Warfalex®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO WARFALEX® (VARFAREX)

Composizione:

Principio attivo: warfarin;

1 compressa contiene 3 mg o 5 mg di warfarinato sodico (come warfarinato sodico clatrato);

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; magnesio stearato; indigocarminio (E 132) (per le compresse da 3 mg) e rosso alluminio 4R (E 124) (per le compresse da 5 mg).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 3 mg – compresse cilindriche piatte di colore blu con inclusioni più scure, con biconcavità e linea di divisione su un lato;

compresse da 5 mg – compresse cilindriche piatte di colore rosa con inclusioni più scure, con biconcavità e linea di divisione in quattro parti su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Antagonisti della vitamina K.

Codice ATC B01A A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Warfarin appartiene al gruppo degli anticoagulanti derivati delle cumarine. I farmaci di questo gruppo inibiscono la formazione, nel fegato, della forma ridotta della vitamina K, necessaria per l'ultima fase della sintesi di diversi fattori coinvolti nel processo di coagulazione del sangue: protrombina (fattore II), proconvertina (fattore VII), globulina antiemofilica B (fattore IX), fattore di Stuart-Prower (fattore X), nonché delle proteine C e S, determinando così un allungamento del tempo di coagulazione del sangue. Warfarin non esercita alcun effetto diretto sui fattori della coagulazione già formati nel circolo sistemico; pertanto, dall'assunzione del farmaco per via orale all'insorgenza dell'effetto passano da 8 a 12 ore. L'efficacia massima si raggiunge tra il 2° e il 7° giorno (durante questo periodo i fattori della coagulazione già circolanti vengono eliminati dall'organismo). Dopo una singola somministrazione, la durata dell'effetto è di circa 5 giorni. Tra gli isomeri del warfarin, lo S-warfarin è circa 5 volte più potente del R-warfarin.

Farmacocinetica

La biodisponibilità del warfarin dopo somministrazione orale è superiore al 90% e la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 1,2 ore. L'assunzione contemporanea di cibo rallenta l'assorbimento, ma non ne riduce l'entità grazie alla circolazione enteropatica. È nota una significativa ricircolazione enteropatica. Il warfarin si lega in misura considerevole alle proteine plasmatiche; la frazione libera varia tra lo 0,5% e il 3%. Il volume di distribuzione è di circa 0,14 l/kg. Il warfarin attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno in quantità minime. Il warfarin viene metabolizzato nel fegato. Mediante gli enzimi CYP2C9 (S-warfarin) e CYP1A2 e CYP3A (R-warfarin), viene trasformato in metaboliti inattivi che vengono escreti con le urine. L'emivita di eliminazione dello S-warfarin è di 18-35 ore, quella del R-warfarin è di 20-70 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione e trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare;
• prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e prevenzione delle complicanze tromboemboliche (ictus o embolia sistemica) dopo infarto miocardico;
• prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale, con valvulopatie o con valvole cardiache protesiche;
• prevenzione degli attacchi ischemici transitori e dell’ictus.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al warfarin o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• emorragia clinicamente accertata;
• tendenza all’emorragia (malattia di von Willebrand, emofilia, trombocitopenia e alterazioni della funzione piastrinica);
• per evitare il rischio di emorragie gravi entro 72 ore dopo interventi chirurgici estesi, entro 48 ore nel periodo post-partum;
• grave insufficienza renale o epatica o cirrosi epatica;
• ipertensione arteriosa non trattata o non controllata;
• emorragia intracranica recente; condizioni che possono causare emorragia intracranica, come aneurisma delle arterie cerebrali, aneurisma dell’aorta;
• tendenza alle sincope (cadute);
• interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale o sugli occhi;
• emorragie gastrointestinali o renali e le loro complicanze;
• diverticolosi;
• tumori maligni;
• varici esofagee;
• endocardite infettiva, pericardite o pericardite essudativa;
• condizioni in cui la terapia non può essere condotta in modo sufficientemente sicuro (ad esempio demenza, psicosi, alcolismo);
• puntura lombare.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Il warfarin interagisce con molti altri farmaci.

I fibrinolitici, come la streptochinasi e l’alteplasi, sono controindicati nei pazienti che assumono warfarin.

È necessario evitare l’assunzione concomitante di warfarin o somministrarlo con cautela sotto rigoroso controllo clinico e di laboratorio insieme agli inibitori della trombina, eparine non frazionate e loro derivati, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux, rivaroxaban, antagonisti dei recettori glicoproteici IIb/IIIa, prostacicline, inibitori del reuptake della serotonina.

Alcuni farmaci, come il colestiramina, possono influenzare l’assorbimento o la ricircolazione enteropatica del warfarin. Il metabolismo epatico del warfarin può essere aumentato (ad esempio farmaci anti-epilettici e anti-tubercolari) o ridotto (ad esempio amiodarone o metronidazolo). Può aumentare la frazione libera di warfarin nel sangue e, in assenza di insufficienza epatica, il metabolismo e l’eliminazione del warfarin possono intensificarsi, determinando una riduzione dell’effetto. Farmaci che influenzano le piastrine e l’emostasi primaria (acido acetilsalicilico, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo e la maggior parte dei farmaci anti-infiammatori non steroidei, ma non i coxibi) possono causare un’interazione farmacodinamica e una maggiore predisposizione del paziente a emorragie gravi. Le penicilline in dosi elevate hanno un effetto simile sull’emostasi primaria.

Steroidi anabolici, azapropazone, eritromicina e altre cefalosporine riducono la sintesi vitamina K-dipendente dei fattori della coagulazione e potenziano l’effetto del warfarin. Un eccesso di vitamina K nell’alimentazione riduce l’effetto del warfarin. Un’assorbimento ridotto della vitamina K, ad esempio in caso di diarrea, può potenziare l’effetto del warfarin. I pazienti con una dieta povera di vitamina K dipendono dalla vitamina K2 prodotta dai batteri intestinali. In questi pazienti, diversi antibiotici possono ridurre la sintesi della vitamina K2, causando un effetto aumentato del warfarin.

Un consumo eccessivo di alcol in presenza di insufficienza epatica potenzia l’effetto del warfarin. La chinina contenuta nella "Tonic Water" può anch’essa potenziare l’effetto del warfarin.

In caso di necessità di analgesia durante il trattamento con warfarin, si raccomandano paracetamolo o oppioidi.

Il warfarin può potenziare l’effetto degli ipoglicemizzanti orali derivati dalle sulfoniluree.

Durante il trattamento con warfarin si deve evitare l’assunzione di erlotinib, metilfenidato e contraccettivi orali.

L’effetto anticoagulante del warfarin è potenziato da: acido acetilsalicilico, allopurinolo, amiodarone, amoxicillina, argatroban, azapropazone, azitromicina, bezafibrato, bicalutamide, cefalexina, cefamandolo, cefmenoxime, cefmetazolo, cefoperazone, cefuroxima, celecoxib, ciclofosfamide, cimetidina, ciprofloxacina, danazolo, destropropoxifene, (desossi)tiroxina, diflunisal, digossina, disulfiram, diclofenac (il rischio di emorragia aumenta, anche con somministrazione endovenosa di diclofenac), doxiciclina, entacapone, eritromicina, esomeprazolo, etodolac, etoposide, etoricoxib, fenilbutazone, fenofibrato, fepirazone, fluconazolo, fluorouracile, flurbiprofene, flutamide, fluvastatina, fluvoxamina, gatifloxacina, gemfibrozil, grepafloxacina, vaccino antirabbico, chinidina, chinina, cloramfenicolo, cloralidrato, ibuprofene, ifosfamide, indometacina, interferoni alfa e beta, itraconazolo, isoniazide, carbossiuridina, ketocanazolo, ketoprofene, ketorolac, claritromicina, clofibrato, codeina, latamoxef, leflunomide, lepirudina, levofloxacina, lovastatina, acido mefenamico, meloxicam, metilfenidato, metolazone, metotrexato, metronidazolo, miconazolo (anche gel per uso orale), mirtazapina, moxifloxacina, acido nalidixico, naprossene, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, omeprazolo, ossifenbutazone, paracetamolo (l’effetto compare dopo 1-2 settimane di assunzione continua), parecoxib, piroxicam, proguanil, propafenone, propranololo, ritonavir, rofecoxib, roxithromicina, rosuvastatina, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, simvastatina, sulfafenazolo, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametossazolo-trimethoprim, sulfipirazone, sulfonfenidolo, sulindac, ormoni steroidei (anabolizzanti e androgeni), tamoxifene, tegafur, tetraciclina, acido tienilinico, tolmetina, toremifene, tramadolo, trastuzumab, troglitazone, valdecoxib, acido valproico, venlafaxina, vitamina A, vitamina E, zafirlukast. La lattulosio può potenziare l’effetto del warfarin con un uso prolungato.

L’effetto anticoagulante del warfarin è ridotto da: acitretina, aminoglutetimide, azatioprina, barbiturici, ciclosporina, dicloxacillina, disopiramide, fenobarbital, fenitoina, griseofulvina, clorazepato, clortalidone, carbamazepina, cloxacillina, mercaptopurina, mesalazina, mitotano, nafticillina, primidone, rifampicina, spironolattone, sucralfato, trazodone, vitamina C.

L’effetto anticoagulante del warfarin può essere potenziato o ridotto da: atazanavir, estrogeni, fosamprenavir, colestiramina, corticosteroidi (dosi elevate di corticosteroidi aumentano l’effetto anticoagulante), nevirapina, progesterone, antidepressivi triciclici, farmaci sulfanilureici (i cumarini possono aumentarne l’effetto ipoglicemizzante).

Prodotti di origine vegetale possono potenziare l’effetto del warfarin, ad esempio ginkgo (Ginkgo biloba), aglio (Allium sativum), angelica cinese (Angelica sinensis, contenente cumarine), papaya (Carica papaya, meccanismo sconosciuto) e salvia (Salvia miltiorrhiza, che ritarda l’eliminazione del warfarin), oppure ridurlo, ad esempio il ginseng (Panax ginseng). L’effetto del warfarin può ridursi con l’assunzione concomitante di preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto agli enzimi presenti nell’erba di San Giovanni che degradano il warfarin. Pertanto, i preparati contenenti erba di San Giovanni non devono essere associati al warfarin. L’effetto riduttore può persistere per 2 settimane dopo l’interruzione dell’erba di San Giovanni. Se un paziente assume preparati contenenti erba di San Giovanni, è necessario determinare l’INR e interromperne l’assunzione. È fondamentale monitorare attentamente l’INR, poiché dopo l’interruzione dell’erba di San Giovanni l’INR può aumentare. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di warfarin.

Durante il trattamento con warfarin, il contenuto di vitamina K nell’alimentazione deve essere il più costante possibile. Alimenti e piante ricchi di vitamina K (ad esempio verdure a foglia verde) riducono l’effetto del warfarin.

È necessario evitare l’assunzione concomitante di warfarin con succo di mirtillo rosso (cranberry), poiché l’effetto anticoagulante è potenziato.

Durante il trattamento con warfarin, dopo l’applicazione di una lozione a base di camomilla, possono verificarsi emorragie facciali.

Poiché l’effetto del warfarin può essere modificato da un gran numero di farmaci, ogni modifica della terapia richiede un ulteriore controllo di laboratorio dello stato del sistema di coagulazione del paziente.

Caratteristiche d'uso.

Condizione obbligatoria della terapia con Warfalex® è il rigoroso rispetto della dose prescritta del farmaco.

Per ottenere rapidamente un effetto antitrombotico, il trattamento deve essere iniziato con l'eparina. Successivamente, l'eparina deve essere combinata con warfarin per 5-7 giorni fino al raggiungimento del livello obiettivo del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) e per altri 2 giorni dopo.

È necessaria particolare cautela e un accurato monitoraggio del valore INR nei pazienti con rischio di emorragie gravi (ad esempio, in caso di concomitante uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), dopo recente ictus ischemico, endocardite batterica, emorragia gastrointestinale).

I principali fattori di rischio di emorragia sono: elevato livello di anticoagulazione (INR > 4,0), età superiore a 65 anni, INR instabile, recente emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa non controllata, patologie cerebrovascolari, gravi malattie cardiache, tendenza alle cadute, anemia, neoplasia maligna, trauma, insufficienza renale e assunzione concomitante di altri farmaci. A tutti i pazienti in trattamento con warfarin deve essere misurato regolarmente l'INR. I pazienti con rischio aumentato di emorragia richiedono un monitoraggio più frequente dell'INR, un'accurata titolazione della dose per raggiungere l'INR desiderato e una terapia di durata più breve. I pazienti devono essere informati sulle misure da adottare per minimizzare il rischio di emorragia e devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di emorragia o suoi sintomi.

È estremamente importante misurare l'INR, consultare il medico e ridurre la dose o interrompere il farmaco. Se l'INR è elevato, ridurre la dose o sospendere il trattamento con warfarin. Talvolta è necessario continuare la terapia anticoagulante. È necessario misurare l'INR entro 2-3 giorni per assicurarsi che sia diminuito.

Altri farmaci antiaggreganti devono essere utilizzati con particolare cautela a causa del rischio aumentato di emorragia.

L'anticoagulazione dopo ictus ischemico aumenta il rischio di emorragia secondaria nel cervello. Nei pazienti con fibrillazione atriale è indicata una terapia prolungata con warfarin, ma il rischio di embolia precoce è basso, pertanto è giustificata una pausa terapeutica dopo ictus ischemico. Il trattamento con warfarin deve essere ripreso dopo 2-14 giorni dall'ictus ischemico, in base alle dimensioni dell'infarto e alla pressione arteriosa. Nei pazienti con ictus embolico o ipertensione arteriosa non controllata, il trattamento con warfarin deve essere sospeso per 14 giorni.

Prima di interventi chirurgici, se non vi è rischio di emorragia grave, l'intervento può essere eseguito con INR < 2,5. Prima di interventi chirurgici con rischio di emorragia grave, l'assunzione di warfarin deve essere sospesa 3 giorni prima dell'intervento.

Se necessario continuare la terapia anticoagulante, ad esempio in caso di tromboembolia potenzialmente letale, l'INR deve essere ridotto a < 2,5 e deve essere iniziata la terapia con eparina.

Se un intervento è necessario e non è possibile sospendere warfarin 3 giorni prima dell'intervento, la sospensione dell'anticoagulazione deve essere effettuata con basse dosi di vitamina K.

La ripresa della terapia con warfarin dipende dal rischio di emorragia postoperatoria.

L'assunzione di warfarin non deve essere sospesa prima di interventi odontoiatrici di routine, come l'estrazione dentale.

Il trattamento di pazienti con ulcera peptica gastrica deve essere effettuato con particolare cautela a causa dell'elevato rischio di emorragia. Tali pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari e informati su come riconoscere un'emorragia e quali misure adottare in caso di comparsa.

Pazienti affetti da alcolismo o con demenza possono non essere in grado di rispettare il regime terapeutico richiesto. L'assunzione di grandi quantità di alcol aumenta il rischio di ipotrombinemia e di sviluppo di emorragia.

La resistenza al warfarin è un fenomeno molto raro. Per ottenere un effetto terapeutico, ai pazienti resistenti sono necessarie dosi da 5 a 20 volte superiori. In caso di scarsa risposta al warfarin, è necessario escludere altre cause più probabili: mancata aderenza del paziente, interazioni con altri farmaci o alimenti, nonché errori di laboratorio.

Per prevenire la necrosi da cumarini, nei pazienti con deficit congenito della proteina C o S antitrombotica, il trattamento iniziale deve essere effettuato con eparina. La dose iniziale di carico di warfarin non deve superare i 5 mg al giorno. Il trattamento con eparina deve proseguire per 5-7 giorni, come descritto in precedenza.

I pazienti con mutazione del gene che codifica per l'enzima CYP2C9 hanno un'emivita del warfarin più lunga. Tali pazienti richiedono dosi più basse del farmaco, poiché con dosi terapeutiche standard aumenta il rischio di emorragia.

Fattori come perdita di peso, malattia acuta o cessazione del fumo possono potenziare l'effetto del warfarin, pertanto potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Aumento di peso, diarrea e vomito, al contrario, riducono l'effetto del warfarin, pertanto potrebbe essere necessario aumentare la dose.

Neuropatia associata agli anticoagulanti

Nei pazienti con compromissione dell'integrità dei glomeruli o con anamnesi di malattia renale può insorgere un danno renale acuto, probabilmente in relazione a episodi di eccessiva anticoagulazione ed ematuria. Sono stati riportati diversi casi anche in pazienti senza anamnesi di malattia renale. Nei pazienti con rapporto normalizzato internazionale (INR) sopra il range terapeutico ed ematuria (inclusa quella microscopica) si raccomanda un monitoraggio accurato, compresa la valutazione della funzionalità renale.

Pazienti anziani: durante il trattamento è necessaria particolare cautela. Il trattamento deve essere iniziato con cautela. È necessario verificare l'aderenza del paziente e la sua capacità di seguire rigorosamente le indicazioni mediche. Il metabolismo epatico del warfarin e la sintesi dei fattori della coagulazione nei pazienti anziani sono rallentati. Ciò può facilmente causare un effetto eccessivo del warfarin.

Assunzione concomitante di altri farmaci: deve essere considerata per prevenire interazioni dannose.

Iper-tiroidismo, febbre e insufficienza cardiaca non compensata possono potenziare l'effetto del warfarin. Nell'ipotiroidismo l'effetto del warfarin può essere ridotto. Nell'ipertiroidismo l'effetto del warfarin può essere minore.

Insufficienza epatica: l'insufficienza epatica moderata potenzia l'effetto del warfarin.

Insufficienza renale e sindrome nefrotica aumentano la concentrazione della frazione libera di warfarin nel plasma, il che, a seconda delle comorbidità del paziente, può aumentare o ridurre l'effetto del warfarin.

In tutti i casi è necessario un attento monitoraggio dello stato clinico del paziente e dei valori di INR.

L'emorragia è l'effetto collaterale principale della terapia con warfarin; pertanto è necessario un costante bilanciamento tra il rischio di emorragia e il potenziale beneficio.

Le compresse di Warfalex® 3 mg e 5 mg contengono lattosio; pertanto questo farmaco non deve essere utilizzato in pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit della lattasi Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Le compresse di Warfalex® 5 mg contengono il colorante rosso cocciniglia 4R (E 124), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il farmaco è controindicato in gravidanza a causa del suo effetto teratogeno, del rischio di emorragia nel feto e della possibile morte fetale. Il rischio dell'assunzione di warfarin per il feto deve essere attentamente valutato rispetto al rischio per la madre in caso di mancato uso di warfarin. La terapia antitrombotica durante la gravidanza deve essere gestita individualmente sotto stretto controllo da parte di specialisti competenti.

Il warfarin passa nel latte materno in quantità minime e ha quasi nessun effetto sulla coagulazione del neonato; pertanto il farmaco può essere utilizzato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Le compresse di Warfalex® 3 mg e 5 mg non influenzano la capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Warfalex® deve essere somministrato alla stessa ora ogni giorno.

Il dosaggio di Warfalex® viene determinato dal medico per ciascun paziente in modo individuale, in base ai valori dell'INR del protrombina.

Intervallo terapeutico raccomandato per l'INR durante la terapia con anticoagulanti orali.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con valvole cardiache protesiche:

INR – 2,5-3,5. Altre indicazioni: INR – 2,0-3,0.

Adulti. Ai pazienti con peso corporeo normale e INR iniziale inferiore a 1,2 si raccomanda di assumere 10 mg/die di warfarin (2 compresse da 5 mg) per 3 giorni. Le dosi successive, in base al livello di INR al quarto giorno, sono riportate nella tabella 1.

La dose iniziale raccomandata per pazienti ambulatoriali e per pazienti con carenza congenita di proteina C o S è di 5 mg/die di warfarin (*) per 3 giorni. Le dosi successive, in base al livello di INR al quarto giorno, sono riportate nella tabella 1.

Pazienti anziani e pazienti con ridotto peso corporeo.

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg/die di warfarin (*) per 2 giorni. Le dosi successive, in base al livello di INR al terzo giorno, sono riportate nella tabella 1.

Pazienti con INR iniziale superiore a 1,2, pazienti con patologie o che assumono farmaci che influenzano l'efficacia della terapia anticoagulante.

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg/die di warfarin (*) per 2 giorni. Le dosi successive, in base al livello di INR al terzo giorno, sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1

La durata del trattamento viene stabilita individualmente (da 6 settimane fino a un uso a vita). Nel caso in cui si sviluppi tolleranza all'effetto di Warfalex®, è consentito aumentare il dosaggio da 2 a 10 volte. È assolutamente necessario seguire scrupolosamente le raccomandazioni del medico riguardo all'uso del farmaco e mantenere un rigoroso controllo di laboratorio dei parametri della coagulazione del sangue.

L'INR deve essere misurato ogni giorno fino al raggiungimento di un valore obiettivo stabile, generalmente entro 5-6 giorni dall'inizio del trattamento. Successivamente, l'intervallo tra le misurazioni dell'INR può essere allungato settimanalmente fino a raggiungere un intervallo di 4 settimane. L'intervallo tra le misurazioni deve essere inferiore a 4 settimane se i valori dell'INR mostrano notevoli fluttuazioni o se il paziente soffre di malattia epatica o di qualsiasi altra patologia che influisca sull'assorbimento della vitamina K. L'inizio dell'assunzione di nuovi farmaci o la sospensione di quelli precedentemente assunti richiede un monitoraggio più frequente dell'INR. Durante un trattamento prolungato, modificare la dose settimanale di warfarina (dose totale di warfarina assunta dal paziente nell'arco di una settimana) secondo la tabella 1. Se necessario modificare la dose, effettuare la successiva misurazione dell'INR dopo 1 o 2 settimane. Successivamente, l'intervallo può essere nuovamente aumentato gradualmente fino a 4 settimane.

Qualora sia necessario un effetto antitrombotico rapido, si raccomanda di iniziare il trattamento con l'assunzione di eparina. Successivamente, continuare l'assunzione di eparina in concomitanza con warfarina per 5-7 giorni, finché l'INR non si mantiene entro il valore obiettivo per almeno 2 giorni consecutivi.

Interventi chirurgici programmati. La terapia anticoagulante preoperatoria, intraoperatoria e postoperatoria deve essere effettuata come segue.

Misurare l'INR una settimana prima dell'intervento chirurgico programmato.

Interrompere l'assunzione di warfarina da 1 a 5 giorni prima dell'intervento. Se il paziente presenta un alto rischio di trombosi, somministrare profilatticamente eparina a basso peso molecolare per via sottocutanea. La sospensione della warfarina dipende dal valore dell'INR. Interrompere l'assunzione di warfarina:

• 5 giorni prima dell'intervento, se INR >4,0;
• 3 giorni prima dell'intervento, se INR compreso tra 3,0–4,0;
• 2 giorni prima dell'intervento, se INR compreso tra 2,0–3,0.

La sera prima dell'intervento, misurare l'INR. Se INR >1,8, somministrare per via orale o endovenosa da 0,5 a 1,0 mg di vitamina K1. Nel giorno dell'intervento, valutare l'infusione di eparina non frazionata oppure la somministrazione profilattica di eparina a basso peso molecolare.

Per 5-7 giorni dopo l'intervento, continuare la somministrazione sottocutanea di eparina a basso peso molecolare contemporaneamente al ripristino della terapia con warfarina.

Nei piccoli interventi, riprendere l'assunzione di warfarina alla consueta dose di mantenimento la sera dello stesso giorno dell'intervento; nei grandi interventi, riprenderla nel giorno in cui si ripristina l'alimentazione enterale.

Bambini. La terapia con anticoagulanti nei bambini deve essere effettuata su prescrizione e sotto il controllo di un pediatra. Il dosaggio può essere stabilito secondo la tabella 2.

Tabella 2

Sovradosaggio.

Sintomi: emorragie, sanguinamento.

Trattamento: nei casi lievi, in caso di sovradosaggio graduale, di solito è sufficiente ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento con warfarin fino al ritorno dell'INR al livello target. In caso di sovradosaggio acuto del farmaco, lo svuotamento gastrico non è raccomandato a causa del rischio di emorragia. Si raccomanda l'uso ripetuto di carbone attivo per prevenire l'assorbimento e la ricircolazione enterogastrica della warfarin. Se si utilizza carbone attivo per via parenterale (i.v.), si deve somministrare vitamina K. In caso di emorragia, l'effetto della warfarin deve essere invertito mediante somministrazione di vitamina K (5-10 mg i.v.), concentrato di fattore di coagulazione o plasma fresco congelato. Se necessario un ulteriore trattamento anticoagulante, si deve evitare l'uso di vitamina K in dosi superiori a 10 mg; altrimenti il paziente potrebbe risultare resistente alla terapia con warfarin per un periodo di 2 settimane.

Le raccomandazioni per il trattamento del sovradosaggio sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati segnalati.

Disturbi del sistema nervoso: ematoma subdurale, febbre.

Disturbi del sistema emolinfopoietico e del sangue: emorragia, necrosi da cumarina, colorazione violacea delle dita dei piedi, porpora, eosinofilia, vasculite, anemia, riduzione dell'emocrito.

Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: calcificazione della trachea, emotorace.

Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, vomito di sangue, diarrea, dolore addominale, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, melena.

Disturbi del sistema epatobiliare: aumento reversibile dell'attività degli enzimi epatici, epatite colostatica, ittero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia reversibile, eruzioni cutanee, orticaria, prurito, eczema, edema eritematoso della cute che può portare a ecchimosi, infarto e necrosi cutanea.

Disturbi del sistema urinario e riproduttivo: ematuria, priapismo, nefropatia da anticoagulante (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Generalità: reazioni allergiche (solitamente manifestate da eruzioni cutanee), nefrite, urolitiasi, necrosi tubulare.

Gli effetti indesiderati più comuni della warfarina sono emorragie ed ematomi, in particolare: emorragie nasali lievi ed emorragie gengivali, ematomi sottocutanei; raramente emorragie intracraniche ed emorragie gastrointestinale. Il principale fattore di rischio per l'emorragia intracranica è l'ipertensione non trattata o non controllata. Il rischio di emorragia aumenta quando l'INR è significativamente superiore al livello terapeutico desiderato. Se si verifica un'emorragia con un valore di INR entro il range terapeutico desiderato, solitamente è presente una patologia concomitante o uno stato patologico che richiede ulteriori indagini. Anche in caso di emorragia lieve, è necessario informare il medico.

La necrosi da cumarina è una complicanza rara del trattamento con warfarina. La necrosi inizia solitamente con un'area di gonfiore della cute degli arti inferiori o delle natiche, che diventa scura, così come in altre sedi. Successivamente, le lesioni diventano necrotiche. Nel 90% dei casi, la necrosi si sviluppa in donne; le lesioni compaiono dal 3° al 10° giorno di terapia e l'eziologia è legata alla carenza di proteina C o S. La carenza congenita di queste proteine può essere alla base delle complicanze; pertanto, l'inizio della terapia con warfarina deve avvenire contemporaneamente all'assunzione di eparina e con dosi iniziali ridotte del farmaco. In caso di comparsa di tale complicanza, la somministrazione di warfarina deve essere interrotta e deve proseguire l'infusione di eparina fino alla guarigione e alla formazione di tessuto cicatriziale delle lesioni.

La colorazione violacea delle dita dei piedi è un'ulteriore complicanza, ancor più rara, della terapia con warfarina. I pazienti sono solitamente uomini con aterosclerosi. La warfarina induce emorragia nelle placche ateromatosiche, portando a microembolie. Si sviluppano lesioni cutanee violacee simmetriche sulle dita dei piedi e sulle piante dei piedi, accompagnate da dolore urente. I sintomi indicati regrediscono gradualmente interrompendo l'assunzione di warfarina. In rari casi sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: microembolizzazione sistemica da colesterolo, dolore addominale, pancreatite, alterazione del gusto, letargia, debolezza, cefalea, vertigini, parestesia, prurito, edema, febbre, leucopenia.

Gli effetti indesiderati nei bambini sono analoghi a quelli negli adulti. L'emorragia moderata rappresenta un effetto indesiderato rilevante. Raramente si verificano eruzioni cutanee, alopecia e necrosi cutanea. Con l'uso prolungato può svilupparsi osteopenia.

Periodo di validità. 5 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 o 100 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

JSC «Grindeks».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Lettonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505.

E-mail: [email protected]

Data dell’ultima revisione.