Voritab®-50

Tipi di Candida

Valori limite MIC (mg/l)

≤ S (sensibile)

> R (resistente)

Candida albicans1

0,06

0,25

Candida dubliniensis1

0,06

0,25

Candida glabrata

Dati probatori insufficienti

Candida krusei

Dati probatori insufficienti

Candida parapsilosis1

0,125

0,25

Candida tropicalis1

0,125

0,25

Candida guilliermondii2

Dati probatori insufficienti

Breakpoint indipendenti dalla specie per Candida3

Dati probatori insufficienti

Aspergillus fumigatus4

1

1

Aspergillus nidulans4

1

1

Aspergillus flavus

Dati probatori insufficienti5

Aspergillus niger

Dati probatori insufficienti5

Aspergillus terreus

Dati probatori insufficienti5

Breakpoint indipendenti dalla specie6

Dati probatori insufficienti5

1 I ceppi con valori MIC superiori al limite sensibile/intermedio (S/I) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e di sensibilità antifungina di qualsiasi isolato devono essere ripetuti e, se il risultato viene confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Fino a quando non ci saranno dati sulla risposta clinica agli isolati confermati con MIC superiori all'attuale soglia di resistenza, questi devono essere segnalati come resistenti. Una risposta clinica nel 76% dei casi è stata raggiunta nelle infezioni causate dai tipi elencati di seguito quando i valori MIC erano inferiori o uguali ai limiti epidemiologici. Pertanto, le popolazioni di tipo selvaggio di C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis sono considerate sensibili.

2 I valori soglia epidemiologici (ECOFF) per questi tipi sono generalmente più elevati rispetto a quelli di C. albicans.

3 I valori limite indipendenti dalla specie sono stati definiti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione MIC specifica per specie di Candida. Sono destinati unicamente agli organismi che non hanno punti di controllo specifici.

4 L'area di incertezza tecnica (ATU) è pari a 2. Riportare come R con il seguente commento: «In alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive) voriconazolo può essere utilizzato a condizione che si garantisca un'adeguata esposizione».

5 I coefficienti ECOFF per questi tipi sono generalmente il doppio rispetto a quelli di A. fumigatus.

6 I punti limite indipendenti dalla specie non sono stati definiti.

Punto temporale

Voriconazolo (N=248)

Amfotericina B → fluconazolo (N=122)

Completamento della terapia

178 (72 %)

88 (72 %)

2 settimane dopo il completamento della terapia

125 (50 %)

62 (51 %)

6 settimane dopo il completamento della terapia

104 (42 %)

55 (45 %)

12 settimane dopo il completamento della terapia

104 (42 %)

51 (42 %)

Criteri di efficacia

Voriconazolo

N=224

Itraconazolo

N=241

Differenza nei rapporti e intervallo di confidenza (IC) al 95 %

Valore p

Efficacia al giorno 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Efficacia al giorno 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Durata della profilassi con il farmaco in studio per almeno 100 giorni

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Coefficiente di sopravvivenza fino al giorno 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta entro il giorno 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

• 0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta entro il giorno 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

• 0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta durante il periodo di trattamento con il farmaco in studio

0

3 (1,2 %)

• 1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

Criteri di efficacia

Voriconazolo (N=98)

Itraconazolo (N=109)

Differenza nelle proporzioni e intervallo di confidenza (IC) al 95 %

Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

• 0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Efficacia al giorno 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

Criteri di efficacia

Voriconazolo (N=125)

Itraconazolo (N=143)

Differenza nelle proporzioni e intervallo di confidenza (IC) al 95 %

Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

• 0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Efficacia al giorno 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

Medicinale

(meccanismo di interazione)

Interazione

Variazione geometrica media, %

Raccomandazioni per l'uso concomitante

Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina (substrati del CYP3A4)

Nonostante non siano stati condotti studi specifici, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze può causare un allungamento dell'intervallo QTc e raramente lo sviluppo di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta.

Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione, ad esempio fenobarbital, mebobarbital (potenti induttori del CYP450)

Nonostante l'assenza di studi specifici, è probabile che carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.

Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Efavirenz (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

400 mg una volta al giorno assunto contemporaneamente a voriconazolo 200 mg due volte al giorno*

Efavirenz 300 mg una volta al giorno assunto contemporaneamente a 400 mg di voriconazolo due volte al giorno*

Cmax di efavirenz ↑ 38 %

AUCτ di efavirenz ↑ 44 %

Cmax di voriconazolo ↓ 61 %

AUCτ di voriconazolo ↓ 77 %

Rispetto a 600 mg di efavirenz una volta al giorno:

Cmax di efavirenz ↔

AUCτ di efavirenz ↑ 17 %

Rispetto a 200 mg di voriconazolo due volte al giorno:

Cmax di voriconazolo ↑ 23 %

AUCτ di voriconazolo ↓ 7 %

L'uso concomitante di dosi standard di voriconazolo con efavirenz a 400 mg una volta al giorno o superiore è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Quando voriconazolo ed efavirenz sono usati concomitantemente, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg una volta al giorno. Dopo la sospensione di voriconazolo, si deve tornare alla dose iniziale di efavirenz (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali»).

Alcaloidi dell'ergot, inclusi ma non limitati a: ergotamina e diidroergotamina (substrati del CYP3A4)

Nonostante non siano stati condotti studi specifici, voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi dell'ergot e causare ergotismo.

Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Lurasidone

(substrato del CYP3A4)

Nonostante voriconazolo non sia stato studiato, potrebbe aumentare significativamente la concentrazione plasmatica di lurasidone.

Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Naloxegol

(substrato del CYP3A4)

Nonostante voriconazolo non sia stato studiato, è probabile che aumenti significativamente la concentrazione plasmatica di naloxegol.

Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Rifabutina (potente induttore del CYP450)

300 mg una volta al giorno

300 mg una volta al giorno (assunto contemporaneamente a voriconazolo 350 mg due volte al giorno*)

300 mg una volta al giorno (assunto contemporaneamente a voriconazolo 400 mg due volte al giorno*)

Cmax di voriconazolo ↓ 69 %

AUCτ di voriconazolo ↓ 78 %

Rispetto a 200 mg di voriconazolo due volte al giorno:

Cmax di voriconazolo ↓ 4 %

AUCτ di voriconazolo ↓ 32 %

Cmax di rifabutina ↑ 195 %

AUCτ di rifabutina ↑ 331 %

Rispetto a 200 mg di voriconazolo due volte al giorno:

Cmax di voriconazolo ↑ 104 %

AUCτ di voriconazolo ↑ 87 %

Si deve evitare l'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina, a meno che il beneficio non superi il rischio.

La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata fino a 5 mg/kg endovena due volte al giorno o da 200 mg a 350 mg per via orale due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Quando rifabutina e voriconazolo sono usati concomitantemente, si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematici completi e degli effetti avversi associati alla rifabutina (ad esempio uveite).

Rifampicina (600 mg una volta al giorno) (potente induttore del CYP450)

Cmax di voriconazolo ↓ 93 %

AUCτ di voriconazolo ↓ 96 %

Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Ritonavir

(inibitore della proteasi) (potente indutt游戏副本

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Sistema cardiovascolare. Voriconazolo è associato al prolungamento dell'intervallo QTc. Raramente sono stati osservati casi di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta in pazienti con fattori di rischio quali chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con farmaci che possono favorire tale condizione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc;
• cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmie sintomatiche;
• terapia concomitante con farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc.

È necessario monitorare eventuali alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia e, se necessario, correggerle prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). È stato condotto uno studio su volontari sani per valutare l'effetto sul QTc dopo una singola dose di voriconazolo fino a 4 volte superiore alla dose giornaliera abituale. In nessun partecipante la durata di questo intervallo ha superato la soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Epatotossicità. Negli studi clinici con voriconazolo sono state osservate gravi reazioni epatiche (compresi epatite clinicamente evidente, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale). Le reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare con neoplasie ematologiche maligne). Reazioni epatiche transitorie, comprese epatite e ittero, sono state osservate anche in pazienti senza altri fattori di rischio identificati. I disturbi della funzionalità epatica sono stati reversibili e in genere si sono normalizzati dopo l'interruzione della terapia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti in trattamento con voriconazolo devono essere regolarmente monitorati per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana durante il primo mese di terapia. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento prosegue sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»), la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i risultati dei test epatici mostrano un aumento significativo, l'uso di voriconazolo deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la valutazione medica del rapporto rischio/beneficio giustifichi la prosecuzione del trattamento.

Il controllo della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Gravi reazioni cutanee.

• Fototossicità. L'uso di voriconazolo è stato associato all'insorgenza di reazioni fototossiche come efelidi, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Esiste un potenziale rischio aumentato di reazioni/tossicità cutanee con l'uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (ad esempio metotrexato, ecc.). A tutti i pazienti, compresi i bambini, si raccomanda di evitare l'esposizione diretta ai raggi solari, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF) durante il trattamento con voriconazolo.
• Carcinoma a cellule squamose della cute. Tra i pazienti con carcinoma a cellule squamose della cute o malattia di Bowen, vi sono stati pazienti che precedentemente avevano manifestato reazioni fototossiche. In caso di comparsa di reazioni fototossiche, è necessario effettuare consultazioni interdisciplinari, interrompere il trattamento con voriconazolo, considerare l'uso di altri agenti antifungini e indirizzare il paziente a un dermatologo. Se il trattamento con voriconazolo prosegue, un dermatologo deve esaminare regolarmente il paziente per individuare precocemente e trattare lesioni precancerose. In caso di rilevamento di lesioni precancerose della cute, carcinoma a cellule squamose o malattia di Bowen, l'uso di voriconazolo deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Trattamento a lungo termine» più avanti).
• Reazioni esfoliative della cute.
• Sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate (SCAR), come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali durante l'uso di voriconazolo. In caso di comparsa di eruzioni cutanee, è necessario effettuare un attento monitoraggio e, in caso di peggioramento delle lesioni, interrompere il farmaco.

Effetti sulle ghiandole surrenali

Sono noti casi reversibili di insufficienza surrenalica in pazienti trattati con azoli, inclusi voriconazolo, e di insufficienza surrenalica in pazienti trattati con azoli con o senza corticosteroidi concomitanti. Nei pazienti che assumono azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenalica è legata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l'inibizione del metabolismo CYP3A4 indotta da voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e all'inibizione delle ghiandole surrenali (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). È stato inoltre riportato il sindrome di Cushing, con o senza successiva insufficienza surrenalica, in pazienti che assumevano voriconazolo contemporaneamente a corticosteroidi.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, come budesonide, e corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante che dopo l'interruzione di voriconazolo (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). I pazienti devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di segni e sintomi del sindrome di Cushing o di insufficienza surrenalica.

Trattamento a lungo termine. Il trattamento prolungato con il farmaco (a scopo terapeutico o profilattico) per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio. Inoltre, i medici devono considerare la possibilità di ridurre il dosaggio di voriconazolo (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute (inclusa la malattia di Bowen) associati all'uso prolungato di voriconazolo.

In pazienti sottoposti a trapianto, è stato osservato un periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e i reperti radiologici indicano la presenza di periostite, devono essere effettuate consultazioni interdisciplinari e deve essere valutata la necessità di interrompere il trattamento con voriconazolo.

Effetti indesiderati sugli organi della vista. Sono state riportate reazioni indesiderate prolungate sugli organi della vista, compresa la vista offuscata, la nevrite ottica e il gonfiore della papilla ottica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati renali. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati trattati con voriconazolo. Nei pazienti in trattamento con voriconazolo, può verificarsi un peggioramento della funzionalità renale in caso di terapia concomitante con farmaci nefrotossici e/o in presenza di condizioni concomitanti (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. I pazienti devono essere monitorati per possibili alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas. Durante il trattamento con il farmaco, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti, specialmente nei bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta come chemioterapia recente o trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Potrebbe essere necessario monitorare i livelli di amilasi o lipasi nel siero.

Bambini. La sicurezza e l'efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Voriconazolo è raccomandato per i bambini a partire dai 2 anni di età. Nei bambini, l'aumento dei livelli degli enzimi epatici si verifica più frequentemente (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il monitoraggio della funzionalità epatica è necessario sia per adulti che per bambini. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del farmaco può essere limitata a causa di malassorbimento e bassissimo peso corporeo. A questi pazienti si raccomanda la somministrazione endovenosa.

• Gravi reazioni cutanee (incluso carcinoma a cellule squamose della cute). Nei bambini, la frequenza di reazioni fototossiche è più elevata. Se nei pazienti di questo gruppo si osserva un peggioramento verso il carcinoma a cellule squamose della cute, è necessario adottare misure rafforzate per la protezione dai raggi solari. Ai bambini con segni di invecchiamento cutaneo fotoindotto, come efelidi o lentigo, si raccomanda un monitoraggio dermatologico e di evitare l'esposizione ai raggi solari anche dopo l'interruzione del farmaco.

Prevenzione. In caso di insorgenza di effetti indesiderati correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e carcinoma a cellule squamose, disturbi visivi gravi o prolungati e periostite), deve essere valutata l'interruzione di voriconazolo e l'uso di agenti antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450). Durante la somministrazione concomitante di fenitoina e voriconazolo, si raccomanda un attento controllo del livello plasmatico di fenitoina. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Durante la somministrazione concomitante di voriconazolo ed efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Glasdegib (substrato CYP3A4). Si prevede che l'uso concomitante di voriconazolo aumenti la concentrazione plasmatica di glasdegib e il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio dell'ECG.

Inibitori delle tirosin chinasi (substrati CYP3A4). Si prevede che l'uso concomitante di voriconazolo con inibitori delle tirosin chinasi metabolizzati da CYP3A4 porti a un aumento della concentrazione plasmatica degli inibitori delle tirosin chinasi e al rischio di effetti indesiderati. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda una riduzione della dose dell'inibitore delle tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Rifabutina (potente induttore CYP450). Durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e rifabutina è necessario un attento monitoraggio degli esami ematici completi e degli effetti indesiderati legati alla rifabutina (come uveite). L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Deve essere evitato l'uso concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), salvo quando il beneficio per il paziente dall'uso di voriconazolo supera il rischio (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato della glicoproteina P). L'uso concomitante di everolimus e voriconazolo non è raccomandato, poiché si prevede che voriconazolo causi un significativo aumento della concentrazione di everolimus. Attualmente non sono disponibili informazioni sufficienti sulla posologia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4). Durante la somministrazione concomitante di metadone e voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati e tossicità indotti dal metadone (incluso il prolungamento dell'intervallo QTc), poiché i livelli di metadone aumentano con l'uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Oppioidi a breve durata (substrati CYP3A4). Durante la somministrazione concomitante di oppioidi a breve durata e voriconazolo, si deve considerare la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata strutturalmente simili all'alfentanil e metabolizzati da CYP3A4 (come il sufentanil) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Potrebbe essere necessario un frequente monitoraggio degli effetti indesiderati associati agli oppioidi (incluso un prolungato monitoraggio della funzione respiratoria), poiché con l'uso concomitante di oppioidi a breve durata e voriconazolo la semivita di eliminazione dell'alfentanil aumenta di quattro volte, e in base a dati pubblicati indipendentemente, l'uso concomitante di fentanil e voriconazolo ha portato a un aumento della media dell'AUC0-∞ del fentanil.

Oppioidi a lunga durata (substrati CYP3A4). Durante la somministrazione concomitante di oppioidi a lunga durata e voriconazolo, si deve considerare la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un frequente monitoraggio degli effetti indesiderati associati agli oppioidi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione orale concomitante di voriconazolo e fluconazolo porta a un significativo aumento dei valori di Cmax e AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo eviterebbe tale effetto. Nell'uso di voriconazolo immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati a voriconazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull'uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Voriconazolo non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto.

Alle donne in età fertile che potrebbero rimanere incinte, durante il trattamento con il medicinale, deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento. L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con voriconazolo.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alterazioni della fertilità in ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Voriconazolo ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. L'uso del medicinale può causare disturbi visivi reversibili, compresa la vista offuscata, alterata/percepita intensificata e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato almeno 1 ora prima o dopo i pasti.

Prima dell’inizio del trattamento con voriconazolo e durante il suo utilizzo, è necessario monitorare le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Trattamento.

Adulti. Per raggiungere già dal primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario, il trattamento con voriconazolo deve iniziare con un’appropriata dose di carico, per via orale o endovenosa. Grazie all’elevata biodisponibilità del voriconazolo per via orale (96%), in presenza di indicazioni cliniche, è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa.

Le raccomandazioni dettagliate per il dosaggio sono riportate nella tabella 4.

Tabella 4.

* Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Se necessario, l'uso del medicinale oltre i 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Aggiustamento della dose negli adulti. Se il paziente non risponde adeguatamente al trattamento, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose del medicinale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno per via orale.

Nei pazienti che non tollerano dosi aumentate del medicinale, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino al raggiungimento di una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per via orale (oppure 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).

Le informazioni sull'uso del medicinale a scopo profilattico sono riportate di seguito.

Prevenzione negli adulti e nei bambini.

La profilassi deve essere iniziata nel giorno del trapianto; la sua durata può arrivare fino a 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppare infezioni fungine invasive, determinato sulla base di neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di immunosoppressione persistente o di reazione di rigetto «contro ospite».

Posologia. Il regime posologico raccomandato a scopo profilattico è lo stesso di quello utilizzato per il trattamento nelle corrispondenti fasce d'età (vedere tabelle 4 e 5).

Durata della profilassi. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del voriconazolo per oltre 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L'uso del voriconazolo a scopo profilattico per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Le informazioni seguenti si applicano sia al trattamento che alla profilassi.

Aggiustamento della dose. L'aggiustamento della dose in caso di insufficiente efficacia o comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento non è raccomandato quando il medicinale viene utilizzato a scopo profilattico.

In caso di comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere il voriconazolo e iniziare un trattamento con agenti antifungini alternativi (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Adattamento della dose in caso di co-somministrazione con altri agenti. La fenitoina può essere somministrata contemporaneamente al voriconazolo a condizione che la dose di mantenimento del voriconazolo sia aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La combinazione di voriconazolo e rifabutina deve essere evitata, se possibile. Tuttavia, in caso di necessità urgente di tale combinazione, la dose di mantenimento del voriconazolo può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo a condizione che la dose di mantenimento del voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e che la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione del voriconazolo, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale. La compromissione renale non influenza le proprietà farmacocinetiche del voriconazolo quando somministrato per via orale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Il clearance del voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore non è sufficiente da richiedere un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda di utilizzare i normali regimi di dose di carico, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull'uso del voriconazolo nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Le informazioni sulla sicurezza del voriconazolo nei pazienti con alterazioni nei test di funzionalità epatica (aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiori a 5 volte il limite superiore della norma) sono limitate.

L'uso del voriconazolo è stato associato ad aumento dei valori degli enzimi epatici e a segni clinici di danno epatico, come l'itterizia; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se il beneficio supera il rischio potenziale. È necessario un monitoraggio attento dei pazienti con compromissione epatica per la comparsa di effetti tossici del medicinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini a partire dai 2 anni. La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg si raccomanda il seguente schema terapeutico:

Tabella 5.

Si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa; la somministrazione orale del medicinale può essere considerata solo dopo aver raggiunto un significativo miglioramento clinico. Si deve osservare che una dose endovenosa di 8 mg/kg determina un'esposizione al voriconazolo approssimativamente doppia rispetto all'esposizione ottenuta con una dose orale di 9 mg/kg.

Nei bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con un peso corporeo ≥ 50 kg e nei pazienti di età compresa tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo, devono essere utilizzate le stesse dosi di voriconazolo previste per gli adulti.

Adattamento della dose nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e nei bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con un peso corporeo <50 kg. Se la risposta del paziente al trattamento non è adeguata, la dose del medicinale può essere aumentata di 1 mg/kg (oppure di 50 mg, se inizialmente era stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non tollera il trattamento, la dose deve essere ridotta di 1 mg/kg (oppure di 50 mg, se inizialmente era stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).

L'uso del medicinale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza renale o epatica non è stato studiato (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici sono stati riportati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti e 3 i casi si sono verificati in bambini ai quali era stata somministrata per via endovenosa una dose fino a 5 volte superiore a quella raccomandata. L'unico effetto indesiderato riportato è stata la fotofobia, durata circa 10 minuti. Non esiste un antidoto specifico per il voriconazolo.

La clearance del voriconazolo durante l'emodialisi è di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può contribuire all'eliminazione del voriconazolo dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa sui dati provenienti da una base integrata di sicurezza che comprende oltre 2000 soggetti (inclusi 1603 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici) e ulteriori 270 pazienti adulti da studi di profilassi. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con neoplasie ematologiche maligne, pazienti con infezione da HIV e candidosi esofagea e infezioni fungine resistenti, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati includono alterazioni visive, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edemi periferici, alterazioni degli esami epatici, disturbi respiratori e dolore addominale.

In generale, gli effetti indesiderati sono stati da lievi a moderati per gravità. L'analisi dei dati di sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso.

Poiché la maggior parte degli studi era in aperto, di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che potrebbero avere un rapporto causale con il farmaco. Gli effetti indesiderati sono definiti in base ai dati combinati di 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e studi di profilassi (270). Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e classi organiche e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 e < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 e < 1/100), rari (≥ 1/10.000 e < 1/1000), molto rari (< 1/10.000) e non noti (non possibile stimare sulla base delle informazioni disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni.

Frequente: sinusite.

Non frequente: colite pseudomembranosa.

Neoplasie benigne, maligne e di natura non nota (inclusi cisti e polipi).

Frequente: carcinoma a cellule squamose* o malattia di Bowen.

Sistema emolinfopoietico.

Frequente: agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Non frequente: insufficienza del midollo osseo, linfadenopatia, eosinofilia.

Raro: sindrome da coagulazione intravascolare disseminata.

Sistema immunitario.

Non frequente: ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattoidi.

Sistema endocrino.

Non frequente: insufficienza surrenale, ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto frequente: edema periferico.

Frequente: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichici.

Frequente: depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, confusione mentale.

Sistema nervoso.

Molto frequente: cefalea.

Frequente: convulsioni, sincope, tremore, ipertensione3, parestesia, sonnolenza, capogiri.

Non frequente: edema cerebrale, encefalopatia4, disturbi extrapiramidali5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia.

Raro: encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barré, nistagmo.

Organi della vista.

Molto frequente: alterazioni visive6.

Frequente: emorragie retiniche.

Non frequente: disturbi del nervo ottico7, edema della papilla ottica8, crisi oculargie, diplopia, sclerite, blefarite.

Raro: atrofia del nervo ottico, opacizzazione della cornea.

Organi dell'udito e sistema vestibolare.

Non frequente: perdita dell'udito, vertigini, acufeni.

Sistema cardiaco.

Frequente: aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia.

Non frequente: fibrillazione ventricolare, extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, tachicardia sopraventricolare.

Raro: tachicardia ventricolare a torsione di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca del fascio di His, ritmo giunzionale.

Sistema vascolare.

Frequente: ipotensione arteriosa, flebite.

Non frequente: tromboflebite, linfangite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino.

Molto frequente: dispnea9.

Frequente: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Apparato gastrointestinale.

Molto frequente: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea.

Frequente: cheilite, dispepsia, stipsi, gengivite.

Non frequente: peritonite, pancreatite, edema linguale, duodenite, gastroenterite, glossite.

Sistema epatobiliare.

Molto frequente: alterazioni degli esami epatici.

Frequente: ittero, ittero colestatico, epatite10.

Non frequente: insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, calcolosi biliare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Molto frequente: eruzioni cutanee.

Frequente: dermatite esfoliativa, alopecia, eruzioni maculopapulari, prurito, fototossicità, eritema.

Non frequente: sindrome di Stevens-Johnson (SJS), porpora, orticaria, dermatite allergica, eruzioni papulari, eruzioni maculari, eczema.

Raro: necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, tossidermia.

Non noto: lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentigo*.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo.

Frequente: dolore dorsale.

Non frequente: artrite, periostite*.

Apparato renale e delle vie urinarie.

Frequente: insufficienza renale acuta, ematuria.

Non frequente: necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Molto frequente: piressia.

Frequente: dolore toracico, edema facciale11, astenia, brividi.

Non frequente: reazione in sede di somministrazione, sintomi simil-influenzali.

Esami di laboratorio.

Frequente: aumento della creatinina ematica.

Non frequente: aumento dell'urea ematica, aumento del colesterolo ematico.

* Effetti indesiderati osservati dopo l'immissione in commercio del farmaco.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Include porpora trombocitopenica immune.

3 Include rigidità dei muscoli nucaleari e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedi paragrafo «Alterazioni visive» nella sezione «Effetti indesiderati».

7 Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati casi di neurite ottica prolungata (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

8 Vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

9 Include affanno e dispnea da sforzo.

10 Include epatopatia da farmaco, epatite tossica, danno epatocellulare ed epatotossicità.

11 Include edema perioculare, edema delle labbra ed edema orale.

Alterazioni visive. Alterazioni visive (in particolare visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, disturbi visivi, aloni colorati nel campo visivo, cecità notturna, oscillopsia, fotopsie, scotoma lampeggiante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia) sono state molto frequentemente osservate durante studi clinici e terapeutici e sono state associate all'uso di voriconazolo. Tali alterazioni visive sono state di carattere reversibile e nella maggior parte dei casi sono scomparse spontaneamente entro 60 minuti; non sono state osservate reazioni visive a lungo termine clinicamente significative. Con l'uso ripetuto di voriconazolo, i sintomi si sono ridotti. Gli episodi di alterazioni visive sono stati generalmente lievi, raramente hanno portato all'interruzione del farmaco e non sono stati associati a reazioni permanenti a lungo termine. Le alterazioni visive possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco. Il meccanismo alla base dei disturbi visivi non è noto, anche se è probabile che il farmaco agisca sulla retina. L'uso di voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza delle onde nell'elettroretinogramma durante uno studio clinico sull'effetto del voriconazolo sulla funzione retinica in volontari sani. Le modifiche all'elettroretinogramma non sono progredite durante 29 giorni di terapia e sono scomparse completamente dopo l'interruzione del voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati effetti indesiderati visivi prolungati, vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Reazioni cutanee. Reazioni cutanee sono state molto frequentemente osservate nei pazienti che assumevano voriconazolo durante studi clinici, ma tali pazienti assumevano contemporaneamente molti altri farmaci per il trattamento della malattia di base grave. La maggior parte delle eruzioni cutanee era di gravità lieve o moderata. Tuttavia, sono state riportate anche gravi reazioni cutanee (SCAR), come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali durante l'uso di voriconazolo. In caso di comparsa di eruzioni cutanee, è necessario un attento monitoraggio e, in caso di peggioramento delle lesioni, l'interruzione del farmaco.

In caso di sviluppo di eruzioni cutanee, il paziente deve essere attentamente monitorato e, in caso di peggioramento delle lesioni, l'uso di voriconazolo deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni di fotosensibilità, come efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante un uso prolungato del farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose in pazienti che hanno assunto voriconazolo per un lungo periodo; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Esami funzionali epatici. Durante studi clinici con voriconazolo, l'incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerati effetti indesiderati) è stata del 18,0% (319/1768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei bambini che assumevano voriconazolo per terapia o profilassi. Le alterazioni della funzionalità epatica possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco. La maggior parte delle alterazioni della funzionalità epatica si è risolta durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, inclusa l'interruzione del farmaco.

Nei pazienti con altre gravi malattie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni comprendono ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Profilassi.

In uno studio comparativo in aperto multicentrico, l'uso di voriconazolo e itraconazolo per profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva pregressa o sospetta, l'interruzione definitiva di voriconazolo per effetti indesiderati è stata osservata nel 39,3% dei pazienti rispetto al 39,6% dei pazienti nel gruppo itraconazolo.

Gli effetti indesiderati epatici correlati al trattamento hanno portato all'interruzione definitiva del farmaco in 50 pazienti (21,4%) che assumevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1%) che assumevano itraconazolo.

Bambini. La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (169) e tra 12 e 18 anni (119), che hanno assunto voriconazolo per profilassi (183) e terapia (105) durante studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata inoltre studiata in 158 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi di ricerca compassionevole. In generale, il profilo di sicurezza di voriconazolo nei bambini è stato simile a quello negli adulti. Tuttavia, si è osservata una tendenza a un più frequente aumento degli enzimi epatici nei bambini rispetto agli adulti (frequenza di aumento delle transaminasi nei bambini: 14,2% rispetto al 5,3% negli adulti), rilevata negli studi clinici come effetto indesiderato. L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di effetti indesiderati cutanei (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. In 22 pazienti di età inferiore a 2 anni trattati con voriconazolo nell'ambito di un programma di ricerca compassionevole sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, il cui rapporto causale con voriconazolo non può essere escluso: reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento della bilirubina ematica (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzioni cutanee (1) ed edema della papilla ottica (1). Sono stati inoltre riportati casi di pancreatite nei bambini durante il periodo post-marketing.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti. La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto in conformità con i requisiti normativi.

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità, specialmente durante un uso prolungato del farmaco.

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose in pazienti che hanno assunto voriconazolo per un lungo periodo; il meccanismo non è stato chiarito (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini. L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di sviluppo di effetti indesiderati cutanei (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti.

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Operatori sanitari e farmaceutici, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale, in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Evertogen Life Sciences Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.