Voritab®-50

INSTRUKCJA dot. stosowania leku VORITAB®-50 (VORITAB®-50) VORITAB®-200 (VORITAB®-200)

Skład:

substancja czynna: voriconazole;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg lub 200 mg worykonazolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearynian magnezu, polakrylin potasu, hydroksypropylohomeluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, białego koloru (50 mg); tabletki powlekane, wydłużone, dwuwypukłe, od białego do jasnożółtego koloru, z rowkiem dzielącym po jednej stronie. Dopuszczalne jest zjawisko marmurkowatości (200 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpłochowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu.

Kod ATC J02A C03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Worykonazol jest triazolową substancją przeciwdrożdżycową. Podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błony komórek grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe worykonazolu. Wykazano, że worykonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec enzymatycznych układów cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika. W 10 badaniach terapeutycznych mediana średnich i maksymalnych stężeń we krwi osocza u poszczególnych pacjentów wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (zakres międzykwartylowy 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (zakres międzykwartylowy 2027–6302 ng/ml). Podczas badań terapeutycznych nie stwierdzono pozytywnego związku między średnimi, maksymalnymi ani minimalnymi stężeniami plazmatycznymi worykonazolu a skutecznością leczenia, a taki związek nie został również wykazany w badaniach profilaktycznych.

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna danych z badań klinicznych wykazała pozytywną korelację między stężeniami plazmatycznymi worykonazolu a zaburzeniami wyników badań wątrobowych oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. W badaniach profilaktycznych nie ustalono korekty dawki.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Worykonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe przeciwko szerokiemu spektrum gatunków Candida (w tym gatunkowi opornemu na flukenazol C. krusei oraz szczepom opornym C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worykonazol in vitro wykazuje działanie grzybobójcze przeciw nowym patogennym grzybom, w tym gatunkom takim jak Scedosporium czy Fusarium, które charakteryzują się ograniczoną wrażliwością na istniejące leki przeciwdrożdżycowe.

Skuteczność kliniczna (określana jako odpowiedź częściowa lub pełna) worykonazolu została wykazana wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne grzybicze infekcje, wobec których worykonazol wykazuje skuteczność (często jako odpowiedź częściowa lub pełna), obejmują pojedyncze infekcje wywołane przez różne gatunki Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różne gatunki Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różne gatunki Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, oraz różne gatunki Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano dla różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym większość szczepów była hamowana przy stężeniach worykonazolu w zakresie 0,05–2 μg/ml.

Wykazano aktywność in vitro leku wobec różnych gatunków Curvularia i różnych gatunków Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Punkty kontrolne. Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki grzybiczej kultury oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne), aby wyizolować i zidentyfikować drobnoustroje patogenne będące przyczyną infekcji. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować terapię celującą w patogen.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, przy czym dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worykonazolu wynosi mniej niż 1 mg/l.

Jednak aktywność in vitro worykonazolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata MIC worykonazolu dla szczepów opornych na flukenazol jest proporcjonalnie wyższe niż dla szczepów wrażliwych na flukenazol. Dlatego należy podjąć wszystkie możliwe wysiłki, aby zidentyfikować Candida na poziomie gatunku. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwdrożdżycowe, dane dotyczące MIC mogą być interpretowane z wykorzystaniem kryteriów granic wrażliwości ustalonych przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Tabela 1.

Granice wrażliwości EUCAST.

Kliniczne doświadczenie stosowania. W ramach tej sekcji pozytywny wynik leczenia określono jako odpowiedź pełną lub częściową.

Infekcje wywołane przez Aspergillus – skuteczność u pacjentów z aspergilozą o niekorzystnym rokowaniu. Worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worykonazolu oraz jego korzyści dla przeżycia pacjentów w porównaniu ze standardowym lekiem – amfoterycyną B – jako leczeniem pierwszego rzutu ostrej inwazyjnej aspergilozy zostały zademonestrowane w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów z zaburzeniami odporności, leczonych przez 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce ładującej 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie w dawce utrzymującej 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Sposób podania mógł być zmieniony na doustny w dawce 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania leczenia worykonazolem dożylne wynosiła 10 dni (2–85 dni). Po zakończeniu leczenia dożylnej mediana czasu trwania doustnego stosowania worykonazolu wynosiła 76 dni (2–232 dni). Satysfakcjonująca ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe zaniknięcie wszystkich objawów oraz zmian radiologicznych/bronchoskopowych obecnych przed rozpoczęciem leczenia) zaobserwowano u 53% pacjentów stosujących worykonazol, w porównaniu do 31% pacjentów stosujących lek porównawczy. Przeżycie pacjentów w okresie 84-dniowym podczas leczenia worykonazolem było istotnie wyższe niż podczas leczenia lekiem porównawczym, a wykazano istotne korzyści kliniczne i statystyczne worykonazolu zarówno pod względem czasu do śmierci, jak i czasu do przerwania leczenia z powodu toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywne wyniki u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz szczególnie – infekcji mózgu (zazwyczaj skojarzonych ze 100% śmiertelnością). W tych badaniach lek badano w leczeniu aspergilozy zatok obocznych nosa, mózgowej, płucnej i uogólnionej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego i narządów miąższowych, u pacjentów z chorobami nowotworowymi krwi, nowotworami złośliwymi oraz AIDS.

Kandydemie u pacjentów bez neutropenii. Skuteczność worykonazolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyną B z późniejszym podawaniem flukenazolu jako leczenia pierwszego rzutu kandydemii została zademonestrowana w otwartym badaniu porównawczym. W badaniu wzięło udział 370 pacjentów bez neutropenii (w wieku od 12 lat) z dokumentalnie potwierdzoną kandydemią, z których 248 otrzymywało terapię worykonazolem. 9 pacjentów w grupie stosującej worykonazol oraz 5 pacjentów w grupie stosującej amfoterycynę B z późniejszym podawaniem flukenazolu miało również mikologicznie potwierdzone infekcje tkanek głębokich. Pacjentów z niewydolnością nerek nie włączano do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wynosiła 15 dni. W analizie pierwotnej pozytywną odpowiedź na leczenie, zgodnie z oceną Komitetu Kontrolnego Danych Badania Ślepego, określono jako zniknięcie/zmniejszenie się wszystkich objawów klinicznych infekcji oraz eliminację Candida z krwi i zainfekowanych obszarów tkanek głębokich po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów, którzy nie zostali ocenieni po 12 tygodniach od zakończenia terapii, uznawano za niepozytywny. Według tej analizy pozytywny wynik leczenia zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach analizy wtórnej, w której wykorzystano oceny Komitetu Kontrolnego Danych Badania w ostatnim możliwym punkcie czasowym (zakończenie terapii lub po 2, 6 lub 12 tygodniach od zakończenia terapii), częstość pozytywnej odpowiedzi na terapię worykonazolem oraz amfoterycyną B z późniejszym podawaniem flukenazolu wyniosła odpowiednio 65% i 71%. Częstość pozytywnego wyniku leczenia według oceny badaczy w każdym z tych możliwych do oceny punktów czasowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Ciężkie infekcje oporne spowodowane gatunkami Candida. W badaniu klinicznym wzięło udział 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi infekcjami systemowymi spowodowanymi gatunkami Candida (w tym kandydziemią, rozsianym kandydozą oraz innymi formami kandydozy inwazyjnej), u których poprzednia terapia przeciwpogzybkowa, w tym flukenazolem, była nieskuteczna. Pozytywna odpowiedź na leczenie worykonazolem zaobserwowano u 24 pacjentów (u 15 – pełna odpowiedź, u 9 – częściowa odpowiedź). U pacjentów zakażonych szczepami opornymi na flukenazol, nienależącymi do gatunku Candida albicans, korzystny efekt leczenia worykonazolem zaobserwowano u 3 z 3 pacjentów zakażonych C. krusei (u wszystkich – pełna odpowiedź) oraz u 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (u 5 – pełna odpowiedź, u 1 – częściowa odpowiedź). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzono ograniczonymi danymi dotyczącymi wrażliwości patogenów na lek.

Infekcje spowodowane różnymi gatunkami Scedosporium oraz Fusarium. Wykazano skuteczność worykonazolu wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych:

• gatunki Scedosporium: pozytywna odpowiedź na terapię worykonazolem zaobserwowano u 16 z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum (u 6 pacjentów – pełna odpowiedź, u 10 – częściowa), oraz u 2 z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans (u obu – częściowa odpowiedź). Ponadto pozytywna odpowiedź zaobserwowano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym patogennym organizmem, w tym różnymi gatunkami Scedosporium;
• gatunki Fusarium: u 7 z 17 pacjentów terapia worykonazolem była skuteczna (3 pełne odpowiedzi, 4 częściowe). U 3 z 7 pacjentów wystąpiła infekcja oczu, u 1 – infekcja zatok przynosowych, a u 3 pacjentów stwierdzono rozsianą infekcję. Dodatkowo 4 pacjentów z fuzariozą było zakażonych wieloma patogenami; u 2 z tych pacjentów zaobserwowano korzystny wynik leczenia.

U większości pacjentów, którzy stosowali worykonazol w celu leczenia wymienionych powyżej rzadkich infekcji grzybiczych, stwierdzono nietolerancję lub oporność na wcześniej stosowane leki przeciwpogzybkowe.

Profilaktyka pierwotna infekcji grzybiczych inwazyjnych – skuteczność u biorców przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej infekcji grzybiczej inwazyjnej. Worykonazol porównywano z itrakonazolem jako środek profilaktyczny w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i młodzieży będących biorcami allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych, bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej infekcji grzybiczej inwazyjnej. Sukces zdefiniowano jako możliwość kontynuowania profilaktyki badanym lekiem przez 100 dni po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (bez przerwy > 14 dni) oraz przeżycie bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej infekcji grzybiczej inwazyjnej w ciągu 180 dni po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych. Do zmodyfikowanej grupy „próba pacjentów, którym przepisano leczenie” (grupa ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych, z których 45% pacjentów miało ostrą białaczkę szpikową. Leczenie kondycjonujące otrzymało 58% wszystkich pacjentów. Profilaktykę z użyciem badanego leku rozpoczynano bezpośrednio po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.

Współczynniki skuteczności oraz inne wtórne kryteria oceny skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Różnica w stosunkach, wartości 95 % CI oraz wartości p uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Wskaźniki wystąpienia inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180 oraz pierwotne kryterium skuteczności badania, tj. „skuteczność w dniu 180”, dla pacjentów z ostrym białaczkiem szpikowym i kondycjonowaniem przedstawiono poniżej w tabeli.

Ostry białaczek szpikowy

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z rezerwą 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności uzyskane po skorygowaniu pod względem randomizacji.

Reżim kondycjonowania mieloablatywny

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Wykazano niegorszą skuteczność z zapasem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % CI uzyskane po skorygowaniu podziałki randomizacyjnej.

Profilaktyka wtórna inwazyjnej infekcji grzybiczej – skuteczność u biorców transplantacji komórek macierzystych z wcześniejszym potwierdzeniem lub podejrzeniem inwazyjnej infekcji grzybiczej. Worykonazol badano jako środek profilaktyki wtórnej w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych biorców allogenicznej transplantacji komórek macierzystych z wcześniejszym potwierdzeniem lub podejrzeniem inwazyjnej infekcji grzybiczej. Pierwotnym kryterium skuteczności była częstość występowania wcześniejszych potwierdzonych lub podejrzewanych inwazyjnych infekcji grzybiczych w ciągu pierwszego roku po transplantacji komórek macierzystych. Do grupy ITT zakwalifikowano 40 pacjentów z wcześniejszymi inwazyjnymi infekcjami grzybiczymi, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi typami inwazyjnych infekcji grzybiczych. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 95,5 dnia.

Wcześniejsze potwierdzone lub podejrzewane inwazyjne infekcje grzybicze wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po transplantacji komórek macierzystych, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami wcześniejszej inwazyjnej infekcji grzybiczej) i jeden przypadek zigomikozy. Wskaźnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0 % (32/40), a w ciągu 1 roku wynosił 70,0 % (28/40).

Trwanie leczenia. W trakcie badań klinicznych 705 pacjentów stosowało worykonazol przez ponad 12 tygodni, a 164 pacjentów – przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci. 53 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało leczenie worykonazolem w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W jednym badaniu wzięło udział 31 pacjentów z możliwą, potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą, z których u 14 potwierdzono lub stwierdzono prawdopodobną inwazyjną aspergilozę. Pacjentów tych włączono do analiz skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów leczonych. W drugim badaniu wzięło udział 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią i kandydozą przełyku, wymagającą terapii pierwszego lub drugiego rzutu. Z tych pacjentów 17 włączono do analiz skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów leczonych. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą ogólna częstość odpowiedzi po 6 tygodniach wyniosła 64,3 % (9 z 14); częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wyniosła 40 % (2 z 5), a u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat – 77,8 % (7 z 9). U pacjentów z kandydemią częstość odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia wyniosła 85,7 % (6 z 7), a u pacjentów z kandydozą przełyku – 70 % (7 z 10). Ogólna częstość odpowiedzi (u pacjentów z kandydemią i kandydozą przełyku razem) wyniosła 88,9 % (8 z 9) u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat i 62,5 % (5 z 8) u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Badania kliniczne oceniające interwał QTc. W celu oceny wpływu badanych środków na interwał QTc u zdrowych ochotników przeprowadzono badanie z randomizacją, kontrolowane placebo, krzyżowe, z jednorazowym podaniem badanego leku. W trakcie badania stosowano 3 dawki worykonazolu i ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie interwału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms po podaniu 800, 1200 i 1600 mg worykonazolu oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie interwału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w stosunku do poziomu wyjściowego. Przekroczenia potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie zaobserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka.

Ogólne cechy farmakokinetyczne. Farmakokinetykę worykonazolu badano u zdrowych ochotników, w grupach osób z określonymi cechami oraz u chorych. Po doustnym podaniu leku w dawkach 200 mg lub 300 mg 2 razy dziennie przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi tkanek limfatycznych i krwiotwórczych) badane cechy farmakokinetyczne, tj. szybkość i jednolitość absorpcji, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki, były podobne do takich u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykonazolu ma charakter nieliniowy z powodu jego intensywnego metabolizmu. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Obliczono, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki leku z 200 mg do 300 mg 2 razy dziennie prowadzi do wzrostu ekspozycji (AUCτ) średnio 2,5-krotnego. Dawkowanie doustne ładunkowe 200 mg (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 3 mg/kg po podaniu dożylnej. Dawkowanie doustne ładunkowe 300 mg (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 4 mg/kg po podaniu dożylnej. Po podaniu dawek ładunkowych worykonazolu doustnie lub dożylnej stężenia worykonazolu w osoczu krwi zbliżone do stanu równowagi osiągane są w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się trybu dawkowania ładunkowego, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu 2 razy dziennie u większości pacjentów jego kumulacja z osiągnięciem stężenia równowagowego w osoczu krwi następuje w 6. dobie.

Absorpcja. Worykonazol szybko i niemal całkowicie wchłania się po doustnym podaniu, z osiągnięciem Cmax po 1–2 godzinach po podaniu. Biodostępność absolutna worykonazolu po doustnym podaniu wynosi 96 %. Po wielokrotnym podawaniu worykonazolu z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżały się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na absorpcję worykonazolu.

Rozkład. Objętość rozkładu worykonazolu w stanie równowagi szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58 %. Worykonazol wykryto w ilościach możliwych do wykrycia we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-błagodziejnego.

Metabolizm. Badania in vitro wykazały, że worykonazol metabolizowany jest przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Worykonazol charakteryzuje się dużą międzyosobniczą zmiennością farmakokinetyczną.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Na przykład można oczekiwać, że 15–20 % pacjentów rasy mongolskiej będzie charakteryzować się powolnym metabolizmem tego leku. Wśród przedstawicieli rasy europejskiej i czarnoskórej odsetek osób o powolnym metabolizmie wynosi 35 %. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników rasy europejskiej i Japończyków wykazały, że u „powolnych metabolizatorów” worykonazolu ekspozycja leku (A游戏副本τ) była średnio 4-krotnie wyższa niż w grupie porównawczej – u homozygotycznych „szybkich metabolizatorów” worykonazolu. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykonazolu mają średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję leku niż w grupie porównawczej – u homozygotycznych „szybkich metabolizatorów”.

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości znakowanych radioizotopem metabolitów krążących w osoczu krwi. Metabolit ten charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwgrzybiczą i nie wpływa na ogólną skuteczność worykonazolu.

Wydalanie. Worykonazol wydalany jest z organizmu drogą metabolizmu wątrobowego, mniej niż 2 % podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Po zastosowaniu znakowanego radioizotopem worykonazolu w moczach stwierdzono około 80 % radioaktywności po wielokrotnym podaniu dożylnej oraz 83 % – po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych wydalała się z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnej, jak i doustnym.

Czas półtrwania worykonazolu zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę czas półtrwania nie jest stosowany do oceny kumulacji ani eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Płeć. W badaniu wielokrotnego doustnego podawania worykonazolu stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były odpowiednio o 83 % i 113 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic w tych parametrach między zdrowymi mężczyznami i kobietami starszymi (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dokonywano korekty dawki w zależności od płci uczestników badania. Profile bezpieczeństwa i stężenia leku w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były podobne. W związku z tym nie ma potrzeby korekty dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci starsi. W badaniu klinicznym wielokrotnego doustnego podawania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn starszych (≥ 65 lat) były odpowiednio o 61 % i 86 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic stężeń Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet starszych (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18–45 lat).

W programie klinicznym nie dokonywano korekty dawki w zależności od wieku. Obserwowano związek między stężeniami w osoczu a wiekiem. Profile bezpieczeństwa worykonazolu u młodych pacjentów i pacjentów starszych były podobne, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów starszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Zalecana dawka leku do stosowania doustnego u dzieci oparta jest na analizie farmakokinetycznej danych uzyskanych od 112 dzieci w wieku 2–12 lat z zaburzeniem odporności oraz 26 dzieci w wieku 12–17 lat z zaburzeniem odporności. Stosowanie wielokrotnych dawek 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie oraz wielokrotnych dawek 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg 2 razy dziennie doustnie (proszek do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania) oceniano w trakcie 3 badań farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Dawki ładunkowe 6 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie w pierwszym dniu, towarzyszone kolejnymi dawkami 4 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie i 300 mg 2 razy dziennie doustnie (tabletki), oceniano w trakcie jednego badania farmakokinetycznego z udziałem dzieci. U tej kategorii pacjentów obserwowano większą międzyosobniczą zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana ogólna ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładunkowej 9 mg/kg dożylnej była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładunkowej 6 mg/kg dożylnej. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 i 8 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 i 4 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) 2 razy dziennie doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg 2 razy dziennie doustnie. Ekspozycja worykonazolu po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnie będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca dożylna u dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Po doustnym podaniu biodostępność leku może być obniżona u dzieci z zaburzeniem wchłaniania i bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykonazolu dożylnie.

Ekspozycja worykonazolu u większości dzieci starszych była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym schemacie dawkowania. Jednakże u niektórych dzieci starszych z niską masą ciała obserwowano niższą ekspozycję worykonazolu w porównaniu z dorosłymi. Wydaje się, że u tych pacjentów metabolizm worykonazolu przebiega w sposób podobny do dzieci, a nie dorosłych. Ze względu na analizę farmakokinetyczną populacyjną dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała poniżej 50 kg powinny otrzymywać dawki dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek. W trakcie badania jednorazowej dawki 200 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 41–60 ml/min) i ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 20 ml/min), stopień nasilenia upośledzenia funkcji nerek miał niewielki wpływ na farmakokinetykę worykonazolu. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza było podobne u pacjentów z różnym stopniem nasilenia upośledzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Po jednorazowym doustnym podaniu leku (200 mg) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) poziom AUC był o 233 % wyższy niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykonazolu z białkami krwi.

W trakcie badania klinicznego wielokrotnego doustnego podawania leku poziom AUCτ był podobny u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh), którzy stosowali dawkę utrzymującą 100 mg 2 razy dziennie, i u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, którzy stosowali 200 mg leku 2 razy dziennie. Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) są niedostępne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka infekcji grzybiczych inwazyjnych w przebiegu allogenicznej transplantacji szpiku kostnego u pacjentów z wysokim ryzykiem takich powikłań.

Worykonazol stosuje się u dorosłych i dzieci w celu leczenia:

• aspergilozy inwazyjnej;
• kandydemia nie towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich infekcji inwazyjnych wywołanych przez Candida (w tym С. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium i Fusarium.

Pacjentom z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu worykonazol należy stosować jako terapię wstępną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy preparatu.
• Stosowanie jednoczesne z substancjami będącymi substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, chinidyną oraz iwabradyną, ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QTc i rzadko – do wystąpienia tachyarytmii komorowej typu „piorunujące” (torsades de pointes) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Stosowanie jednoczesne z ryfampicyną, karbamazepiną i fenobarbitalem, ponieważ te leki mogą istotnie obniżać stężenia worykonazolu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Stosowanie jednoczesne standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg dziennie lub wyższej, ponieważ podawanie efawirenzu w takich dawkach istotnie obniża stężenia worykonazolu we krwi u zdrowych ochotników. Worykonazol również istotnie zwiększa stężenia efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”; przy stosowaniu niższych dawek patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
• Stosowanie jednoczesne z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej 2 razy dziennie), ponieważ podawanie takich dawek rytonawiru prowadzi do istotnego obniżenia stężenia worykonazolu we krwi u zdrowych ochotników (przy stosowaniu niższych dawek rytonawiru patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
• Stosowanie jednoczesne z alkaloidami szczypułki (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Stosowanie jednoczesne z sirolimusem, ponieważ worykonazol może istotnie zwiększać stężenia sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Stosowanie jednoczesne worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększenie stężenia naloksegolu we krwi może sprowokować objawy odstawienia opioidów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
• Stosowanie jednoczesne worykonazolu z tolvaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, istotnie zwiększają stężenie tolvaptanu we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
• Stosowanie jednoczesne worykonazolu z lurazydonem, ponieważ istotne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może prowadzić do poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
• Stosowanie jednoczesne worykonazolu z wenetoklaksem na początku leczenia i w trakcie fazy doboru dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol prawdopodobnie istotnie zwiększa stężenie wenetoklaksu we krwi i zwiększa ryzyko zespołu lizy guza (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Stosowanie jednoczesne z preparatami zioła św. Jana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Worykonazol hamuje aktywność oraz jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu we krwi, natomiast worykonazol może zwiększać stężenia we krwi substancji, które są metabolizowane przez te izoenzymy cytochromu P450, w szczególności substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej).

Badania interakcji leków przeprowadzono na zdrowych ochotnikach płci męskiej, którzy przyjmowali worykonazol doustnie w dawce 200 mg 2 razy dziennie wielokrotnie aż do osiągnięcia stanu równowagi. Otrzymane wyniki mają również zastosowanie do innych grup pacjentów oraz innych sposobów podania.

Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki wydłużające interwał QTc. W przypadkach, gdy worykonazol może również zwiększać stężenia we krwi substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapyryda, pimozyd i iwabradyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Informacje dotyczące interakcji worykonazolu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 3. Kierunek strzałek dla każdego parametru farmakokinetyki oparty jest na 90% przedziale ufności geometrycznego średniego współczynnika.

Symbole i skróty użyte w tabeli oraz ich znaczenie: ↔ – w zakresie 80–125 %; ↑ – powyżej 80–125 %; ↓ – poniżej 80–125 %; * – dwukierunkowe interakcje; AUCτ – pole pod krzywą stężenie-czas w okresie dawkowania; AUCt – pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do czasu określonego; AUC0-∞ – pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do nieskończoności; n/w – nie dotyczy.

Interakcje w tabeli przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane, jednoczesne stosowanie wymaga doboru dawki oraz starannego obserwowania klinicznego i biologicznego, jednoczesne stosowanie nie wykazuje istotnych interakcji farmakokinetycznych, ale może budzić kliniczne zainteresowanie w danej dziedzinie terapeutycznej.

Tabela 3.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Zwiększona wrażliwość. Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Układ sercowo-naczyniowy. Worykonazol wiąże się z wydłużeniem interwału QTc. Podczas stosowania worykonazolu rzadko obserwowano przypadki komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak: kardiotoksyczna chemioterapia w wywiadzie, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesna terapia lekami mogącymi sprzyjać rozwojowi tego stanu. Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnie proarytmiogennymi stanami, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w przypadku niewydolności serca;
• bradykardia zatokowa;
• obecność objawowych arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać interwał QTc.

Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem stosowania worykonazolu oraz w trakcie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przeprowadzono badanie wpływu jednorazowego podania worykonazolu w dawkach aż do 4-krotnie przekraczających standardową dawkę dzienną na interwał QTc u zdrowych ochotników. U żadnego uczestnika badania długość tego interwału nie przekroczyła potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Toksykologia wątroby. W trakcie badań klinicznych stosowanie worykonazolu wiązano z poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym z klinicznie wyraźnym zapaleniem wątroby, cholestazą i niewydolnością wątroby typu fulminacyjnego, w tym zakończoną zgonem). Reakcje ze strony wątroby obserwowano przede wszystkim u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, obserwowano u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne i zazwyczaj normalizowały się po odstawieniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Pacjentów stosujących worykonazol należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności AST i ALT) na początku stosowania worykonazolu oraz co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli z uwagi na ocenę stosunku ryzyka do korzyści leczenie jest kontynuowane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), częstotliwość monitorowania może być zmniejszona do razu na miesiąc, pod warunkiem braku zmian w wynikach testów wątrobowych.

Jeśli wyniki testów wątrobowych wskazują na istotne podwyższenie, stosowanie worykonazolu należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy ocena medyczna stosunku ryzyka do korzyści uzasadnia kontynuację leczenia.

Kontrolę funkcji wątroby należy przeprowadzać zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Poważne działania niepożądane ze strony skóry.

• Fototoksyczność. Stosowanie worykonazolu wiązano dodatkowo z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, lentigo, keratoza aktyniczna i pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększony ryzyko reakcji skóry/toksykologii przy jednoczesnym stosowaniu środków fotosensybilizujących (np. metotreksatu itp.). Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, podczas stosowania worykonazolu zaleca się unikanie bezpośredniego działania promieni słonecznych, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF).
• Rak płaskokomórkowy skóry. Spośród pacjentów, u których zdiagnozowano raka płaskokomórkowego skóry lub chorobę Bowena, byli pacjenci, u których wcześniej wystąpiły reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy przeprowadzić konsultacje interdyscyplinarne, przerwać stosowanie worykonazolu, rozważyć możliwość zastosowania innych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane, dermatolog powinien systematycznie i regularnie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia i leczenia możliwych zmian przednowotworowych. W przypadku wykrycia zmian przednowotworowych skóry, raka płaskokomórkowego lub choroby Bowena należy przerwać stosowanie worykonazolu (patrz sekcja „Długotrwałe leczenie” poniżej).
• Reakcje egfoliatywne ze strony skóry.
• Zgłaszano poważne skórne działania niepożądane (SCAR), takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne podczas stosowania worykonazolu. W przypadku pojawienia się wysypek należy przeprowadzić dokładne monitorowanie, a w przypadku postępującego zaangażowania skóry należy przerwać stosowanie leku.

Objawy ze strony nadnerczy

Znane są odwracalne przypadki niewydolności nadnerczy u pacjentów stosujących azole, w tym worykonazol, a także niewydolności nadnerczy u pacjentów stosujących azole z kortykosteroidami lub bez nich. U pacjentów stosujących azole bez kortykosteroidów niewydolność nadnerczy wiązana jest z bezpośrednim hamowaniem przez azole biosyntezy steroidów. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, hamowanie przez worykonazol metabolizmu CYP3A4 może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i zahamowania czynności nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Zgłaszano również zespół Cushinga z lub bez późniejszej niewydolności nadnerczy u pacjentów otrzymujących worykonazol jednocześnie z kortykosteroidami.

Pacjenci otrzymujący długotrwałe leczenie worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidy wziewne, np. budezonid, oraz kortykosteroidy w nosie) powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi pod kątem dysfunkcji kory nadnerczy zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niewydolności nadnerczy.

Długotrwałe leczenie. Długotrwałe stosowanie leku (w celu leczenia lub profilaktyki) przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ponadto lekarze powinni rozważyć możliwość zmniejszenia dawki worykonazolu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

Zgłaszano przypadki raka płaskokomórkowego skóry (w tym chorobę Bowena) związanych z długotrwałym stosowaniem worykonazolu.

U pacjentów po przeszczepach obserwowano nieinfekcyjny zapalenie okostnej z podwyższonymi poziomami fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta rozwija się ból kostny, a objawy rentgenologiczne wskazują na zapalenie okostnej, należy przeprowadzić konsultacje interdyscyplinarne i rozważyć konieczność przerwania stosowania worykonazolu.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku. Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Działania niepożądane ze strony nerek. Zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek u pacjentów z ciężkimi chorobami podczas stosowania worykonazolu. U pacjentów stosujących worykonazol możliwe jest pogorszenie czynności nerek przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych i/lub przy współistniejących stanach chorobowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek. Należy monitorować pacjentów pod kątem możliwych zaburzeń czynności nerek. Monitorowanie powinno obejmować ocenę wskaźników laboratoryjnych, szczególnie poziomu kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki. Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować pacjentów, szczególnie dzieci, z takimi czynnikami ryzyka rozwoju ostrego zapalenia trzustki jak niedawna chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych krwi. Może być konieczne monitorowanie poziomu amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone (patrz sekcja „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). Worykonazol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych obserwowano częściej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu złego wchłaniania i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie leku dożylnie.

• Poważne działania niepożądane ze strony skóry (w tym rak płaskokomórkowy skóry). U dzieci częściej występują reakcje fototoksyczne. Jeśli u pacjentów z tej grupy obserwuje się postępujące zmiany w kierunku raka płaskokomórkowego skóry, należy podjąć wzmocnione środki ostrożności w celu ochrony przed promieniami słonecznymi. Dzieciom z objawami fotostarzenia, takimi jak piegi lub lentigo, zaleca się obserwację u dermatologa oraz unikanie działania promieni słonecznych nawet po zakończeniu stosowania leku.

Profilaktyka. W przypadku wystąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych (hepatotoksyczność, ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność i rak płaskokomórkowy, ciężkie lub długotrwałe zaburzenia wzroku oraz zapalenie okostnej) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu zaleca się dokładne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Efawiernz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i efawiernzu dawkę worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawiernzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Glasdegib (substrat CYP3A4). Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu zwiększy stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększy ryzyko wydłużenia interwału QTc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG.

Inhibitory tyrozynokinazy (substraty CYP3A4). Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami tyrozynokinazy metabolizowanymi przez CYP3A4 spowoduje zwiększenie stężenia inhibitorów tyrozynokinazy w osoczu i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora tyrozynokinazy i dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (takich jak zapalenie tuniczki naczyniowej). Jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), chyba że korzyść dla pacjenta ze stosowania worykonazolu przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat białka P-glikoproteiny). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania everolimusu i worykonazolu, ponieważ przewiduje się, że worykonazol spowoduje istotne zwiększenie stężenia everolimusu. Obecnie brakuje informacji dotyczących trybu dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metadon (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się dokładne badanie pod kątem rozwoju działań niepożądanych i objawów toksyczności, które może wywołać metadon (w tym wydłużenie interwału QTc), ponieważ stężenia metadonu wzrastają przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Opioidy krótkodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów krótkodziałających i worykonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanilu, fentanilu i innych opioidów krótkodziałających strukturalnie podobnych do alfentanilu i metabolizowanych przez CYP3A4 (takich jak sufentanil) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może być konieczne częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy czas monitorowania funkcji oddechowych), ponieważ jednoczesne stosowanie opioidów krótkodziałających z worykonazolem wydłuża okres półtrwania alfentanilu czterokrotnie, a także z uwagi na opublikowane dane z jednego badania, które wykazały, że jednoczesne stosowanie fentanilu i worykonazolu prowadzi do zwiększenia średniego poziomu AUC0-∞ fentanilu.

Opioidy długodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worykonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Fluconazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu i fluconazolu prowadzi do istotnego zwiększenia wartości Cmax i AUCτ worykonazolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu i fluconazolu pozwoli uniknąć tego efektu. Podczas stosowania worykonazolu bezpośrednio po fluconazolu zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi stanami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy Lapp i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Worykonazol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie stosowania leku.

Okres karmienia piersią. Wydzielanie worykonazolu do mleka matki nie zostało zbadane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas terapii worykonazolem.

Płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Worykonazol ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami. Stosowanie leku może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe i/lub fotofobię. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznej aktywności, takiej jak prowadzenie pojazdów i praca z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Worykonazol należy stosować co najmniej godzinę przed lub godzinę po posiłku.

Przed rozpoczęciem stosowania worykonazolu oraz w trakcie jego stosowania należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, oraz w razie potrzeby przeprowadzić ich korektę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leczenie.

Dorośli. Aby osiągnąć w pierwszym dniu stężenia w osoczu bliskie stanowi stacjonarnemu, leczenie worykonazolem należy rozpocząć od odpowiedniego trybu dawkowania dawki nasyceniowej doustnie lub dożylnie. Ze względu na wysoką biodostępność worykonazolu przy podawaniu doustnym (96%), w przypadku wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania z dożylnego na doustny i odwrotnie.

Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4.

* W tym числе dla pacjentów w wieku od 15 lat.

Trwanie leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania leku dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Korekcja dawki dla dorosłych. Jeśli u pacjenta nie występuje odpowiednia odpowiedź na leczenie, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę doustnie. U pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg dawkę leku można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę doustnie.

U pacjentów z nietolerancją zwiększonej dawki leku dawkę należy stopniowo zmniejszać o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę doustnie (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg).

Informacje dotyczące stosowania leku w celach profilaktycznych podano poniżej.

Profilaktyka u dorosłych i dzieci.

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia; może ona trwać do 100 dni. Profilaktyka powinna być jak najkrótsza, w zależności od ryzyka wystąpienia inwazyjnych infekcji grzybiczych, które są określone na podstawie objawów neutropenii lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu możliwe jest wyłącznie w przypadku trwającej immunosupresji lub choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Dozowanie. Zalecany schemat dawkowania w celach profilaktycznych jest taki sam, jak w leczeniu odpowiednich grup wiekowych (patrz tabele 4 i 5).

Trwanie profilaktyki. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu przez okres dłuższy niż 180 dni nie zostały odpowiednio przebadane w badaniach klinicznych.

Stosowanie worykonazolu w celach profilaktycznych przez okres dłuższy niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Następna informacja dotyczy zarówno leczenia, jak i profilaktyki.

Korekcja dawki. Korekty dawki w przypadku niewystarczającej skuteczności lub wystąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych nie zaleca się przy stosowaniu leku w celach profilaktycznych.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i rozpoczęcia stosowania alternatywnych środków przeciwgrzybiczych (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Dobór dawki przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami. Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu z 200 mg do 400 mg 2 razy na dobę doustnie (z 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacji worykonazolu i ryfabutyny należy, jeśli to możliwe, unikać. Jednak w przypadku nagłej potrzeby zastosowania takiej kombinacji dawkę utrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg 2 razy na dobę doustnie (z 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawirenzu o 50 %, tj. do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykonazolu należy stosować początkową dawkę efawirenzu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek. Upośledzenie funkcji nerek nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne worykonazolu przy doustnym stosowaniu. Nie ma potrzeby korekty dawki leku u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Clirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykonazolu wydalana podczas 4-godzinnego sesji hemodializy jest niewystarczająca, aby konieczna była korekta dawki leku.

Upośledzenie funkcji wątroby. U pacjentów z cierpieniem wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia ciężkości (klasa A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się stosowanie standardowych dawek ładunkowych, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Badania dotyczące stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężkim przewlekłym cierpieniem wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) nie były prowadzone.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów z odchyleniami wyników badań wątrobowych (aspartaminotransferaza (AST), alaninotransferaza (ALT), fosfataza alkaliczna i bilirubina ogólna przekraczające więcej niż 5-krotnie górną granicę normy) są ograniczone.

Stosowanie worykonazolu wiązało się ze wzrostem poziomu wskaźników funkcji wątroby i objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek należy stosować pacjentom z upośledzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby należy dokładnie monitorować rozwój toksycznych efektów leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Lek należy stosować dzieciom od 2. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone.

Dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała < 50 kg zaleca się następujący schemat leczenia:

Tabela 5.

Zaleca się rozpoczęcie terapii od podania dożylnej, a możliwość stosowania leku doustnie należy rozważyć dopiero po osiągnięciu istotnej poprawy klinicznej. Należy zaznaczyć, że dawka dożylana 8 mg/kg zapewnia ekspozycję worykonazolu około 2 razy wyższą niż ekspozycja po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała ≥ 50 kg oraz dzieci w wieku 15–17 lat niezależnie od masy ciała powinny otrzymywać takie same dawki worykonazolu, jak dorośli.

Dobór dawki u dzieci w wieku 2–12 lat oraz u dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała <50 kg. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę leku można zwiększać o 1 mg/kg (lub o 50 mg, jeśli początkowo stosowano maksymalną dawkę 350 mg doustnie). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać o 1 mg/kg (lub o 50 mg, jeśli początkowo stosowano maksymalną dawkę 350 mg doustnie).

Stosowanie leku u pacjentów w wieku 2–12 lat z niewydolnością nerek lub wątroby nie było badane (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” i „Farmakokinetyka”).

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych zgłoszono 3 przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie 3 przypadki dotyczyły dzieci, którym podano lek dożylnie w dawce do 5 razy wyższej niż zalecana. Jedyną zgłoszoną reakcją niepożądaną była fotofobia trwająca 10 minut. Antydota na worykonazol nie jest znane.

Clirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomagać wydalanie worykonazolu z organizmu.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych bezpieczeństwa obejmującej ponad 2000 osób (w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowo 270 dorosłych pacjentów z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, zakażonymi HIV z kandydozą przełyku i odpornymi na leczenie grzybiczymi infekcjami, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub z aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Do najczęstszych efektów ubocznych, o których zgłaszano, należały zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zaburzenia oddychania oraz ból brzucha.

Ogólnie efekty uboczne miały charakter od lekkiego do umiarkowanego nasilenia. Analiza danych bezpieczeństwa nie wykazała żadnych klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy lub płci.

Ponieważ większość badań była otwarta, poniżej wymieniono wszystkie efekty uboczne, które mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku. Efekty uboczne określono na podstawie połączonych danych dotyczących 1873 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych (1603) i badaniach profilaktycznych (270). Efekty uboczne podzielono według układów i klas narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych informacji). W ramach każdej grupy efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Infekcje i inwazje

Często: zatokowy zapalenie zatok.

Rzadko: pseudobłoniaste zapalenie okrężnicy.

Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy)

Często: rak płaskonabłonkowy* lub choroba Bowena.

Układ krwionośny i chłonny

Często: agranulocytoza1, pancytopenia, trombocytopenia2, leukopenia, anemia.

Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, chłoniakowatość, eozynofilia.

Bardzo rzadko: zespół rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi.

Układ odpornościowy

Rzadko: nadwrażliwość.

Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Układ endokrynny

Rzadko: niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy.

Bardzo rzadko: nadczynność tarczycy.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Bardzo często: obrzęk obwodowy.

Często: hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Układ nerwowy

Bardzo często: ból głowy.

Często: drgawki, omdlenia, drżenie, hipertonia3, parestezje, senność, zawroty głowy.

Rzadko: obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, hipozestezja, dysgezja.

Bardzo rzadko: encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barré, niestagmus.

Oczy

Bardzo często: pogorszenie widzenia6.

Często: krwawienia do siatkówki.

Rzadko: zaburzenia nerwu wzrokowego7, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego8, kryz oczny, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie powiek.

Bardzo rzadko: zanik nerwu wzrokowego, mętnienie rogówki.

Ucho i układ przedsionkowy

Rzadko: obniżenie słuchu, zawroty głowy, szumy w uszach.

Serce

Często: arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia.

Rzadko: migotanie komor, ekstrasystolia komorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odcinka QT w EKG, tachykardia nadkomorowa.

Bardzo rzadko: tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, całkowite blokady przedsionkowo-komorowe, blokada odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy.

Naczynia

Często: hipotensja tętnicza, zapalenie żył.

Rzadko: zatorowość żylna, zapalenie limfatyk.

Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersie

Bardzo często: duszność9.

Często: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Układ pokarmowy

Bardzo często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności.

Często: zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł.

Rzadko: zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka.

Układ wątrobowo-żółciowy

Bardzo często: odchylenia wyników badań czynności wątroby.

Często: żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10.

Rzadko: niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa.

Skóra i tkanka podskórna

Bardzo często: wysypka.

Często: zapalenie skóry odwarstwiające, łysienie, wysypka makularna i grudkowa, swędzenie, fototoksyczność, zaczerwienienie.

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona (SJS), purpura, pokrzywka, zapalenie skóry alergiczne, wysypka grudkowa, wysypka makularna, egzema.

Bardzo rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN), reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, keratosis aktinica*, pseudoporfiria, zespół wielopostaciowej rumieniowatej, łuszczycę, toksydermię.

Nieznane: toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, lentigo*.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Często: ból pleców.

Rzadko: zapalenie stawów, zapalenie nadkostnej*.

Układ moczowy

Często: ostra niewydolność nerek, krwiomocz.

Rzadko: martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: gorączka.

Często: ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze.

Rzadko: reakcje w miejscu podania, choroby typu grypowego.

Badania laboratoryjne

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Rzadko: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi.

* Efekty uboczne wykryte po wprowadzeniu leku na rynek.

1 W tym gorączkową neutropenię i neutropenię.

2 W tym immunologiczną trombocytopeniczną purpurę.

3 W tym sztywność mięśni potylicznych i tężyczkę.

4 W tym encefalopatię hipoksyjno-izchemiczną i encefalopatię metaboliczną.

5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

6 Zob. punkt „Pogorszenie widzenia” w sekcji „Efekty uboczne”.

7 Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

8 Zob. sekcja „Szczególne wskazania stosowania”.

9 W tym duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

10 W tym uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk wokół oczu, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Pogorszenie widzenia. W trakcie badań klinicznych i terapeutycznych bardzo często obserwowano pogorszenie widzenia (w tym nieostre widzenie, fotofobię, zielonkawe widzenie, zabarwienie widzenia, ślepotę barwną, niebieskawe widzenie, zaburzenia oka, obecność tęczowych aureol w polu widzenia, ślepotę nocną, oscylopsję, fotopsje, migotliwe skotomy, obniżenie ostrości widzenia, jaskrawość widzenia, ubytki pola widzenia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego i żółtawe widzenie), związane z zastosowaniem worykonazolu. Zaburzenia te miały charakter odwracalny i w większości przypadków ustępowały spontanicznie w ciągu 60 minut; nie zaobserwowano klinicznie istotnych długotrwałych reakcji ze strony oka. Po wielokrotnym stosowaniu worykonazolu obserwowano osłabienie objawów. Przypadki pogorszenia widzenia były ogólnie łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia leku i nie były związane z trwałymi skutkami. Pogorszenie widzenia może być związane z wysokimi stężeniami we krwi i/lub dawkami leku. Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku nie jest znany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie worykonazolu powodowało obniżenie amplitudy fal na elektroretynogramie podczas badania klinicznego wpływu worykonazolu na funkcję siatkówki u zdrowych ochotników. Zmiany na elektroretynogramie nie postępowały w ciągu 29 dni leczenia i całkowicie ustępowały po odstawieniu worykonazolu.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe efekty uboczne ze strony oka – zob. sekcja „Szczególne wskazania stosowania”.

Reakcje skórne. U pacjentów stosujących worykonazol w trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano reakcje skórne, jednak ci pacjenci jednocześnie stosowali wiele innych leków w celu leczenia ciężkich chorób podstawowych. Większość wysypek była łagodna lub umiarkowana pod względem nasilenia. Jednak zgłaszano również ciężkie skórne reakcje uboczne (SCAR), takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN) i reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne podczas stosowania worykonazolu. W przypadku pojawienia się wysypki należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w przypadku postępującego uszkodzenia należy przerwać stosowanie leku.

W przypadku rozwoju wysypki należy dokładnie obserwować stan pacjenta, a w przypadku postępującego uszkodzenia należy przerwać stosowanie worykonazolu.

Zgłaszano rzadkie przypadki poważnych reakcji fotowrażliwości, takich jak piegi, lentigo i keratosis aktinica, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku (zob. sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszano przypadki raka płaskonabłonkowego u pacjentów stosujących worykonazol przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Badania czynności wątroby. Podczas stosowania worykonazolu w badaniu klinicznym ogólna częstość wzrostu poziomu transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (niekoniecznie uznawana za efekt uboczny) wynosiła 18,0 % (319/1768) u dorosłych i 25,8 % (73/283) u dzieci stosujących worykonazol w celach terapeutycznych i profilaktycznych. Odchylenia od normy w badaniach czynności wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń od normy ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku.

U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami podstawowymi stosowanie worykonazolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Reakcje te obejmowały żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby z letalnym skutkiem (zob. sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Profilaktyka.

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu stosowania worykonazolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i nastolatków będących biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej całkowite zakończenie stosowania worykonazolu z powodu efektów ubocznych obserwowano u 39,3 % pacjentów w porównaniu z 39,6 % pacjentów w grupie itrakonazolu.

Powikłania związane z leczeniem i dotyczący wątroby doprowadziły do całkowitego zakończenia stosowania badanego leku u 50 pacjentów (21,4 %) otrzymujących worykonazol i u 18 pacjentów (7,1 %) otrzymujących itrakonazol.

Dzieci. Badano bezpieczeństwo worykonazolu u 288 dzieci w wieku od 2 do 12 lat (169) i od 12 do 18 lat (119), które stosowały worykonazol w celach profilaktycznych (183) i terapeutycznych (105) w trakcie badań klinicznych. Badano również bezpieczeństwo worykonazolu u 158 dzieci w wieku od 2 do 12 lat w ramach programów badawczo-błagodziejnych. Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Obserwowano jednak tendencję do częstszego występowania podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u dzieci w porównaniu z dorosłymi (częstość wzrostu poziomu transaminaz u dzieci wynosiła 14,2 % w porównaniu z 5,3 % u dorosłych), co zostało zarejestrowane w badaniach klinicznych jako efekt uboczny. Doświadczenie po wprowadzeniu leku na rynek wskazuje, że u dzieci częstość występowania efektów ubocznych ze strony skóry (szczególnie zaczerwienienie) może być nieco wyższa niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku do 2 lat stosujących worykonazol w ramach programu badawczo-błagodziejnego zgłaszano następujące efekty uboczne, których związek przyczynowo-skutkowy z worykonazolem nie może być wykluczony: reakcje fotowrażliwości (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (1), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Zgłaszano również przypadki zapalenia trzustki u dzieci w okresie po wprowadzeniu leku na rynek.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Zgłaszano rozwój reakcji fotowrażliwości, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku.

Zgłaszano przypadki raka płaskonabłonkowego u pacjentów stosujących worykonazol przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci. Doświadczenie po wprowadzeniu leku na rynek wskazuje, że u dzieci częstość występowania efektów ubocznych ze strony skóry (szczególnie zaczerwienienie) może być nieco wyższa niż u dorosłych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze, 1 blister w tekturowym pudełku.

Warunki wydawania. Na receptę.

Producent.

Evertojden Lajf Sajensiz Limityd / Evertogen Life Sciences Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.