmianie pod wpływem dużej liczby leków, przy każdej zmianie terapii konieczna jest dodatkowa kontrola laboratoryjna układu krzepnięcia krwi pacjenta.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Warunkiem koniecznym terapii Warfareksem® jest ścisłe przestrzeganie zaleconej dawki leku.

W celu osiągnięcia szybkiego efektu przeciwzakrzepowego leczenie należy rozpocząć od zastosowania heparyny. Następnie heparynę należy łączyć z warkowaryną przez 5–7 dni do osiągnięcia docelowej wartości Międzynarodowego Współczynnika Normalizowanego (INR) oraz przez 2 dni po tym okresie.

Szczególna ostrożność oraz staranne monitorowanie wartości INR są konieczne u pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia poważnych krwawień (np. przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym, bakteryjnym zapaleniu wsierdzia, krwawieniu z przewodu pokarmowego).

Najbardziej prawdopodobnymi czynnikami ryzyka krwawienia są: wysoki poziom antykoagulacji (INR > 4,0), wiek powyżej 65 lat, niestabilne INR, niedawno przebite krwawienie z przewodu pokarmowego, niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, choroby układu krążenia mózgu, poważne choroby serca, skłonność do upadków, anemia, nowotwór złośliwy, uraz, niewydolność nerek, jednoczesne przyjmowanie innych leków. Wszystkim pacjentom przyjmującym warkowarynę należy regularnie oznaczać INR. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem krwawienia wymagają częstszych pomiarów INR, dokładniejszego doboru dawki w celu osiągnięcia pożądanego INR oraz krótszego czasu trwania terapii. Pacjentów należy poinstruować o środkach ostrożności minimalizujących ryzyko krwawienia oraz o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu objawów krwawienia.

Szczególnie ważne jest oznaczenie INR, konsultacja z lekarzem oraz zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. W przypadku wysokiego INR należy zmniejszyć dawkę lub przerwać terapię warkowaryną. Czasem konieczne jest kontynuowanie terapii lekami przeciwzakrzepowymi. Należy oznaczać INR w ciągu 2–3 dni, aby upewnić się, że wartość ta uległa obniżeniu.

Inne leki przeciwzakrzepowe płytki należy stosować z szczególną ostrożnością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Antykoagulacja po udarze niedokrwiennym zwiększa ryzyko wtórnego krwotoku do mózgu. U pacjentów z migotaniem przedsionków wskazana jest długotrwała terapia warkowaryną, jednakże ryzyko wczesnej powrotnej embolii jest niskie, dlatego przerwa w leczeniu po udarze niedokrwiennym jest uzasadniona. Leczenie warkowaryną należy wznowić po 2–14 dniach od udaru niedokrwiennego, w zależności od wielkości ogniska i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z udarem embolicznym lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym leczenie warkowaryną należy przerwać na 14 dni.

Przed zabiegami chirurgicznymi, jeśli nie istnieje ryzyko poważnych krwawień, zabieg może być przeprowadzony przy INR < 2,5. Przed zabiegami chirurgicznymi, jeśli istnieje ryzyko poważnego krwawienia, przyjmowanie warkowaryny należy przerwać 3 dni przed zabiegiem.

W przypadku konieczności kontynuowania terapii przeciwzakrzepowej, np. przy grożącej życiu zatorowości, INR należy obniżyć do < 2,5 i rozpocząć terapię heparyną.

Jeśli zabieg jest konieczny, a nie można przerwać przyjmowania warkowaryny 3 dni przed zabiegiem, odstawienie antykoagulacji należy przeprowadzić za pomocą niskich dawek witaminy K.

Wznowienie terapii warkowaryną zależy od ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego.

Nie należy przerywać przyjmowania warkowaryny przed rutynowymi zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba.

Leczenie pacjentów z wrzodem żołądka należy prowadzić z szczególną ostrożnością ze względu na wysokie ryzyko krwawienia. Takich pacjentów należy regularnie badać i informować o sposobie rozpoznania krwawienia oraz środkach, które należy podjąć w przypadku jego wystąpienia.

Pacjenci z alkoholizmem oraz pacjenci z demencją mogą nie być w stanie przestrzegać zaleconego trybu przyjmowania warkowaryny. Spożycie dużej ilości alkoholu zwiększa niebezpieczeństwo hipotrombinemii i rozwoju krwawienia.

Odporność na warkowarynę jest zjawiskiem bardzo rzadkim. Pacjentom odpornym w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego potrzebne są dawki warkowaryny 5–20 razy większe. W przypadku słabej odpowiedzi pacjenta na stosowanie warkowaryny należy wykluczyć inne najbardziej prawdopodobne przyczyny: niewspółpracę pacjenta, interakcje z innymi lekami i produktami spożywczymi, a także błędy laboratoryjne.

W celu zapobiegania kumarynowemu zanikowi u pacjentów z wrodzonym niedoborem białka antykoagulacyjnego C lub S należy najpierw leczyć heparyną. Początkowa dawka nasycenia warkowaryną nie powinna przekraczać 5 mg na dobę. Stosowanie heparyny należy kontynuować przez 5–7 dni, jak opisano powyżej.

Pacjenci z mutacją genu kodującego enzym CYP2C9 mają dłuższy okres półtrwania warkowaryny. Takich pacjentów wymagają niższych dawek leku, ponieważ przy przyjmowaniu standardowych dawek terapeutycznych zwiększa się ryzyko krwawienia.

Czynniki takie jak utrata masy ciała, ostra choroba, zaprzestanie palenia mogą nasilić działanie warkowaryny, w związku z czym może być konieczne zmniejszenie dawki. Zwiększenie masy ciała, biegunka oraz wymioty natomiast osłabiają działanie warkowaryny, w związku z czym może być konieczne zwiększenie dawki.

Nefropatia związana z antykoagulacjami

U pacjentów z uszkodzoną integralnością kłębuszków lub z chorobą nerek w wywiadzie może dojść do ostrego uszkodzenia nerek, być może w związku z epizodami nadmiernego działania antykoagulacyjnego i hematurią. Opisano kilka przypadków u pacjentów bez choroby nerek w wywiadzie. Pacjentom z supratherapeutycznym Międzynarodowym Współczynnikiem Normalizowanym (INR) i hematurią (w tym mikroskopijną) zaleca się staranne monitorowanie, w tym ocenę czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku: podczas leczenia należy zachować szczególną ostrożność. Leczenie należy rozpocząć ostrożnie. Należy upewnić się o współpracy pacjenta oraz jego zdolności do przestrzegania ścisłych wskazówek lekarza. U pacjentów w podeszłym wieku zwolniony jest metabolizm wątrobowy warkowaryny oraz synteza czynników krzepnięcia krwi. Może to łatwo prowadzić do nadmiernego działania warkowaryny.

Jednoczesne stosowanie innych leków: należy brać to pod uwagę w celu zapobiegania szkodliwym interakcjom.

Hiperterioza, gorączka oraz niezrównoważona niewydolność serca mogą nasilić działanie warkowaryny. Przy hipotyreozie działanie warkowaryny może być mniejsze. Przy hiperteriozie działanie warkowaryny może być mniejsze.

Niewydolność wątroby: umiarkowana niewydolność wątroby nasila działanie warkowaryny.

Niewydolność nerek oraz zespół nerczowy zwiększają stężenie wolnej frakcji warkowaryny w osoczu, co w zależności od współistniejących chorób pacjenta może zarówno nasilić, jak i osłabić działanie warkowaryny.

We wszystkich przypadkach konieczne jest staranne monitorowanie stanu klinicznego pacjenta oraz wartości INR.

Krwawienie jest głównym niepożądaniem terapii warkowaryną, dlatego konieczne jest ciągłe ocenianie stosunku ryzyka krwawienia do potencjalnej korzyści.

Tabletki Warfareks® 3 mg oraz 5 mg zawierają laktozę, dlatego nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadką wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tabletki Warfareks® 5 mg zawierają barwnik czerwony 4R (E 124), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na jego działanie teratogenne, możliwość wystąpienia krwawienia u płodu oraz jego śmierć. Niebezpieczeństwo stosowania warkowaryny dla płodu należy dokładnie ocenić w stosunku do ryzyka dla matki w przypadku nie stosowania warkowaryny. Terapię przeciwzakrzepową w czasie ciąży należy prowadzić indywidualnie pod ścisłym nadzorem odpowiednich specjalistów.

Warkowaryna przenika do mleka matki w niewielkich ilościach i prawie nie wpływa na krzepnięcie krwi u dziecka, dlatego lek można stosować w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Tabletki Warfareks® 3 mg oraz 5 mg nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Warfareks® należy stosować o tej samej porze dnia.

Dawkę Warfareksu® lekarz ustala indywidualnie dla każdego pacjenta, kierując się wartościami INR protrombiny.

Zakres docelowych wartości INR w terapii doustnymi lekami przeciwpłytkowymi.

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-embolii u pacjentów z zastawkami serca zastępczymi:

INR – 2,5–3,5. Inne wskazania: INR – 2,0–3,0.

Dorośli. Pacjentom o prawidłowej masie ciała i początkowych wartościach INR poniżej 1,2 należy stosować 10 mg/dobę warfaryny (*) (2 tabletki po 5 mg) przez 3 dni. Dalsze dawki, uwzględniając poziom INR w 4. dniu, przedstawiono w tabeli 1.

Zalecaną dawką początkową dla pacjentów ambulatoryjnych oraz pacjentów z wrodzonym niedoborem białka C lub S jest 5 mg/dobę warfaryny (*) przez 3 dni. Dalsze dawki, uwzględniając poziom INR w 4. dniu, przedstawiono w tabeli 1.

Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z obniżoną masą ciała.

Zalecaną dawką początkową jest 5 mg/dobę warfaryny (*) przez 2 dni. Dalsze dawki, uwzględniając poziom INR w 3. dniu, przedstawiono w tabeli 1.

Pacjenci z początkowym INR powyżej 1,2, pacjenci z chorobami lub stosujący leki wpływające na skuteczność terapii lekami przeciwpłytkowymi.

Zalecaną dawką początkową jest 5 mg/dobę warfaryny (*) przez 2 dni. Dalsze dawki, uwzględniając poziom INR w 3. dniu, przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Długość leczenia ustala się indywidualnie (od 6 tygodni do stosowania przez całe życie). W przypadku wystąpienia tolerancji na działanie Warfareks® dozwolone jest zwiększenie dawki od 2 do 10 razy. Konieczne jest ścisłe przestrzeganie zaleceń lekarza dotyczących stosowania leku oraz staranne laboratoryjne monitorowanie wskaźników krzepnięcia krwi.

INR należy oznaczać codziennie aż do osiągnięcia stabilnego docelowego poziomu INR, co zazwyczaj następuje w ciągu 5–6 dni od rozpoczęcia leczenia. Następnie odstępy między oznaczeniami INR należy stopniowo wydłużać do osiągnięcia 4-tygodniowego interwału. Odstęp między oznaczeniami INR powinien być krótszy niż 4 tygodnie, jeśli wyniki INR znacznie się różnią lub jeśli pacjent cierpi na chorobę wątroby lub jakiekolwiek inne schorzenie wpływające na wchłanianie witaminy K. Rozpoczęcie stosowania nowych leków lub zaprzestanie stosowania dotychczasowych wymaga częstszego oznaczania INR. W przypadku długotrwałego leczenia zmieniać tygodniową dawkę warfaryny (całkowita dawka warfaryny otrzymywana przez pacjenta w ciągu tygodnia) zgodnie z tabelą 1. W razie potrzeby zmiany dawki następne oznaczenie INR należy wykonać po 1 lub 2 tygodniach. Następnie odstęp można ponownie stopniowo wydłużać do 4 tygodni.

W przypadku potrzeby szybkiego efektu przeciwzakrzepowego zaleca się rozpoczęcie leczenia od podania heparyny. Następnie podawanie heparyny należy kontynuować równolegle z doustnym przyjmowaniem warfaryny przez 5–7 dni, aż do utrzymywania się INR na docelowym poziomie przez co najmniej 2 dni.

Plany operacje. Leczenie przeciwwrzutne przed-, w trakcie i po operacji prowadzi się w następujący sposób.

Oznaczyć INR tydzień przed planowaną operacją.

Zaprzestać przyjmowania warfaryny 1–5 dni przed operacją. Jeśli pacjent ma wysokie ryzyko wystąpienia zakrzepicy, należy zapobiegawczo podać heparynę o niskiej masie cząsteczkowej podskórnie. Zaprzestanie stosowania warfaryny zależy od wartości INR. Przyjmowanie warfaryny należy zaprzestać:

• 5 dni przed operacją, jeśli INR >4,0;
• 3 dni przed operacją, jeśli INR wynosi 3,0–4,0;
• 2 dni przed operacją, jeśli INR wynosi 2,0–3,0.

Wieczorem przed operacją oznaczyć INR. Jeśli INR >1,8, podać doustnie lub dożylnie 0,5–1,0 mg witaminy K1. W dniu operacji ocenić potrzebę infuzji heparyny nierynkowanej lub zapobiegawczego podania heparyny o niskiej masie cząsteczkowej.

W ciągu 5–7 dni po operacji kontynuować podawanie heparyny o niskiej masie cząsteczkowej podskórnie, równolegle z przywróceniem terapii warfaryną.

Po małych zabiegach operacyjnych przywrócić stosowanie warfaryny w zwykłej dawce utrzymującej wieczorem dnia operacji; po dużych operacjach – w dniu, w którym należy przywrócić żywienie dożołądkowe.

Dzieci. Leczenie antykoagulacyjne u dzieci należy prowadzić zgodnie z zaleceniem i pod kontrolą pediatry. Dawkę można dobrać zgodnie z tabelą 2.

Tabela 2

Przedawkowanie.

Objawy: krwawienia, skłonność do krwawień.

Leczenie: w przypadkach łagodnego przedawkowania zwykle wystarczy zmniejszyć dawkę lub zaprzestać leczenia warfaryną do momentu powrotu INR do wartości docelowej. W przypadku ostrego przedawkowania opróżnianie żołądka jest niewskazane ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia. W celu zapobiegania wchłanianiu i enterohepatalnej recyrkulacji warfaryny należy stosować węgiel aktywowany. W przypadku stosowania węgla aktywowanego dożylnie (i.v.) należy podać witaminę K. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zaprzestać działania warfaryny i podać witaminę K (dożylnie w dawce 5–10 mg), skoncentrowany preparat czynnika krzepnięcia lub świeżą mrożoną osocz. W razie potrzeby kontynuacji antykoagulacji należy unikać stosowania witaminy K w dawce przekraczającej 10 mg. W przeciwnym razie pacjent może być oporny na leczenie warfaryną przez 2 tygodnie.

Rekomendacje dotyczące leczenia przedawkowania przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Działania niepożądane.

Poniżej wymieniono niepożądane działania uboczne, o których zgłaszano.

Z udziałem układu nerwowego: podówrzodowa hematoma, gorączka.

Z udziałem układu krwionośnego i układu krwiotwórczego: krwawienie, nekroza warfarynowa, fioletowe zabarwienie palców stóp, purpura, eozynofilia, naczyniówka, anemia, obniżenie hematokrytu.

Z udziałem układu oddechowego, klatki piersiowej i przestrzeni międzyłatkowej: zwapnienie tchawicy, krwiopłucie.

Z udziałem przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, wymioty z krwią, biegunka, ból brzucha, krwawienie przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu, melena.

Z udziałem układu wątrobowo-żółciowego: odwracalny wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby typu cholestetycznego, żółtaczka.

Z udziałem skóry i tkanki podskórnej: odwracalne trichomalacie, wysypka, pokrzywka, swędzenie, egzema, rumień opuchliznowy skóry prowadzący do ekchymoz, infarktu oraz martwicy skóry.

Z udziałem układu moczowo-płciowego: krwiomocz, stwardnienie, nefropatia przeciwzakrzepowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ogólne: reakcje alergiczne (zazwyczaj w postaci wysypki skórnej), zapalenie nerek, kamica moczowa, martwica kanalików nerkowych.

Najczęstsze działania niepożądane warfaryny to krwawienia i krwawienia, w szczególności: nieznaczne krwawienia nosowe i dziąseł, krwawienia podskórne; rzadziej – krwotok śródczaszkowy, krwawienia przewodu pokarmowego. Głównym czynnikiem ryzyka krwotoku śródczaszkowego jest nieleczona lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze. Ryzyko krwawienia wzrasta, gdy INR znacznie przekracza poziom docelowy. Jeśli krwawienie występuje przy INR na pożądanym poziomie docelowym, zazwyczaj występuje choroba współistniejąca lub stan wymagający diagnostyki. Nawet przy nieznacznym krwawieniu należy poinformować lekarza.

Nekroza warfarynowa – rzadkie powiknienie leczenia warfaryną. Martwica zazwyczaj rozpoczyna się od obrzęku skóry kończyn dolnych lub pośladków, które ciemnieją, a także w innych miejscach. Następnie zmiany stają się martwicze. W 90% przypadków martwica rozwija się u kobiet; zmiany pojawiają się od 3. do 10. dnia przyjmowania leku, a etiologia sugeruje niedobór białka C lub S. Wrodzona niedostateczność tych białek może być przyczyną powikłań, dlatego rozpoczęcie przyjmowania warfaryny należy połączyć z podaniem heparyny i małych dawek początkowych. W przypadku wystąpienia powikłań należy przerwać przyjmowanie warfaryny i kontynuować podawanie heparyny aż do gojenia i zasklepienia się zmian.

Fioletowe zabarwienie palców stóp – jeszcze rzadsze powiknienie terapii warfaryną. Pacjenci to zazwyczaj mężczyźni z miażdżycą. Warfaryna powoduje krwawienia z blaszek miażdżycowych, prowadzące do mikroembolii. Powstają symetryczne fioletowe zmiany skóry palców stóp i podeszew, towarzyszy im pieczenie bólu. Po przerwaniu przyjmowania warfaryny objawy stopniowo ustępują. W rzadkich przypadkach zgłaszano następujące działania niepożądane: uogólniona mikroembolizacja cholesterolowa, ból brzucha, zapalenie trzustki, zmiana wrażliwości smakowej, letarg, osłabienie, ból głowy, zawroty głowy, mrowienie, swędzenie, obrzęk, gorączka, leukopenia.

Działania niepożądane u dzieci są analogiczne do tych występujących u dorosłych. Umiarkowane krwawienie jest istotnym działaniem niepożądany. Rzadziej występują wysypka, trichomalacie i martwica skóry. Przy długotrwałym stosowaniu rozwija się osteopenia.

Termin ważności. 5 lat.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 lub 100 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku z tektury.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Spółka akcyjna „Grindeks”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Tel./faks: +371 67083205 / +371 67083505.

E-mail: [email protected]

Data ostatniego przeglądu.