Wapno folinianu Kalceks

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Wapno folinianu Kalceks (CALCIUM FOLINATE KALCEKS)

Skład:

substancja czynna: wapno folinianu (calcium folinate);

1 ml roztworu zawiera wapna folinianu 10,8 mg, co odpowiada 10 mg kwasu folinowego;

substancje pomocnicze: sodu chlorku, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań lub do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki stosowane do usuwania skutków toksycznych terapii przeciwnowotworowej. Wapno folinianu. Kod ATC V03A F03.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Wapno folinianu Kalceks jest solą wapniową kwasu 5-formylo-1,2,3,4-tetrahydrofoliowego. Jest aktywnym metabolitem kwasu folinianowego i ważnym kofaktorem niezbędnym do syntezy kwasów nukleinowych w trakcie terapii cytotoksycznej.

Wapno folinianu Kalceks jest często stosowane w celu zmniejszenia toksyczności oraz neutralizacji działania toksycznego antagonistów folianów, w szczególności metotreksatu. Wapno folinianu Kalceks i antagoniści folianów są przenoszeni przez ten sam transporter błonowy i konkuruje się o transport do komórek, co sprzyja odpływowi antagonistów folianów. Wapno folinianu Kalceks chroni również komórki przed działaniem antagonistów folianów, uzupełniając obniżony zapas folianów. Jest źródłem zredukowanego H4-foliny. Dzięki temu może obejść blokadę wywołaną przez antagoniści folianów i stanowi źródło różnych form kofaktorowych kwasu foliowego.

Wapno folinianu Kalceks jest również często stosowane jako modulator biochemiczny w celu zwiększenia aktywności cytotoksycznej 5-fluorouracylu (5-FU). 5-FU hamuje timidylan syntetazę (TS) – kluczowy enzym biorący udział w biosyntezie pirymidyn, a wapno folinianu Kalceks nasila to hamowanie dzięki zwiększeniu wewnątrzkomórkowego zapasu folianów, co stabilizuje kompleks 5-FU-TS i zwiększa jego aktywność.

Wapno folinianu Kalceks można podawać dożylnie w celu zapobiegania i leczenia niedoboru folianów, gdy nie można zapobiec temu stanowi lub go skorygować za pomocą doustnego przyjmowania kwasu foliowego. Takie postępowanie stosuje się w przypadku pełnego żywienia dojelitowego oraz ciężkich przypadków zaburzeń wchłaniania. Podawanie dożylne wapna folinianu Kalceks stosuje się również w leczeniu anemii megaloblastycznej spowodowanej niedoborem kwasu foliowego, gdy nie jest możliwe doustne stosowanie.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po wstrzyknięciu domięśniowym wodnego roztworu biodostępność systemowa wapna folinianu Kalceks jest porównywalna z biodostępnością po podaniu dożylnym, jednak maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest niższe.

Rozkład

Objętość rozkładu kwasu folinianowego jest nieznana. Szczytowe stężenia substancji czynnej (D/L-5-formylo-1,2,3,4-tetrahydrofolianu, kwasu folinianowego) w surowicy osiągane są po 10 minutach od podania dożylnego.

Po podaniu dawki 25 mg pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) dla L-5-formylo-1,2,3,4-tetrahydrofolianu i L-5-formylo-THF wynosi odpowiednio 28,4±3,5 mg∙min/l oraz 129±112 mg∙min/l. Nieaktywny izomer D występuje w wyższym stężeniu niż L-5-formylo-1,2,3,4-tetrahydrofolian.

Biortransformacja

Wapno folinianu Kalceks jest racematem, w którym forma L (L-5-formylo-1,2,3,4-tetrahydrofolian, L-5-formylo-THF) jest aktywnym enancjomerem. Głównym produktem metabolicznym kwasu foliowego jest kwas 5-metylo-1,2,3,4-tetrahydrofoliowy (5-metylo-THF), który powstaje głównie w wątrobie i błonie śluzowej jelita.

Wydalanie

Okres półtrwania aktywnej formy L wynosi 32–35 minut, a nieaktywnej formy D – 352–485 minut.

Całkowity końcowy okres półtrwania aktywnych metabolitów wynosi około 6 godzin (po podaniu dożylnym lub domięśniowym).

80–90 % dawki wydala się z moczem (w postaci 5- i 10-formylo-1,2,3,4-tetrahydrofolianu oraz nieaktywnych metabolitów), 5–8 % dawki wydala się z kałem.

Właściwości kliniczne

Wskazania

• W celu zmniejszenia toksyczności oraz przeciwdziałania antagonistom kwasu foliowego, takim jak metotreksat, w terapii cytotoksycznej oraz w przypadku przedawkowania u dorosłych i dzieci. W terapii cytotoksycznej ta procedura jest powszechnie znana jako „wspomagane folonianem wapnia ochronne działanie”.
• W połączeniu z 5-fluorouracylem w ramach skojarzonej terapii cytotoksycznej.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.

Anemia złośliwa (pernicyjna) lub inne anemie spowodowane niedoborem witaminy B12.

W odniesieniu do stosowania wapna folinianu Kalceks wraz z metotreksatem lub 5-fluorouracylem w okresie ciąży lub karmienia piersią, należy zapoznać się z sekcją „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” dotyczącą leków zawierających metotreksat i 5-fluorouracyl.

Szczególne środki ostrożności

Roztwór należy wizualnie sprawdzić przed użyciem. Nie należy stosować leku, jeśli widoczne są jakiekolwiek oznaki pogorszenia jakości (np. cząstki). Należy stosować wyłącznie klarowne roztwory bez widocznych cząstek.

Roztwór wapna folinianu Kalceks przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Nie należy mieszać roztworu wapna folinianu Kalceks i 5-fluorouracylu w jednej strzykawce ze względu na możliwość wytrącenia osadu.

Po otwarciu fiolki należy zutylizować każdą niewykorzystaną ilość leku zgodnie z wymogami lokalnego przepisu prawnego.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie wapna folinianu z antagonistami kwasu foliowego (np. kotrimoksazolem, pirymetaminy, innymi antybiotykami o działaniu antyfolatowym, metotreksatem) może zmniejszyć lub całkowicie zneutralizować skuteczność antagonistów kwasu foliowego.

Wapno folinian może obniżać działanie leków przeciwpadaczkowych: fenylobutyrazolu, fenytoiny, primidony i sukcynimidy oraz zwiększać częstotliwość napadów (może występować obniżenie stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego, ponieważ foliany są jednym z kofaktory) (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wykazano, że jednoczesne stosowanie wapna folinianu z 5-fluorouracylem zwiększa skuteczność i toksyczność 5-fluorouracylu (zobacz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”).

Особливости stosowania

Wapno folinianu Kalceks należy podawać wyłącznie w formie wstrzykiwania domięśniowego lub dożylnego. Zakazane jest podanie do opon mózgowo-rdzeniowych. W przypadku podania wapna folinianu Kalceks do opon mózgowo-rdzeniowych po przedawkowaniu metotreksatu donaczyniowym opisywano przypadki śmiertelne.

Ogólne zasady

Wapno folinianu Kalceks w połączeniu z metotreksatem lub 5-fluorouracylem może być stosowane wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych stosowanych w chemioterapii.

Wapno folinianu Kalceks może maskować objawy anemii złośliwej oraz innych anemii spowodowanych niedoborem witaminy B12.

Wiele leków cytotoksycznych, które są bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA, powoduje makrocytozę (w szczególności hydroksykarbamid, cytarabinę, 6-merkaptopurynę, 6-tioguaninę). Takiej makrocytozy nie należy leczyć wapnem folinianu Kalceks.

U pacjentów z epilepsją przyjmujących fenylobutyrazol, fenytoinę, primidon i pochodne sukcynimidy istnieje ryzyko zwiększenia częstości napadów drgawkowych z powodu obniżenia stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi. Zaleca się prowadzenie nadzoru klinicznego i ewentualnie monitorowanie stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi oraz dostosowanie ich dawek w czasie stosowania i po odstawieniu wapna folinianu Kalceks (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Wapno folinianu Kalceks / 5-fluorouracyle

Wapno folinianu Kalceks może zwiększać ryzyko toksyczności 5-fluorouracylu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów osłabionych. Najczęstsze objawy to leukopenia, mucoza, stomatyt i/lub biegunka, które mogą ograniczać dawkowanie. W przypadku jednoczesnego stosowania wapna folinianu Kalceks i 5-fluorouracylu dawkę 5-fluorouracylu należy obniżyć w większym stopniu niż przy stosowaniu samego 5-fluorouracylu w przypadku wystąpienia toksyczności.

Leczenie połączone 5-fluorouracylem w połączeniu z wapnem folinianu Kalceks nie należy rozpoczynać ani kontynuować do całkowitego ustąpienia objawów toksyczności przewodu pokarmowego niezależnie od ich nasilenia.

Ponieważ biegunka może być objawem toksyczności przewodu pokarmowego, która może prowadzić do szybkiego pogorszenia stanu klinicznego pacjenta z możliwym skutkiem śmiertelnym, pacjenci z biegunką powinni być poddani ścisłej obserwacji do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku wystąpienia biegunki i/lub stomatytu zaleca się zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu do całkowitego ustąpienia objawów.

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów osłabionych i pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z tej grupy są szczególnie narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności.

Zaleca się stosowanie niższych dawek początkowych 5-fluorouracylu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u tych, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię.

Wapna folinianu Kalceks nie należy mieszać z 5-fluorouracylem w jednym wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji.

Należy kontrolować poziom wapnia u pacjentów otrzymujących leczenie połączone 5-fluorouracylem / wapnem folinianu Kalceks, a także podawać suplementy wapnia, jeśli poziom wapnia jest niski.

Wapno folinianu Kalceks / metotreksat

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zmniejszania toksyczności metotreksatu należy zapoznać się z instrukcją do stosowania metotreksatu.

Wapno folinianu Kalceks nie wpływa na nietoksykologiczne działanie metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność, która powstaje w wyniku osadzania się metotreksatu i/lub jego metabolitów w nerkach.

U pacjentów, u których obserwuje się opóźnione wczesne wydalanie metotreksatu, prawdopodobnie rozwijają się odwracalna niewydolność nerek i wszystkie efekty toksyczne związane z metotreksatem.

Niewydolność nerek (rozwinęła się w trakcie terapii metotreksatem lub była obecna przed rozpoczęciem leczenia) wiąże się z opóźnieniem wydalania metotreksatu, dlatego w takich przypadkach może być konieczne stosowanie wapna folinianu Kalceks w podwyższonych dawkach lub przez dłuższy czas.

Należy unikać nadmiernych dawek wapna folinianu Kalceks, ponieważ może to pogorszyć działanie przeciwnowotworowe metotreksatu, szczególnie w przypadku nowotworów OUN, gdzie wapno folinianu Kalceks gromadzi się po wielokrotnych cyklach leczenia.

Odporność na metotreksat spowodowana obniżeniem transportu przez błonę przewiduje również odporność na odbudowę folinianu wapnia, ponieważ oba leki mają ten sam system transportowy.

W przypadku przypadkowego przedawkowania antagonisty kwasu foliowego, takiego jak metotreksat, należy rozważyć podanie natychmiastowej pomocy medycznej. Wraz ze wzrostem czasu między podaniem metotreksatu a wapna folinianu Kalceks, skuteczność tego ostatniego jako środka przeciwdziałającego zmniejsza się.

W przypadku stwierdzenia odchyleń wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych toksycznego działania należy zawsze sprawdzić, czy pacjent nie przyjmuje innych leków oddziałujących z metotreksatem (np. wpływających na eliminację metotreksatu lub jego wiązanie z białkami osocza krwi).

Ten lek zawiera 3,15 mg sodu na ml roztworu, co odpowiada 0,16% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia 2 g sodu dla dorosłego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań klinicznych wapna folinianu Kalceks u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Nie przeprowadzono badań toksycznego działania wapna folinianu Kalceks na układ rozrodczy u zwierząt. Jednak nie ma oznak, że wapno folinianu Kalceks powoduje szkodliwe skutki przy stosowaniu w czasie ciąży.

W czasie ciąży metotreksat należy przepisywać wyłącznie w ścisłych wskazaniach, należy rozważyć korzyści płynące z leku dla matki i potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli leczenie metotreksatem lub innymi antagonistami kwasu foliowego jest prowadzone pomimo ciąży lub laktacji, nie ma ograniczeń w stosowaniu wapna folinianu Kalceks w celu zmniejszenia toksyczności lub przeciwdziałania reakcjom niepożądanym.

Stosowanie 5-fluorouracylu jest przeciwwskazane w czasie ciąży lub karmienia piersią. Dotyczy to również jednoczesnego stosowania wapna folinianu Kalceks z 5-fluorouracylem.

Aby uzyskać szczegółowe informacje, należy korzystać z instrukcji do stosowania metotreksatu, 5-fluorouracylu oraz innych leków zawierających inhibitory kwasu foliowego.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wapno folinianu Kalceks przenika do mleka matki. Wapno folinianu Kalceks można stosować w czasie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze wskazań terapeutycznych.

Plodność

Wapno folinianu Kalceks jest pośrednim produktem w metabolizmie kwasu foliowego i naturalnie powstaje w organizmie. Badania plodności wapna folinianu Kalceks na zwierzętach nie były prowadzone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie ma doniesień o wpływie wapna folinianu Kalceks na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Wapno folinianu należy podawać wyłącznie dożylnie lub domięśniowo. W przypadku dożylnego podawania nie należy przekraczać szybkości podania 160 mg roztworu na minutę ze względu na zawartość wapnia w roztworze.

Roztwór Wapna folinianu Kalceks należy rozcieńczyć przed dożylnej infuzją.

Rozcieńczanie roztworu do infuzji dożylnej

W celu podania konkretnej dawki leku pacjentowi, należy w warunkach bezpyłowych i w warunkach aseptycznych pobrać z fiolki odpowiednią ilość Wapna folinianu Kalceks 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / infuzji, a następnie rozcieńczyć dowolnym z poniżej wymienionych roztworów zgodnych.

Do infuzji dożylnej lek można rozcieńczać następującymi roztworami:

• roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań;
• roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) do wstrzykiwań.

Dawki

Ochrona folinianem wapnia w terapii metotreksatem

Ze względu na to, że schemat dawkowania wapna folinianu zależy w dużym stopniu od dawkowania i sposobu podania średnich lub wysokich dawek metotreksatu, zaleca się zapoznanie się z odpowiednim protokołem leczenia metotreksatem w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących dawkowania.

Poniżej przedstawiono orientacyjne zalecenia dotyczące stosowania wapna folinianu u dorosłych, pacjentów w podeszłym wieku oraz dzieci.

Podawanie wapna folinianu należy prowadzić drogą parenteralną u pacjentów z zespołem złego wchłaniania lub innymi zaburzeniami przewodu pokarmowego, gdy wchłanianie jelitowe nie jest pewne. Dawki powyżej 25–50 mg należy podawać parenteralnie ze względu na nasycenie wchłaniania wapna folinianu w przewodzie pokarmowym.

Ochrona folinianem wapnia jest konieczna, gdy dawka podanego metotreksatu przekracza 500 mg/m² powierzchni ciała, oraz zalecana przy dawkach metotreksatu od 100 do 500 mg/m² powierzchni ciała.

Dawkowanie i czas trwania leczenia wapnem folinianem zależy przede wszystkim od schematu i dawki terapii metotreksatem, wystąpienia objawów toksyczności oraz indywidualnych wskaźników wydalania metotreksatu. Ogólnie początkową dawkę wapna folinianu 15 mg (6–12 mg/m² powierzchni ciała) należy podawać 12–24 godziny (nie później niż 24 godziny) po rozpoczęciu infuzji metotreksatu. Następnie takie same dawki wapna folinianu należy podawać co 6 godzin przez 72 godziny. Po podaniu kilku dawek parenteralnych leczenie można zmienić na doustne.

Oprócz terapii wapnem folinianem konieczne jest podjęcie działań mających na celu przyspieszenie wydalania metotreksatu (utrzymywanie wysokiego diurezy, alkalinizacja moczu), a także codzienna ocena stężenia kreatyniny w surowicy w celu monitorowania funkcji nerek.

48 godzin po rozpoczęciu infuzji metotreksatu należy zmierzyć pozostałe stężenie metotreksatu we krwi. Jeśli pozostałe stężenie metotreksatu wynosi > 0,5 μmol/l, dawkę wapna folinianu należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą.

W połączeniu z 5-fluorouracylem w terapii cytotoksycznej

Stosuje się różne schematy i dawkowanie, przy czym żaden z nich nie został uznany za optymalny.

Poniżej opisano niektóre schematy leczenia dorosłych i pacjentów starszych z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego. Brak danych dotyczących stosowania tych kombinacji w leczeniu dzieci.

Schemat z cyklami powtarzanymi co dwa tygodnie

Roztwór wapna folinianu w dawce 200 mg/m² powierzchni ciała podaje się w postaci dwugodzinnego wlewu dożylnego, po czym stosuje się 400 mg/m² powierzchni ciała 5-fluorouracylu w postaci dożylnego wstrzyknięcia bolusowego oraz 5-fluorouracyl w dawce 600 mg/m² powierzchni ciała w postaci 22-godzinnego wlewu dożylnego przez kolejne 2 dni, cykle powtarzane co dwa tygodnie w dniu 1. i 2.

Schemat z cyklami powtarzanymi co tydzień

Roztwór wapna folinianu podaje się w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnego wstrzyknięcia bolusowego lub w dawce 200–500 mg/m² powierzchni ciała w postaci dwugodzinnego wlewu dożylnego; 5-fluorouracyl w dawce 500 mg/m² powierzchni ciała podaje się w postaci dożylnego wstrzyknięcia bolusowego w połowie lub na końcu wlewu wapna folinianu.

Schemat z cyklami powtarzanymi co miesiąc

Roztwór wapna folinianu podaje się w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnego wstrzyknięcia bolusowego lub wlewu dożylnego w dawce 200–500 mg/m² powierzchni ciała przez 2 godziny, po czym podaje się 5-fluorouracyl w dawce 425 lub 370 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnego wstrzyknięcia bolusowego przez pięć kolejnych dni.

W trakcie terapii skojarzonej 5-fluorouracylem i wapnem folinianem może zaistnieć konieczność korekty dawek 5-fluorouracylu oraz odstępów między jego podawaniem, w zależności od stanu pacjenta, klinicznej odpowiedzi na terapię oraz toksycznych skutków ograniczających dawkowanie. Odpowiednie zalecenia zawiera instrukcja do leku 5-fluorouracyl. Nie jest wymagana redukcja dawek wapna folinianu.

Liczba cykli leczenia jest ustalana przez lekarza.

Zastosowanie wapna folinianu jako antydota antagonistów kwasu foliowego: trimetrekasatu, trimetoprimu i pirymetaminy

Toksykozność trimetrekasatu

• Profilaktyka: roztwór wapna folinianu należy stosować codziennie w czasie leczenia trimetrekasatem oraz przez kolejne 72 godziny po podaniu ostatniej dawki trimetrekasatu. Lek Wapno folinianu-Vista można podawać dożylnie w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała przez 5–10 minut co 6 godzin do osiągnięcia całkowitej dobowej dawki 80 mg/m² powierzchni ciała lub doustnie w czterech dawkach dziennych po 20 mg/m² powierzchni ciała w równych odstępach czasu. Dobowe dawki wapna folinianu należy dobierać w zależności od toksyczności hematologicznej wywołanej przez trimetrekasat.
• Przedawkowanie (w wyniku podania trimetrekasatu powyżej 90 mg/m² powierzchni ciała bez jednoczesnego stosowania wapna folinianu): po zakończeniu leczenia trimetrekasatem należy podać dożylnie 40 mg/m² powierzchni ciała roztworu wapna folinianu co 6 godzin przez trzy dni.

Toksykozność trimetoprimu

• Po odstawieniu trimetoprimu należy stosować roztwór wapna folinianu w dawce 3–10 mg/dobę aż do normalizacji wskaźników krwi.

Toksykozność pirymetaminy

• W leczeniu wysokimi dawkami pirymetaminy lub długotrwałym leczeniu niskimi dawkami pirymetaminy należy jednoczesnie podawać roztwór wapna folinianu w dawce od 5 do 50 mg/dobę, w zależności od wskaźników krwi obwodowej.

Dzieci

Wapno folinianu jest wskazane u dzieci jako środek ochronny w celu zapobiegania toksycznemu działaniu metotreksatu, a także jako antydot w przypadku przedawkowania i zatrucia metotreksatem oraz innymi antagonistami kwasu foliowego.

Przedawkowanie

Przy stosowaniu wapna folinianu w dawkach znacznie wyższych niż zalecane nie odnotowano negatywnych skutków u pacjentów. Nadmiar wapna folinianu może zniwelować działanie chemioterapeutyczne antagonistów kwasu foliowego. W przypadku przedawkowania 5-fluorouracylu w połączeniu z wapnem folinianem należy podjąć działania zalecane przy przedawkowaniu 5-fluorouracylu.

Efekty uboczne

Efekty uboczne są wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, ≤1/100); nieczęsto (≥1/10000, ≤1/1000); bardzo rzadko (≤1/10000); częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych niemożliwe jest ustalenie częstości występowania).

Stosowanie we wszystkich wskazaniach

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko – reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne/anafilaktydowe, pokrzywka.

Ze strony psychiki: rzadko – bezsenność, pobudzenie i depresja po wysokich dawkach.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – nasilenie napadów u pacjentów z epilepsją (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ze strony przewodu pokarmowego: rzadko – zaburzenia przewodu pokarmowego po przyjęciu wysokich dawek.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN).

U pacjentów przyjmujących wapno folinianu w połączeniu z innymi lekami, które wiadomo są powiązane z tymi stanami; niektóre przypadki mogły mieć charakter śmiertelny. Nie można wykluczyć, że wapno folinianu przyczyniło się do rozwoju ZSJ/TEN.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: nieczęsto – hipertermia.

Terapia skojarzona z 5-fluorouracylem

Zwykle profil bezpieczeństwa zależy od schematu stosowania 5-fluorouracylu, biorąc pod uwagę nasilenie toksycznych efektów indukowanych przez 5-fluorouracyl.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: bardzo często – niedostateczność szpiku kostnego, w tym przypadki śmiertelne.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: częstość nieznana – hiperamonemia.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – erytrodysestezja dłoniowo-podeszwowa.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: zapalenie błon śluzowych, w szczególności stomatyt i cheilit. Obserwowano przypadki śmiertelne w wyniku zapalenia błon śluzowych.

Efekty uboczne przy schemacie leczenia z miesięcznym podawaniem leków

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty i biegunka.

Brak nasilenia innych toksycznych efektów wywołanych przez 5-fluorouracyl (np. neurotoksyczności).

Efekty uboczne przy schemacie leczenia z cotygodniowym podawaniem leków

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka z toksycznymi skutkami wysokiego stopnia oraz odwodnienie wymagające hospitalizacji, czasem nawet zakończone śmiercią.

Przy podejrzeniu efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, jak również pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

2 lata.

Nie stosować po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Po otwarciu fiolki: lek należy natychmiast zastosować.

Okres ważności po rozcieńczeniu

Stabilność chemiczna i fizyczna została potwierdzona przez 4 dni w temperaturze 25 °C (w miejscu zabezpieczonym przed światłem) oraz w temperaturze od 2 °C do 8 °C po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 % do wstrzykiwań).

Ze względu na mikrobiologiczny punkt widzenia roztwór należy zastosować natychmiast. Jeśli lek nie został zastosowany natychmiast, okresy i warunki przechowywania przygotowanego roztworu przed jego użyciem są odpowiedzialnością użytkownika. Zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że przygotowanie roztworu odbyło się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Stabilność chemiczna i fizyczna została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C po rozcieńczeniu roztworem glukozy 50 mg/ml (5 %) do wstrzykiwań.

Z uwagi na możliwość mikrobiologicznego zanieczyszczenia lek należy natychmiast zastosować, jeśli metoda otwarcia/rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli lek nie został zastosowany natychmiast, okresy i warunki przechowywania przygotowanego leku przed jego użyciem są odpowiedzialnością użytkownika.

Warunki przechowywania

Przechowywać w lodówce w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2–8 °C, w miejscu zabezpieczonym przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Stwierdzono niezgodność podczas mieszania roztworów do wstrzykiwań wapna folinianu z roztworami do wstrzykiwań drotaveriny, 5-fluorouracylu, foskarnetu i metotreksatu.

Drotaweryna

• Podczas bezpośredniego mieszania 1,25 mg/0,5 ml drotaweryny i 5 mg/0,5 ml wapna folinianu w strzykawce przez 5 minut w temperaturze 25 °C, a następnie odwirowania przez 8 minut, obserwowano wytrącanie się osadu.
• Podczas mieszania 2,5 mg/0,5 ml drotaweryny z 10 mg/0,5 ml wapna folinianu obserwowano natychmiastowe wytrącanie się osadu po kolejnym wprowadzeniu leków do rozgałęzienia typu V bez płukania bocznego odgałęzienia między wstrzyknięciami.

5-Fluorouracyl

Wapno folinianu i 5-fluorouracyl należy podawać oddzielnie, ponieważ ich mieszanie może prowadzić do wytrącania się osadu. Stwierdzono niezgodność 5-fluorouracylu w dawce 50 mg/ml oraz wapna folinianu w dawce 20 mg/ml z lub bez 5 % roztworu dekstrozy w wodzie przy mieszaniu w różnych ilościach i przechowywaniu w pojemnikach z polichlorku winylu w temperaturze 4 °C, 23 °C lub 32 °C.

Foskarnet

Podczas mieszania roztworu foskarnetu 24 mg/ml z roztworem wapna folinianu 20 mg/ml zaobserwowano mętne, żółte zabarwienie roztworu.

Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Opakowanie

Po 5 ml lub 10 ml w fiolce. Po 10 fiolki w kartonie.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

Producent odpowiedzialny za wydanie serii:

AT „Kalceks”, Łotwa.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

ul. Krustpils 71E, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Wnioskodawca

AT „Kalceks”, Łotwa.

Miejsce położenia wnioskodawcy

ul. Krustpils 71E, Ryga, LV-1057, Łotwa.