VoritaB®-50: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VORITAB® – 50 (VORITAB® – 50) VORITAB® – 200 (VORITAB® – 200)

Composición:

Principio activo: voriconazol;

1 comprimido recubierto con película contiene 50 mg o 200 mg de voriconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, polacrílina potásica, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco (50 mg); comprimidos alargados, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco a ligeramente amarillento, con una línea de división en un lado. Se permite cierta marmoleación (200 mg).

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol.

Código ATC J02A C03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El voriconazol es una sustancia antifúngica triazólica. Su mecanismo de acción primario consiste en la inhibición de la reacción de desmetilación del 14α-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que es un paso clave en la biosíntesis del ergosterol. La acumulación del 14α-metil-esterol se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en las membranas de las células fúngicas y podría ser responsable de la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 de diversos mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinámica. En el curso de 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima para cada paciente individual fue de 2425 ng/ml (rango intercuartílico 1193–4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartílico 2027–6302 ng/ml), respectivamente. No se estableció una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas medias, máximas o mínimas de voriconazol y la eficacia en los estudios terapéuticos, ni se demostró tal relación en los estudios de profilaxis.

El análisis farmacocinético/farmacodinámico de los datos de los estudios clínicos identificó una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en las pruebas hepáticas y trastornos visuales. No se ha establecido un ajuste de dosis en los estudios de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad. El voriconazol demuestra in vitro actividad antifúngica frente a un amplio espectro de especies de Candida (incluyendo la especie resistente a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida frente a todas las especies estudiadas de Aspergillus. Además, el voriconazol muestra in vitro actividad fungicida frente a hongos patógenos emergentes, incluyendo especies como Scedosporium o Fusarium, cuya sensibilidad a los antifúngicos existentes es limitada.

La eficacia clínica (definida como respuesta parcial o completa) del voriconazol se ha demostrado frente a diversas especies de Aspergillus, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diversas especies de Candida, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis; un número limitado de cepas de las especies C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii; diversas especies de Scedosporium, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans; y diversas especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas frente a las cuales el voriconazol ha demostrado eficacia (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyen infecciones aisladas causadas por diversas especies de Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diversas especies de Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diversas especies de Penicillium, incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, y diversas especies de Trichosporon, incluyendo infecciones causadas por T. beigelii.

La actividad in vitro frente a cepas clínicas se ha observado en diversas especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora y Histoplasma capsulatum, con inhibición de la mayoría de las cepas a concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro del fármaco frente a diversas especies de Curvularia y diversas especies de Sporothrix, aunque la relevancia clínica de esta actividad aún no se ha determinado.

Puntos de control. Antes de iniciar el tratamiento, se deben obtener cultivos fúngicos y realizar otros estudios de laboratorio apropiados (serológicos, histopatológicos) para aislar e identificar los microorganismos patógenos responsables de la infección. El tratamiento puede iniciarse antes de disponer de los resultados de los cultivos y estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como estén disponibles dichos resultados, se debe ajustar adecuadamente la terapia etiológica.

Las especies que con mayor frecuencia causan enfermedades infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, y para todas estas especies la concentración inhibitoria mínima (CIM) de voriconazol es inferior a 1 mg/l.

Sin embargo, la actividad in vitro del voriconazol frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En particular, para C. glabrata, la CIM del voriconazol es proporcionalmente más alta en cepas resistentes a fluconazol que en cepas sensibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible por identificar Candida hasta el nivel de especie. Si están disponibles los resultados de la sensibilidad del agente causal a los antifúngicos, los datos de CIM pueden interpretarse utilizando los criterios de puntos de corte de sensibilidad establecidos por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Tabla 1.

Límites de sensibilidad EUCAST.

Especies de Candida	Valores de corte de CMI (mg/l)
Especies de Candida	≤ S (sensible)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Datos probatorios insuficientes
Candida krusei	Datos probatorios insuficientes
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	Datos probatorios insuficientes
Puntos de corte no relacionados con especies para Candida3	Datos probatorios insuficientes
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	Datos probatorios insuficientes5
Aspergillus niger	Datos probatorios insuficientes5
Aspergillus terreus	Datos probatorios insuficientes5
Puntos de corte no relacionados con especies6	Datos probatorios insuficientes5
1 Las cepas con valores de CMI superiores al límite de sensibilidad/intermedio (S/I) son raras o aún no se han notificado. Deben repetirse las pruebas de identificación y de sensibilidad antifúngica para cualquier aislado de este tipo, y si el resultado se confirma, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia. Hasta que no existan pruebas sobre la respuesta clínica a aislados confirmados con CMI superiores al actual límite de resistencia, deben notificarse como resistentes. Se ha observado respuesta clínica en el 76 % de los casos en infecciones causadas por las especies enumeradas a continuación cuando las CMI fueron menores o iguales a los umbrales epidemiológicos. Por lo tanto, las poblaciones de tipo salvaje de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis y C. tropicalis se consideran sensibles. 2 Los valores umbral epidemiológicos (ECOFF) para estas especies son generalmente más altos que para C. albicans. 3 Los puntos de corte no relacionados con especies se han definido principalmente con base en datos de PK/PD y no dependen de la distribución de CMI de especies específicas de Candida. Están destinados únicamente para organismos que no tienen puntos de corte específicos. 4 El intervalo de incertidumbre técnica (ATU) es 2. Informar como R con el siguiente comentario: «En ciertas situaciones clínicas (formas no invasivas de infección), el voriconazol puede utilizarse si se asegura una exposición adecuada». 5 Los coeficientes ECOFF para estas especies suelen ser dos veces más altos que para A. fumigatus. 6 No se han definido puntos de corte no relacionados con especies.

Experiencia clínica de uso. En el marco de esta sección, el resultado favorable del uso del medicamento se definió como respuesta completa o parcial.

Infecciones causadas por Aspergillus – eficacia en pacientes con aspergilosis de pronóstico desfavorable. El voriconazol muestra actividad fúngicida in vitro frente a diversas especies de Aspergillus. La eficacia del voriconazol y sus ventajas respecto a la supervivencia de los pacientes en comparación con el fármaco estándar anfotericina B, como tratamiento de primera línea de la aspergilosis invasiva aguda, se demostró en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, que incluyó a 277 pacientes inmunodeprimidos, tratados durante 12 semanas. El voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. La vía de administración podía cambiarse a vía oral con una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento intravenoso con voriconazol fue de 10 días (2-85 días). Tras el tratamiento intravenoso, la mediana de duración del tratamiento oral con voriconazol fue de 76 días (2-232 días). Una respuesta global satisfactoria (desaparición completa o parcial de todos los síntomas asociados y de los hallazgos radiológicos/broncoscópicos presentes antes del inicio del tratamiento) se observó en el 53 % de los pacientes que recibieron voriconazol, en comparación con el 31 % de los pacientes que recibieron el fármaco de comparación. La supervivencia de los pacientes durante el período de 84 días con voriconazol fue estadísticamente significativamente mayor que con el fármaco de comparación, y se demostraron ventajas clínicas y estadísticamente significativas del voriconazol tanto en cuanto al tiempo hasta el fallecimiento como al tiempo hasta la interrupción del tratamiento debido a su toxicidad. Este estudio confirmó los resultados de un estudio prospectivo previo, en el que se obtuvo un resultado positivo del fármaco en pacientes con factores de riesgo de pronóstico desfavorable, incluyendo el rechazo de tipo "huésped contra injerto" y especialmente las infecciones cerebrales (generalmente asociadas con una mortalidad del 100 %). En estos estudios, el fármaco se investigó en el tratamiento de la aspergilosis de los senos paranasales, aspergilosis cerebral, pulmonar y diseminada en pacientes trasplantados de médula ósea u órganos parenquimatosos, así como en pacientes con neoplasias hematológicas malignas, tumores malignos y SIDA.

Candidemia en pacientes sin neutropenia. La eficacia del voriconazol en comparación con el esquema de tratamiento con anfotericina B seguido de fluconazol como terapia de primera línea de la candidemia se demostró en un estudio comparativo abierto. En el estudio participaron 370 pacientes sin neutropenia (de 12 años o más) con candidemia documentada, de los cuales 248 recibieron tratamiento con voriconazol. Nueve pacientes del grupo que recibió voriconazol y cinco pacientes del grupo que recibió anfotericina B seguida de fluconazol también tenían infecciones micológicamente confirmadas de tejidos profundos. Los pacientes con insuficiencia renal no se incluyeron en el estudio. La mediana de duración del tratamiento en ambos grupos estudiados fue de 15 días. Según el análisis primario, la respuesta favorable al tratamiento, según evaluación del Comité de Evaluación de Datos del estudio enmascarado, se definió como la desaparición o reducción de todos los signos y síntomas clínicos de la infección, junto con la erradicación de Candida de la sangre y de los sitios de tejidos profundos infectados, 12 semanas después de finalizado el tratamiento. El resultado en pacientes que no pudieron evaluarse a las 12 semanas tras la finalización del tratamiento se consideró desfavorable. Según este análisis, la respuesta favorable al tratamiento se observó en el 41 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En el marco de un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del Comité de Evaluación de Datos del estudio en el último punto de tiempo evaluable (finalización del tratamiento o a las 2, 6 u 12 semanas tras la finalización del tratamiento), la frecuencia de respuesta favorable al tratamiento con voriconazol y con anfotericina B seguida de fluconazol fue del 65 % y del 71 %, respectivamente. La frecuencia de resultado favorable al tratamiento según la evaluación de los investigadores en cada uno de estos puntos de tiempo evaluable se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2.

Punto en el tiempo	Voriconazol (N=248)	Anfotericina B → fluconazol (N=122)
Finalización del tratamiento	178 (72 %)	88 (72 %)
2 semanas después de finalizar el tratamiento	125 (50 %)	62 (51 %)
6 semanas después de finalizar el tratamiento	104 (42 %)	55 (45 %)
12 semanas después de finalizar el tratamiento	104 (42 %)	51 (42 %)

Infecciones graves refractarias debidas a especies de Candida. En un estudio clínico participaron 55 pacientes con infecciones sistémicas graves y refractarias debidas a especies de Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de candidiasis invasiva), en los que el tratamiento antifúngico previo, incluyendo fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 24 pacientes (respuesta completa en 15 y respuesta parcial en 9). En pacientes infectados con cepas resistentes a fluconazol no pertenecientes a la especie Candida albicans, se observó un resultado favorable del tratamiento con voriconazol en 3 de 3 pacientes infectados con C. krusei (respuesta completa en todos) y en 6 de 8 pacientes infectados con C. glabrata (respuesta completa en 5 y respuesta parcial en 1). Los datos sobre eficacia clínica se vieron respaldados por datos limitados de sensibilidad in vitro del agente causal al fármaco.

Infecciones debidas a diversas especies de Scedosporium y Fusarium. Se ha demostrado eficacia de voriconazol frente a estos hongos patógenos poco frecuentes:

Especies de Scedosporium: se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 16 de 28 pacientes infectados con S. apiospermum (respuesta completa en 6 pacientes, respuesta parcial en 10) y en 2 de 7 pacientes infectados con S. prolificans (respuesta parcial en ambos). Además, se observó una respuesta favorable en 1 de 3 pacientes infectados con más de un organismo patógeno, incluyendo distintas especies de Scedosporium;
Especies de Fusarium: el tratamiento con voriconazol fue exitoso en 7 de 17 pacientes (3 respuestas completas, 4 parciales). En 3 de los 7 pacientes se observó una infección ocular, en 1 una infección de senos paranasales y 3 pacientes tenían una infección diseminada. Otros 4 pacientes con fusariosis estaban infectados con múltiples patógenos; en 2 de estos pacientes se observó un resultado favorable del tratamiento.

La mayoría de los pacientes que recibieron voriconazol para el tratamiento de estas infecciones poco frecuentes presentaban intolerancia o resistencia a los antifúngicos previamente utilizados.

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasivas – eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. Voriconazol se comparó con itraconazol como agente de profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis con el fármaco en estudio durante 100 días tras el trasplante de células madre hematopoyéticas (de forma continua durante > 14 días) y la supervivencia sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada durante 180 días tras el trasplante. La población modificada de "pacientes tratados" (grupo ITT) incluyó a 465 receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, de los cuales el 45 % tenía leucemia mieloide aguda. El acondicionamiento fue administrado al 58 % de todos los pacientes. La profilaxis con el fármaco en estudio comenzó inmediatamente tras el trasplante de células madre hematopoyéticas: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 pacientes recibieron itraconazol. La duración media de la profilaxis con el fármaco en estudio en el grupo ITT fue de 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol.

Los coeficientes de eficacia y otros criterios secundarios de evaluación de la eficacia se presentan en la tabla siguiente.

Criterios de eficacia	Voriconazol N=224	Itraconazol N=241	Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %	Valor de p
Eficacia al día 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %; 25,1 %)**	0,0002**
Eficacia al día 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %; 24,2 %)**	0,0006**
Duración de la profilaxis con el medicamento en estudio de al menos 100 días	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %; 23,5 %)	0,0015
Coeficiente de supervivencia hasta el día 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %; 7,4 %)	0,9107
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada hasta el día 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %; 1,6 %)	0,5390
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada hasta el día 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %; 1,3 %)	0,4589
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada durante el período de administración del medicamento en estudio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %; 0,2 %)	0,0813

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Diferencia en las proporciones, valores del IC del 95 % y valor de p, obtenidos tras el ajuste por la aleatorización.

Los índices de aparición de infección fúngica invasora hasta el día 180 y el criterio primario de eficacia del estudio, es decir, «eficacia al día 180», para pacientes con leucemia mieloide aguda y condicionamiento, respectivamente, se presentan en la tabla siguiente.

Leucemia mieloide aguda

Criterios de eficacia	Voriconazol (N=98)	Itraconazol (N=109)	Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %
Aparición de infección fúngica invasiva – día 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %; 2,4 %) **
Eficacia en el día 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las razones y el IC del 95 % se obtuvieron tras ajustar por la aleatorización.

Regimen de acondicionamiento mieloablativo

Criterios de eficacia	Voriconazol (N=125)	Itraconazol (N=143)	Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %
Aparición de infección fúngica invasora – día 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Eficacia al día 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las proporciones y el IC del 95 % se obtuvieron tras ajustar por la aleatorización.

Profilaxis secundaria de infección fúngica invasiva – eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El voriconazol se estudió como agente para profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El criterio primario de eficacia fue la frecuencia de infecciones fúngicas invasivas confirmadas o sospechosas durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas. El grupo ITT incluyó a 40 pacientes con infecciones fúngicas invasivas previas, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otros tipos de infección fúngica invasiva. La duración media de la profilaxis con el medicamento en estudio en el grupo ITT fue de 95,5 días.

Las infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechosas ocurrieron en el 7,5 % (3/40) de los pacientes durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas, incluyendo un caso de candidemia, un caso de escedosporiosis (ambos fueron recidivas de infección fúngica invasiva previa) y un caso de zigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue del 80,0 % (32/40) y al cabo de 1 año fue del 70,0 % (28/40).

Duración del tratamiento. Durante los estudios clínicos, 705 pacientes utilizaron voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes durante más de 6 meses.

Pacientes pediátricos. 53 pacientes pediátricos de 2 a 18 años recibieron tratamiento con voriconazol en dos estudios clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos. En un estudio participaron 31 pacientes con aspergilosis invasiva posible, confirmada o probable, de los cuales 14 tenían aspergilosis invasiva confirmada o probable. Estos pacientes se incluyeron en los análisis de eficacia del conjunto de datos modificados por intención de tratar. En el segundo estudio participaron 22 pacientes con candidiasis invasiva, incluyendo candidemia y candidiasis esofágica, que requerían tratamiento primario o de rescate. De estos pacientes, 17 se incluyeron en los análisis de eficacia del conjunto de datos modificados por intención de tratar. En pacientes con aspergilosis invasiva, la tasa agregada de respuesta global a las 6 semanas fue del 64,3 % (9 de 14); la tasa de respuesta global en pacientes de 2 a 12 años fue del 40 % (2 de 5) y en pacientes de 12 a 18 años fue del 77,8 % (7 de 9). En pacientes con candidemia, la tasa de respuesta global al final del tratamiento fue del 85,7 % (6 de 7), y en pacientes con candidiasis esofágica fue del 70 % (7 de 10). La tasa agregada de respuesta (en pacientes con candidemia y candidiasis esofágica combinados) fue del 88,9 % (8 de 9) en pacientes de 2 a 12 años y del 62,5 % (5 de 8) en pacientes de 12 a 18 años.

Estudios clínicos para evaluar el intervalo QTc. Se realizó un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar el efecto del fármaco en estudio sobre el intervalo QTc en voluntarios sanos, con administración única. Durante el estudio se utilizaron tres dosis de voriconazol y de ketoconazol por vía oral. La prolongación media máxima corregida respecto al placebo del intervalo QTc respecto al valor basal fue de 5,1, 4,8 y 8,2 ms tras la administración de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol, respectivamente, y de 7,0 ms tras la administración de 800 mg de ketoconazol. En ningún participante se observó una prolongación del intervalo QTc ≥ 60 ms respecto al valor basal. No se observó superación del umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms en ningún participante.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales. La farmacocinética del voriconazol se estudió en voluntarios sanos, en grupos con características específicas y en pacientes. Tras la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con alto riesgo de desarrollar aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejidos linfáticos y hematopoyéticos), las características farmacocinéticas evaluadas, como la velocidad y uniformidad de absorción, la acumulación y la farmacocinética no lineal, fueron similares a las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética del voriconazol es no lineal debido a su intenso metabolismo. Al aumentar la dosis, el incremento en la exposición es mayor que proporcional. Se calculó que al aumentar la dosis oral de 200 mg a 300 mg dos veces al día, la exposición al fármaco (AUCτ) aumenta en promedio 2,5 veces. Una dosis oral de carga de 200 mg (o 100 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 3 mg/kg tras administración intravenosa. Una dosis oral de carga de 300 mg (o 150 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 4 mg/kg tras administración intravenosa. Tras la administración de dosis de carga de voriconazol por vía oral o intravenosa, las concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio se alcanzan dentro de las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se utiliza un régimen de dosis de carga, tras la administración múltiple de voriconazol dos veces al día, la acumulación del fármaco y el alcance de concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio ocurren en la mayoría de los pacientes al sexto día.

Absorción. El voriconazol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, con una Cmax alcanzada a las 1-2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta del voriconazol tras la administración oral es del 96 %. Tras la administración múltiple de voriconazol con alimentos ricos en grasas, los niveles de Cmax y AUCτ disminuyen en un 34 % y un 24 %, respectivamente. El cambio en el pH del jugo gástrico no afecta la absorción del voriconazol.

Distribución. El volumen de distribución en estado de equilibrio del voriconazol se estima en 4,6 L/kg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas se estima en un 58 %. El voriconazol se ha identificado en concentraciones detectables en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas de 8 pacientes en el marco de un programa de investigación y asistencia.

Metabolismo. Estudios in vitro demostraron que el voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. El voriconazol presenta una alta variabilidad interindividual en su farmacocinética.

Estudios in vivo demostraron que CYP2C19 desempeña un papel importante en el metabolismo del voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se espera que entre el 15-20 % de los pacientes de raza mongoloide sean metabolizadores lentos del fármaco. Entre individuos de raza caucásica y negra, la proporción de metabolizadores lentos es del 35 %. Estudios realizados con voluntarios sanos caucásicos y japoneses demostraron que en los «metabolizadores lentos» la exposición al fármaco (AUCτ) fue en promedio 4 veces mayor que en el grupo de comparación de «metabolizadores rápidos homocigotos». Los «metabolizadores rápidos heterocigotos» presentaron una exposición al fármaco en promedio 2 veces mayor que los «metabolizadores rápidos homocigotos».

El principal metabolito del voriconazol es el N-óxido, que representa el 72 % de todos los metabolitos marcados con isótopo radiactivo que circulan en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima y no influye en la eficacia general del voriconazol.

Excreción. El voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático; menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

Tras la administración de voriconazol marcado con isótopo radiactivo, se detectó aproximadamente el 80 % de la radioactividad en la orina tras administración intravenosa múltiple y el 83 % tras administración oral múltiple. La mayor parte (> 94 %) de las sustancias radiactivas se eliminó del organismo dentro de las primeras 96 horas, tanto tras administración intravenosa como oral.

La duración de la semivida de eliminación del voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida no se utiliza para evaluar la acumulación o eliminación del voriconazol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Sexo. En un estudio de administración múltiple oral de voriconazol, los niveles de Cmax y AUCτ en mujeres jóvenes sanas fueron un 83 % y un 113 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). En este mismo estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre estos parámetros en hombres y mujeres mayores sanos (≥ 65 años). En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo de los participantes. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas del fármaco en mujeres y hombres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio clínico de administración múltiple oral del fármaco, los niveles de Cmax y AUCτ en hombres sanos mayores (≥ 65 años) fueron un 61 % y un 86 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de Cmax y AUCτ entre mujeres sanas mayores (≥ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Los perfiles de seguridad del voriconazol en pacientes jóvenes y mayores fueron similares, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. La dosis recomendada del fármaco para administración oral en niños se basa en un análisis farmacocinético de datos obtenidos de 112 niños de 2 a 12 años con inmunodeficiencia y 26 niños de 12 a 17 años con inmunodeficiencia. Se evaluaron dosis múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y dosis múltiples orales de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día (polvo para suspensión oral) en tres estudios farmacocinéticos pediátricos. Dosis de carga de 6 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa el primer día, seguidas de dosis de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y 300 mg dos veces al día por vía oral (comprimidos), se evaluaron en un estudio farmacocinético pediátrico. En esta categoría de pacientes se observó una mayor variabilidad interindividual en comparación con los adultos.

La comparación de parámetros farmacocinéticos entre niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños tras una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable a la AUCτ en adultos tras una dosis de carga intravenosa de 6 mg/kg. La AUCτ en niños tras dosis de mantenimiento de 4 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa fue comparable a la AUCτ en adultos tras dosis de 3 y 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa. La AUCτ en niños tras una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable a la AUCτ en adultos tras 200 mg dos veces al día por vía oral. La exposición al voriconazol tras una dosis intravenosa de 8 mg/kg será dos veces mayor que tras una dosis oral de 9 mg/kg.

La dosis de mantenimiento intravenosa más alta en niños que en adultos refleja una mayor capacidad de eliminación debido a una mayor masa hepática relativa respecto al peso corporal. Tras la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco puede estar reducida en niños con malabsorción o peso corporal muy bajo para su edad. En tales casos, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol.

La exposición al voriconazol en la mayoría de los niños mayores fue comparable a la de los adultos con el mismo régimen de dosificación. Sin embargo, en algunos niños mayores con bajo peso corporal se observó una exposición menor que en adultos. Parece que en estos pacientes el metabolismo del voriconazol ocurre mediante un mecanismo similar al de los niños y no al de los adultos. Según el análisis farmacocinético poblacional, los niños de 12 a 14 años con peso corporal inferior a 50 kg deben recibir las dosis recomendadas para niños (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal. En un estudio con dosis única de 200 mg en pacientes con función renal normal, insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 41-60 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), la gravedad de la alteración renal tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética del voriconazol. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar en pacientes con diferentes grados de alteración renal (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Alteración de la función hepática. Tras una dosis oral única (200 mg) en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), el nivel de AUC fue un 233 % más alto que en pacientes con función hepática normal. La alteración de la función hepática no afecta la unión del voriconazol a las proteínas sanguíneas.

En un estudio clínico de administración oral múltiple, el nivel de AUCτ fue similar en pacientes con cirrosis hepática moderada (clase B según Child-Pugh) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en pacientes con función hepática normal que recibieron 200 mg dos veces al día. No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con cirrosis hepática grave (clase C según Child-Pugh) (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas en el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con alto riesgo de esta complicación.

El voriconazol se utiliza en adultos y niños para el tratamiento de:

aspergilosis invasiva;
candidemia que no va acompañada de neutropenia;
infecciones invasivas graves debidas a Candida (incluyendo C. krusei) resistentes al fluconazol;
infecciones fúngicas graves debidas a especies de Scedosporium y Fusarium.

En pacientes con infecciones progresivas y potencialmente mortales, el voriconazol debe administrarse como terapia inicial.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina e ivabradina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar alargamiento del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que estos medicamentos pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz en dosis de 400 mg al día o superiores, ya que el uso de efavirenz en estas dosis reduce considerablemente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos. El voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; para dosis más bajas, véase la sección «Precauciones de uso»).
Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día), ya que el uso de estas dosis de ritonavir reduce significativamente la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos (para dosis más bajas de ritonavir, véase la sección «Precauciones de uso»).
Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de sus concentraciones plasmáticas puede provocar ergotismo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Administración concomitante con sirolimus, ya que el voriconazol puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Administración concomitante de voriconazol con naloxegol, sustrato del CYP3A4, ya que el aumento de la concentración de naloxegol en plasma puede provocar síntomas de abstinencia de opioides (véase la sección «Precauciones de uso»).
Administración concomitante de voriconazol con tolvaptán, ya que los inhibidores potentes del CYP3A4, como el voriconazol, aumentan significativamente la concentración plasmática de tolvaptán (véase la sección «Precauciones de uso»).
Administración concomitante de voriconazol con lurasidona, ya que el aumento significativo de la exposición a lurasidona puede provocar reacciones adversas graves (véase la sección «Precauciones de uso»).
Administración concomitante con venetoclax al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que el voriconazol probablemente aumenta considerablemente la concentración plasmática de venetoclax y eleva el riesgo de síndrome de lisis tumoral (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Administración concomitante con productos a base de Hypericum perforatum (hierba de San Juan) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El voriconazol inhibe la actividad y es metabolizado por las isoformas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoformas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Por otro lado, el voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias que son metabolizadas por estas isoformas del citocromo P450, especialmente aquellas metabolizadas por el CYP3A4, ya que el voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (véase la tabla a continuación).

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron en voluntarios sanos de sexo masculino que recibieron voriconazol 200 mg dos veces al día por vía oral, administrado repetidamente hasta alcanzar el estado de equilibrio. Los resultados obtenidos también son aplicables a otros grupos de pacientes y vías de administración.

El voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc. En los casos en que el voriconazol también tenga potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoformas del CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), su administración concomitante está contraindicada.

La información sobre la interacción entre el voriconazol y otros medicamentos se presenta en la tabla 3. La dirección de las flechas para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % del coeficiente geométrico medio.

Símbolos y abreviaturas utilizados en la tabla y su significado: ↔ – dentro del rango del 80–125 %; ↑ – superior al 80–125 %; ↓ – inferior al 80–125 %; * – interacciones bilaterales; AUCτ – área bajo la curva durante el intervalo de dosificación; AUCt – área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta un tiempo determinado; AUC0-∞ – área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta infinito; n/d – no aplicable.

Las interacciones en la tabla se presentan en el siguiente orden: administración concomitante contraindicada, administración concomitante que requiere ajuste de dosis y vigilancia clínica y biológica cuidadosa, administración concomitante sin interacciones farmacocinéticas significativas, pero que puede tener relevancia clínica en el área terapéutica correspondiente.

Tabla 3.

Medicamento (mecanismo de interacción)	Interacción Cambio medio geométrico, %	Recomendaciones sobre la administración concomitante
Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina e ivabradina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios específicos, el aumento de las concentraciones plasmáticas de estas sustancias puede provocar prolongación del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada, por ejemplo fenobarbital, mefobarbital (potentes inductores del CYP450)	A pesar de la falta de estudios específicos, es probable que la carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Efavirenz (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4) 400 mg una vez al día junto con voriconazol 200 mg dos veces al día* Efavirenz 300 mg una vez al día simultáneamente con 400 mg de voriconazol dos veces al día*	Cmax de efavirenz ↑ 38 % AUCτ de efavirenz ↑ 44 % Cmax de voriconazol ↓ 61 % AUCτ de voriconazol ↓ 77 % Comparado con 600 mg de efavirenz una vez al día: Cmax de efavirenz ↔ AUCτ de efavirenz ↑ 17 % Comparado con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmax de voriconazol ↑ 23 % AUCτ de voriconazol ↓ 7 %	La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz en dosis de 400 mg una vez al día o más está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Al administrar voriconazol y efavirenz concomitantemente, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día, y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg una vez al día. Tras la interrupción de voriconazol, debe reanudarse la dosis inicial de efavirenz (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades» de uso»).
Alcaloides del cornezuelo, incluyendo, pero no limitado a: ergotamina e hidroergotamina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del cornezuelo y provocar ergotismo.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Lurasidona (sustrato del CYP3A4)	A pesar de que voriconazol no ha sido estudiado, puede aumentar significativamente la concentración plasmática de lurasidona.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Naloxegol (sustrato del CYP3A4)	A pesar de que voriconazol no ha sido estudiado, probablemente aumente significativamente la concentración plasmática de naloxegol.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Rifabutina (potente inductor del CYP450) 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (concomitante con voriconazol 350 mg dos veces al día) 300 mg una vez al día (concomitante con voriconazol 400 mg dos veces al día)	Cmax de voriconazol ↓ 69 % AUCτ de voriconazol ↓ 78 % Comparado con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmax de voriconazol ↓ 4 % AUCτ de voriconazol ↓ 32 % Cmax de rifabutina ↑ 195 % AUCτ de rifabutina ↑ 331 % Comparado con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmax de voriconazol ↑ 104 % AUCτ de voriconazol ↑ 87 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, a menos que el beneficio supere el riesgo. La dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse hasta 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Al administrar concomitantemente rifabutina y voriconazol, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos y de reacciones adversas relacionadas con rifabutina (como uveítis).
Rifampicina (600 mg una vez al día) (potente inductor del CYP450)	Cmax de voriconazol ↓ 93 % AUCτ de voriconazol ↓ 96 %	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Ritonavir (inhibidor de proteasas) (potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4) Dosis altas (400 mg dos veces al día) Dosis bajas (100 mg dos veces al día)*	Cmax y AUCτ de ritonavir ↔ Cmax de voriconazol ↓ 66 % AUCτ de voriconazol ↓ 82 % Cmax de ritonavir ↓ 25 % AUCτ de ritonavir ↓ 13 % Cmax de voriconazol ↓ 24 % AUCτ de voriconazol ↓ 39 %	La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol con dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el beneficio supere el riesgo.
Extracto de hipérico (inductor del CYP450; inductor de la glucoproteína P) 300 mg tres veces al día (administración concomitante con una dosis única de 400 mg de voriconazol)	En un estudio publicado independiente, AUC0-∞ de voriconazol ↓ 59 %	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Tolvaptán (sustrato del CYP3A)	A pesar de que voriconazol no ha sido estudiado, puede aumentar significativamente la concentración plasmática de tolvaptán.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Venetoclax (sustrato del CYP3A)	Aunque no se han realizado estudios, voriconazol probablemente aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax.	La administración concomitante de voriconazol está contraindicada al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax (ver sección «Contraindicaciones»). Es necesario reducir la dosis de venetoclax según lo indicado en las instrucciones de uso de venetoclax; se recomienda un monitoreo cuidadoso de signos de toxicidad.
Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4), 200 mg una vez al día	Cmax de voriconazol ↑ 57 % AUCτ de voriconazol ↑ 79 % Cmax de fluconazol – no determinado AUCτ de fluconazol – no determinado	No se ha establecido cuál debe ser la reducción de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol para evitar este efecto. Al administrar voriconazol inmediatamente después de fluconazol, se recomienda monitorear reacciones adversas relacionadas con voriconazol.
Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450) 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (concomitante con 400 mg de voriconazol dos veces al día)*	Cmax de voriconazol ↓ 49 % AUCτ de voriconazol ↓ 69 % Cmax de fenitoína ↑ 67 % AUCτ de fenitoína ↑ 81 % Comparado con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmax de voriconazol ↑ 34 % AUCτ de voriconazol ↑ 39 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que el beneficio supere el riesgo. Al administrar fenitoína y voriconazol concomitantemente, se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína. La fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol si se aumenta la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Letermovir (inductor del CYP2C9 y CYP2C19)	Cmax de voriconazol ↓ 39 % AUC0-12 de voriconazol ↓ 44 % C12 de voriconazol ↓ 51 %	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol y letermovir, se requiere monitoreo por posible pérdida de eficacia de voriconazol.
Glasdegib (sustrato del CYP3A4)	A pesar de que voriconazol no ha sido estudiado, puede aumentar la concentración plasmática de glasdegib y el riesgo de prolongación del intervalo QTc.	Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda monitoreo electrocardiográfico frecuente (ver sección «Propiedades de uso»).
Inhibidores de tirosina quinasa (incluyendo, pero no limitado a: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (Sustratos del CYP3A4)	A pesar de que voriconazol no ha sido estudiado, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de inhibidores de tirosina quinasa metabolizados por el CYP3A4.	Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis del inhibidor de tirosina quinasa (ver sección «Propiedades de uso»).
Anticoagulantes Warfarina (sustrato del CYP2C9) (dosis única de 30 mg de warfarina concomitante con voriconazol 300 mg dos veces al día) Otros cumarínicos orales, como fenprocumona, acenocumarol (sustratos del CYP2C9 y CYP3A4)	El tiempo de protrombina máximo aumentó aproximadamente al doble. Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de cumarinas y, por lo tanto, prolongar el tiempo de protrombina.	Se recomienda controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina y otros parámetros de coagulación adecuados, y realizar ajustes correspondientes en las dosis de anticoagulantes.
Ivacaftor (sustrato del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de ivacaftor, incrementando el riesgo de efectos adversos.	Se recomienda reducir la dosis de ivacaftor.
Benzodiazepinas, Midazolam (0,05 mg/kg intravenoso única vez), Midazolam (7,5 mg dosis oral única) Otras benzodiazepinas (por ejemplo, triazolam, alprazolam) (sustratos del CYP3A4)	En un estudio publicado independiente, AUC de midazolam 0-∞ ↑ 3,7 veces. En un estudio publicado independiente, Cmax de midazolam ↑ 3,8 veces AUC de midazolam 0-∞ ↑ 10,3 veces. A pesar de que voriconazol no ha sido estudiado, puede aumentar la concentración plasmática de otras benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4 y provocar un efecto sedante prolongado.	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de benzodiazepinas.
Inmunosupresores (sustratos del CYP3A4) Sirolimus (dosis única de 2 mg) Everolimus Ciclosporina (en receptores estables tras trasplante renal y tratamiento continuo con ciclosporina) Tacrolimus (dosis única de 0,1 mg/kg)	En un estudio publicado independiente: Cmax de sirolimus ↑ 6,6 veces, AUC0-∞ de sirolimus ↑ 11 veces. A pesar de que voriconazol no ha sido estudiado, puede aumentar significativamente la concentración plasmática de everolimus. Cmax de ciclosporina ↑ 13 % AUCτ de ciclosporina ↑ 70 % Cmax de tacrolimus ↑ 117 % AUCt de tacrolimus ↑ 221 %	La administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y everolimus, ya que se espera que voriconazol aumente significativamente la concentración de everolimus (ver sección «Propiedades de uso»). Al iniciar voriconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, se recomienda reducir la dosis de ciclosporina a la mitad y observar cuidadosamente su nivel. Niveles elevados de ciclosporina se asocian con efectos nefrotóxicos. Tras la interrupción de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de ciclosporina y aumentar su dosis si es necesario. Al iniciar voriconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a un tercio de la dosis inicial y monitorear cuidadosamente su nivel. Niveles elevados de tacrolimus se asocian con efectos nefrotóxicos. Tras la interrupción de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de tacrolimus y aumentar su dosis si es necesario.
Opioide de acción prolongada (sustratos del CYP3A4) Oxicodona (10 mg dosis única)	En un estudio publicado independiente: Cmax de oxicodona ↑ 1,7 veces AUC0-∞ de oxicodona ↑ 3,6 veces.	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Se recomienda monitoreo cuidadoso y frecuente de reacciones adversas asociadas con opioides.
Metadona (sustrato del CYP3A4) (32-100 mg una vez al día)	Cmax de R-metadona (activa) ↑ 31 % AUCτ de R-metadona (activa) ↑ 47 % Cmax de S-metadona ↑ 65 % AUCτ de S-metadona ↑ 103 %	Se recomienda vigilancia continua por reacciones adversas y efectos tóxicos asociados con concentraciones plasmáticas elevadas de metadona, incluyendo prolongación del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (sustratos del CYP2C9) Ibuprofeno (400 mg dosis única) Diclofenaco (50 mg dosis única)	Cmax de S-ibuprofeno ↑ 20 % AUC0-∞ de S-ibuprofeno ↑ 100 % Cmax de diclofenaco ↑ 114 % AUC0-∞ de diclofenaco ↑ 78 %	Se recomienda monitoreo frecuente por reacciones adversas y signos de toxicidad relacionados con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.
Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4) 40 mg una vez al día*	Cmax de omeprazol ↑ 116 % AUCτ de omeprazol ↑ 280 % Cmax de voriconazol ↑ 15 % AUCτ de voriconazol ↑ 41 % El metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también puede ser inhibido por voriconazol, lo que puede provocar un aumento de sus concentraciones plasmáticas.	No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol. Al iniciar voriconazol en pacientes que ya reciben omeprazol (40 mg o más), se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad.
Anticonceptivos orales (sustratos del CYP3A4, inhibidores del CYP2C19) Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg una vez al día)	Cmax de etinilestradiol ↑ 36 % AUCτ de etinilestradiol ↑ 61 % Cmax de noretisterona ↑ 15 % AUCτ de noretisterona ↑ 53 % Cmax de voriconazol ↑ 14 % AUCτ de voriconazol ↑ 46 %	Se recomienda monitoreo frecuente por reacciones adversas relacionadas con anticonceptivos orales y voriconazol.
Opioide de acción corta (sustratos del CYP3A4) Alfentanilo (20 µg/kg dosis única, concomitante con naloxona) Fentanilo (5 µg/kg dosis única)	En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de alfentanilo ↑ 6 veces. En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de fentanilo ↑ 1,34 veces.	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo). Se recomienda monitoreo frecuente por depresión respiratoria y reacciones adversas asociadas con opioides.
Estatinas, por ejemplo lovastatina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, voriconazol probablemente aumente los niveles plasmáticos de estatinas metabolizadas por el CYP3A4, lo que puede provocar rabdomiólisis.	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con estatinas metabolizadas por el CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de la estatina.
Derivados de sulfonilurea, incluyendo, pero no limitado a: tolbutamida, glipizida, gliburida (sustratos del CYP2C9)	Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar los niveles de derivados de sulfonilurea en plasma y provocar hipoglucemia.	Se requiere monitoreo cuidadoso de la glucosa sanguínea. Se recomienda considerar la reducción de la dosis de derivados de sulfonilurea.
Alcaloides de vinca, incluyendo, pero no limitado a: vincristina y vinblastina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, se sabe que voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de alcaloides de vinca y provocar efectos neurotóxicos.	Se recomienda considerar la reducción de la dosis de alcaloides de vinca.
Otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo, pero no limitado a: saquinavir, amprenavir y nelfinavir* (inhibidores del CYP3A4)	No se han realizado estudios clínicos. Los resultados de estudios in vitro indican que voriconazol puede inhibir el metabolismo de inhibidores de la proteasa del VIH y que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por inhibidores de la proteasa del VIH.	Se recomienda monitoreo cuidadoso de los pacientes por cualquier signo de toxicidad de estos medicamentos y/o falta de eficacia, así como considerar la posibilidad de ajustar la dosis.
Otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI), por ejemplo delavirdina, nevirapina (sustratos e inhibidores del CYP3A4 o inductores del CYP450)	No se han realizado estudios clínicos. Estudios in vitro indican que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por INNTI y que voriconazol puede inhibir el metabolismo de INNTI. Basado en los resultados del efecto de efavirenz sobre voriconazol, puede suponerse que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por INNTI.	Se recomienda monitoreo cuidadoso de los pacientes por cualquier signo de toxicidad de estos medicamentos y/o falta de eficacia, así como considerar la posibilidad de ajustar la dosis.
Tretinoína (sustrato del CYP3A4)	A pesar de que voriconazol no ha sido estudiado, puede aumentar la concentración de tretinoína y el riesgo de reacciones adversas (pseudotumor cerebral, hipercalcemia).	Se recomienda ajustar la dosis de tretinoína durante y tras la interrupción del tratamiento con voriconazol.
Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH del jugo gástrico) (400 mg dos veces al día)	Cmax de voriconazol ↑ 18 % AUCτ de voriconazol ↑ 23 %	No requiere ajuste de dosis.
Digoxina (sustrato de la glucoproteína P) (0,25 mg una vez al día)	Cmax de digoxina ↔ AUCτ de digoxina ↔	No requiere ajuste de dosis.
Indinavir (inhibidor y sustrato del CYP3A4) (800 mg tres veces al día)	Cmax de voriconazol ↔ AUCτ de voriconazol ↔ Cmax de indinavir ↔ AUCτ de indinavir ↔	No requiere ajuste de dosis.
Antibióticos macrólidos Eritromicina (inhibidor del CYP3A4) (1 g dos veces al día) Azitromicina (500 mg una vez al día)	Cmax y AUCτ de voriconazol ↔ Cmax y AUCτ de voriconazol ↔ El efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina es desconocido.	No requiere ajuste de dosis.
Ácido micofenólico (sustrato de la UDP-glucuroniltransferasa) (1 g dosis única)	Cmax y AUCt de ácido micofenólico ↔	No requiere ajuste de dosis.
Corticosteroides Prednisolona (sustrato del CYP3A4) (60 mg dosis única)	Cmax de prednisolona ↑ 11 % AUC0-∞ de prednisolona ↑ 34 %	No requiere ajuste de dosis. Debe observarse cuidadosamente a pacientes sometidos a tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo inhalados, por ejemplo budesonida, y corticosteroides nasales) por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como tras la finalización del tratamiento con voriconazol (ver sección «Propiedades de uso»).
Ranitidina (aumenta el pH del jugo gástrico) (150 mg dos veces al día)	Cmax y AUCτ de voriconazol ↔	No requiere ajuste de dosis.
Flucloxacilina (Inductor del CYP450)	Se ha informado de una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol.	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, debe realizarse monitoreo por posible pérdida de eficacia de voriconazol (por ejemplo, mediante monitoreo terapéutico); puede ser necesaria un aumento de la dosis de voriconazol.

Características de aplicación.

Hipersensibilidad. Se debe tener precaución al administrar voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles (ver sección «Reacciones adversas»).

Sistema cardiovascular. El voriconazol se asocia con la prolongación del intervalo QTc. Rara vez se han observado casos de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxicidad previa, cardiomiopatía, hipokalemia y tratamiento concomitante con medicamentos que pueden favorecer este estado. El voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con condiciones potencialmente proarrítmicas, tales como:

alargamiento congénito o adquirido del intervalo QTc;
cardiomiopatía, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca;
bradicardia sinusal;
presencia de arritmias sintomáticas;
tratamiento concomitante con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc.

Se debe realizar un monitoreo de alteraciones electrolíticas como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario antes de iniciar el tratamiento con voriconazol y durante la terapia (ver sección «Posología y forma de administración»). En voluntarios sanos se realizó un estudio sobre el efecto del voriconazol en el intervalo QTc tras una dosis única hasta 4 veces superior a la dosis diaria habitual. En ninguno de los participantes la duración de este intervalo superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms (ver sección «Farmacodinámica»).

Hepatotoxicidad. Durante estudios clínicos con voriconazol se han observado reacciones graves a nivel hepático (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace letal). Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente en enfermedades hematológicas malignas). Se han observado reacciones transitorias a nivel hepático, incluyendo hepatitis y ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones de la función hepática fueron reversibles y normalmente se normalizaron tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función hepática. Los pacientes que reciben voriconazol deben ser examinados regularmente para detectar hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (especialmente AST y ALT) al inicio del tratamiento y al menos una vez por semana durante el primer mes de terapia. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si, según la evaluación del balance riesgo-beneficio, el tratamiento continúa (ver sección «Posología y forma de administración»), la frecuencia del monitoreo puede reducirse a una vez por mes, siempre que no haya cambios en los resultados de las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, se debe interrumpir el uso de voriconazol, salvo que la evaluación médica del balance riesgo-beneficio justifique continuar el tratamiento.

El control de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas graves a nivel de la piel.

Fototoxicidad. El uso de voriconazol se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como pecas, lentigos, queratosis actínica y pseudoporfiria. Existe un riesgo potencialmente aumentado de reacciones/tóxicidad cutánea con la administración concomitante de agentes fotosensibilizantes (por ejemplo, metotrexato, etc.). A todos los pacientes, incluidos los niños, se les recomienda evitar la exposición directa al sol, usar ropa protectora y aplicar protector solar con un factor de protección alto (SPF) durante el tratamiento con voriconazol.
Carcinoma de células escamosas de la piel. Entre los pacientes en los que se diagnosticó carcinoma de células escamosas de la piel o enfermedad de Bowen, hubo pacientes que previamente habían presentado reacciones de fototoxicidad. En caso de aparición de reacciones de fototoxicidad, se deben realizar consultas multidisciplinarias, interrumpir el tratamiento con voriconazol y considerar la posibilidad de usar otros antifúngicos, derivando al paciente al dermatólogo. Si el tratamiento con voriconazol continúa, el dermatólogo debe realizar exámenes sistemáticos y regulares del paciente para detectar y tratar precozmente posibles lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas de la piel, carcinoma de células escamosas o enfermedad de Bowen, se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol (ver sección «Tratamiento prolongado» más adelante).
Reacciones exfoliativas cutáneas.
Se han notificado reacciones cutáneas graves (SCAR), como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales durante el uso de voriconazol. En caso de aparición de erupciones cutáneas, se debe realizar un monitoreo cuidadoso y, si las lesiones progresan, se debe interrumpir el medicamento.

Alteraciones suprarrenales

Se han descrito casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron azoles, incluyendo voriconazol, así como insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron azoles con o sin corticosteroides concomitantes. En pacientes que reciben azoles sin corticosteroides, la insuficiencia suprarrenal está relacionada con la inhibición directa de la esteroidogénesis por los azoles. En pacientes que reciben corticosteroides, la inhibición del metabolismo por CYP3A4 asociada al voriconazol puede provocar exceso de corticosteroides y supresión suprarrenal (ver sección «Características de aplicación»). También se ha notificado el síndrome de Cushing con o sin insuficiencia suprarrenal posterior en pacientes que recibieron voriconazol junto con corticosteroides.

Los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo corticosteroides inhalados, como budesonida, y corticosteroides intranasales) deben estar bajo observación cuidadosa por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como después de la interrupción del voriconazol (ver sección «Características de aplicación»). Los pacientes deben ser instruidos sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si desarrollan signos y síntomas del síndrome de Cushing o insuficiencia suprarrenal.

Tratamiento prolongado. El uso prolongado del medicamento (con fines terapéuticos o profilácticos) por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo. Además, los médicos deben considerar la posibilidad de reducir la dosis de voriconazol (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo enfermedad de Bowen) asociados con el uso prolongado de voriconazol.

En pacientes que han sido sometidos a trasplantes, se ha observado pericondritis no infecciosa con niveles elevados de flúor y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y las pruebas radiológicas indican pericondritis, se deben realizar consultas multidisciplinarias y considerar la necesidad de interrumpir el tratamiento con voriconazol.

Reacciones adversas oculares. Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas renales. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda con el uso de voriconazol en pacientes con enfermedades graves. En pacientes que reciben voriconazol, puede producirse disminución de la función renal con el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos y/o condiciones concomitantes (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función renal. Se debe monitorear a los pacientes por posibles alteraciones de la función renal. El monitoreo debe incluir evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitoreo de la función pancreática. Durante la administración del medicamento, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes, especialmente en edad pediátrica, con factores de riesgo para pancreatitis aguda como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas. Puede ser necesario monitorear los niveles de amilasa o lipasa en suero.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Se recomienda el uso de voriconazol en niños a partir de los 2 años. En niños, la elevación de enzimas hepáticas se observa con mayor frecuencia (ver sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitoreo de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada por malabsorción y peso corporal muy bajo. A estos pacientes se les recomienda la administración intravenosa del medicamento.

Reacciones cutáneas graves (incluyendo carcinoma de células escamosas de la piel). En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si en pacientes de este grupo se observa progresión hacia carcinoma de células escamosas de la piel, deben adoptarse medidas reforzadas para protegerse del sol. A los niños con signos de fotoenvejecimiento, como pecas o lentigos, se les recomienda seguimiento por dermatólogo y evitar la exposición solar incluso después de la interrupción del medicamento.

Prevención. En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y carcinoma de células escamosas, trastornos visuales graves o prolongados y pericondritis), debe considerarse la interrupción del voriconazol y el uso de antifúngicos alternativos.

Fenitoína (substrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450). Se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína cuando se administre concomitantemente con voriconazol. Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Cuando se administre concomitantemente voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Glasdegib (sustrato de CYP3A4). Se espera que la administración concomitante de voriconazol aumente la concentración plasmática de glasdegib y el riesgo de prolongación del intervalo QTc (ver sección «Características de aplicación»). Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda monitoreo frecuente del ECG.

Inhibidores de tirosina quinasa (sustratos de CYP3A4). Se espera que la administración concomitante de voriconazol con inhibidores de tirosina quinasa metabolizados por CYP3A4 aumente la concentración plasmática de estos últimos y el riesgo de reacciones adversas. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis del inhibidor de tirosina quinasa y realizar un monitoreo clínico cuidadoso (ver sección «Características de aplicación»).

Rifabutina (inductor potente de CYP450). Cuando se administre concomitantemente voriconazol y rifabutina, se requiere monitoreo cuidadoso de los parámetros de hemograma completo y reacciones adversas relacionadas con rifabutina (como uveítis). Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de glicoproteína P). No se recomienda la administración concomitante de everolimus y voriconazol, ya que se espera que voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración de everolimus. Actualmente no hay suficiente información sobre el régimen posológico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Metadona (sustrato de CYP3A4). Cuando se administre concomitantemente metadona y voriconazol, se recomienda una evaluación cuidadosa de reacciones adversas y signos de toxicidad por metadona (incluyendo prolongación del intervalo QTc), ya que los niveles de metadona aumentan con la administración concomitante de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Opioides de acción corta (sustratos de CYP3A4). Cuando se administren opioides de acción corta junto con voriconazol, se debe considerar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (como sufentanilo) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas asociadas con opioides (incluyendo un período prolongado de monitoreo de funciones respiratorias), ya que la administración concomitante de opioides de acción corta con voriconazol prolonga cuatro veces la semivida del alfentanilo, y según datos publicados independientemente de un estudio, la administración concomitante de fentanilo y voriconazol aumentó el AUC0-∞ promedio de fentanilo.

Opioides de acción prolongada (sustratos de CYP3A4). Cuando se administren opioides de acción prolongada junto con voriconazol, se debe considerar la reducción de la dosis de oxycodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas asociadas con opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración oral concomitante de voriconazol y fluconazol provoca un aumento significativo de Cmax y AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se conoce qué reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol evitaría este efecto. Al administrar voriconazol inmediatamente después de fluconazol, se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.No existen datos suficientes sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

El voriconazol no debe administrarse durante el embarazo, salvo en casos en que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna, por lo que se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con voriconazol.

Fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado deterioro de la fertilidad en machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El voriconazol tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso del medicamento puede provocar alteraciones visuales reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El voriconazol debe administrarse al menos 1 hora antes o después de las comidas.

Antes de iniciar el tratamiento con voriconazol y durante su administración, debe realizarse un seguimiento de las alteraciones del equilibrio electrolítico, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si fuera necesario (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento.

Adultos. Para alcanzar en el primer día concentraciones en plasma cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con voriconazol debe iniciarse con un régimen adecuado de dosis de carga, por vía oral o intravenosa. Debido a la alta biodisponibilidad del voriconazol por vía oral (96 %), cuando existan indicaciones clínicas, puede cambiarse la vía de administración de intravenosa a oral y viceversa.

Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se indican en la tabla 4.

Tabla 4.

Esquema de administración	Por vía oral
Esquema de administración	Pacientes con peso corporal de 40 kg o más*	Pacientes con peso corporal inferior a 40 kg*
Dosis de carga (durante las primeras 24 horas de tratamiento)	400 mg cada 12 horas	200 mg cada 12 horas
Dosis de mantenimiento (24 horas después del inicio del tratamiento)	200 mg 2 veces al día	100 mg 2 veces al día

* Incluyendo pacientes de 15 años de edad en adelante.

Duración del tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de que sea necesario utilizar el medicamento por más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo (ver sección «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Ajuste de dosis en adultos. Si el paciente no presenta una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta 300 mg dos veces al día por vía oral. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día por vía oral.

En pacientes con intolerancia al uso de dosis aumentadas del medicamento, se debe reducir gradualmente la dosis en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día por vía oral (o 100 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg).

La información sobre el uso del medicamento para profilaxis se proporciona a continuación.

Profilaxis en adultos y niños.

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante; su duración puede alcanzar hasta 100 días. La profilaxis debe ser lo más breve posible, dependiendo del riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas, determinado por signos de neutropenia o inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días después del trasplante solo es posible en caso de inmunosupresión persistente o reacción de «injerto contra huésped».

Dosificación. El régimen de dosificación recomendado para profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes (ver tablas 4 y 5).

Duración de la profilaxis. La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol como profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

La siguiente información se aplica tanto al tratamiento como a la profilaxis.

Ajuste de dosis. No se recomienda el ajuste de dosis en caso de eficacia insuficiente o aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento cuando el medicamento se utiliza con fines profilácticos.

En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el uso de voriconazol e iniciar el uso de agentes antifúngicos alternativos (ver sección «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Ajuste de dosis al administrarse concomitantemente con otros medicamentos. La fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente de 200 mg a 400 mg dos veces al día por vía oral (de 100 mg a 200 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las combinaciones de voriconazol y rifabutina deben evitarse en la medida de lo posible. Sin embargo, si es absolutamente necesario usar esta combinación, la dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse de 200 mg a 350 mg dos veces al día por vía oral (de 100 mg a 200 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz puede administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente hasta 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción de voriconazol, se debe reanudar la dosis inicial de efavirenz (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal. Las alteraciones de la función renal no afectan las propiedades farmacocinéticas de voriconazol cuando se administra por vía oral. No es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteraciones de la función renal de moderada a grave (ver sección «Farmacocinética»).

El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insuficiente como para requerir un ajuste de la dosis del medicamento.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh), se recomienda utilizar los regímenes habituales de dosis de carga, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (ver sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre el uso de voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

La información sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas (aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina total más de 5 veces por encima del límite superior normal) es limitada.

El uso de voriconazol se ha asociado con elevaciones en los niveles de las pruebas de función hepática y con signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por lo tanto, el medicamento debe usarse en pacientes con alteración hepática grave solo cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes con alteración de la función hepática para detectar efectos tóxicos del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Niños.

El medicamento debe administrarse a niños a partir de 2 años. La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 2 años no han sido establecidas.

Para niños de 2 a 12 años y para niños de 12 a 14 años con peso corporal < 50 kg, se recomienda el siguiente esquema de tratamiento:

Tabla 5.

Esquema de administración

Intravenosa

Vía oral

Dosis de carga (durante las primeras 24 horas)

9 mg/kg cada 12 horas

No se recomienda

Dosis de mantenimiento

(después de las primeras 24 horas)

8 mg/kg 2 veces al día

9 mg/kg 2 veces al día (la dosis máxima es de 350 mg 2 veces al día)

Se recomienda iniciar la terapia con administración intravenosa, y solo se debe considerar la posibilidad de administrar el medicamento por vía oral tras alcanzar una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que la dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la exposición obtenida con la dosis oral de 9 mg/kg.

Para niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y para adolescentes de 15 a 17 años de edad independientemente del peso corporal, deben administrarse las mismas dosis de voriconazol que en adultos.

Ajuste de dosis en niños de 2 a 12 años de edad y en niños de 12 a 14 años con un peso corporal <50 kg. Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis del medicamento puede aumentarse en 1 mg/kg (o en 50 mg, si inicialmente se administró la dosis máxima de 350 mg por vía oral). Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis debe reducirse en 1 mg/kg (o en 50 mg, si inicialmente se administró la dosis máxima de 350 mg por vía oral).

No se ha estudiado la administración del medicamento en pacientes de 2 a 12 años de edad con insuficiencia renal o hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Sobredosis.

Durante los estudios clínicos se notificaron 3 casos de sobredosis accidental. Los tres casos ocurrieron en niños que recibieron voriconazol por vía intravenosa en dosis hasta cinco veces superiores a la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración. No se conoce antídoto para el voriconazol.

El aclaramiento de voriconazol mediante hemodiálisis es de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede contribuir a la eliminación de voriconazol del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en la información procedente de una base de datos integrada sobre seguridad que incluye a más de 2000 personas (incluyendo 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos) y otros 270 pacientes adultos de estudios de profilaxis. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con neoplasias hematológicas malignas, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis, así como voluntarios sanos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se incluyen alteraciones visuales, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, resultados anómalos en las pruebas hepáticas, trastornos respiratorios y dolor abdominal.

En general, las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente relevantes en función de la edad, raza o sexo.

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se enumeran todas las reacciones adversas que podrían tener una relación causal con la administración del medicamento. Las reacciones adversas se definieron según datos combinados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y estudios de profilaxis (270). Las reacciones adversas se presentan por sistemas y clases orgánicas y según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y desconocidas (no puede estimarse con la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: sinusitis.

Poco frecuentes: colitis pseudomembranosa.

Neoplasias benignas, malignas e iniciales (incluyendo quistes y pólipos).

Frecuentes: carcinoma de células escamosas* o enfermedad de Bowen.

Sistema sanguíneo y linfático.

Frecuentes: agranulocitosis¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia.

Poco frecuentes: insuficiencia de la médula ósea, linfadenopatía, eosinofilia.

Raras: síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Sistema inmunitario.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: reacciones anafilactoides.

Sistema endocrino.

Poco frecuentes: insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo.

Raras: hipertiroidismo.

Alteraciones del metabolismo y nutrición.

Muy frecuentes: edema periférico.

Frecuentes: hipoglucemia, hipokalemia, hiponatremia.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, confusión.

Sistema nervioso.

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: convulsiones, síncope, temblor, hipertensión³, parestesia, somnolencia, vértigo.

Poco frecuentes: edema cerebral, encefalopatía⁴, trastornos extrapiramidales⁵, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia.

Raras: encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo.

Órganos de la visión.

Muy frecuentes: alteraciones visuales⁶.

Frecuentes: hemorragias retinianas.

Poco frecuentes: trastornos del nervio óptico⁷, edema del disco óptico⁸, crisis oculogénica, diplopía, escleritis, blefaritis.

Raras: atrofia del nervio óptico, turbidez de la córnea.

Órganos auditivos y del sistema vestibular.

Poco frecuentes: pérdida auditiva, vértigo, acúfenos.

Corazón.

Frecuentes: arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia.

Poco frecuentes: fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia supraventricular.

Raras: taquicardia ventricular tipo torsades de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal.

Vasos sanguíneos.

Frecuentes: hipotensión arterial, flebitis.

Poco frecuentes: tromboflebitis, linfangitis.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino.

Muy frecuentes: dificultad respiratoria⁹.

Frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar.

Tracto gastrointestinal.

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas.

Frecuentes: queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis.

Poco frecuentes: peritonitis, pancreatitis, edema lingual, duodenitis, gastroenteritis, glossitis.

Sistema hepatobiliar.

Muy frecuentes: alteraciones en las pruebas hepáticas.

Frecuentes: ictericia, ictericia colestásica, hepatitis¹⁰.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar.

Piel y tejido subcutáneo.

Muy frecuentes: erupción cutánea.

Frecuentes: dermatitis exfoliativa, alopecia, erupciones maculopapulares, prurito, fototoxicidad, eritema.

Poco frecuentes: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupciones papulosas, erupciones maculosas, eccema.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica (TEN), reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), angioedema, queratosis actínica*, porfiria pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, toxicodermia.

Desconocidas: lupus eritematoso cutáneo*, pecas*, lentigo*.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo.

Frecuentes: dolor de espalda.

Poco frecuentes: artritis, periostitis*.

Riñón y vías urinarias.

Frecuentes: insuficiencia renal aguda, hematuria.

Poco frecuentes: necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuentes: pirexia.

Frecuentes: dolor torácico, edema facial¹¹, astenia, escalofríos.

Poco frecuentes: reacción en el sitio de administración, enfermedad tipo influenza.

Resultados de pruebas.

Frecuentes: aumento de la creatinina en sangre.

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre.

* Reacciones adversas detectadas tras la comercialización del medicamento.

¹ Incluye neutropenia febril y neutropenia.

² Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

³ Incluye rigidez de los músculos occipitales y tetania.

⁴ Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

⁵ Incluye acatisia y parkinsonismo.

⁶ Véase el apartado «Alteraciones visuales» en la sección «Reacciones adversas».

⁷ Tras la comercialización del medicamento se notificó neuritis óptica prolongada (véase la sección «Precauciones de uso»).

⁸ Véase la sección «Precauciones de uso».

⁹ Incluye disnea y disnea de esfuerzo.

¹⁰ Incluye hepatopatía inducida por medicamentos, hepatitis tóxica, lesión hepatocelular y hepatotoxicidad.

¹¹ Incluye edema periorbitario, edema de labios y edema de boca.

Alteraciones visuales. Durante los estudios clínicos y terapéuticos, se observaron muy frecuentemente alteraciones visuales (especialmente visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera de color, cianopsia, trastornos visuales, presencia de halos irisados en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo y xantopsia) asociadas al uso de voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron reversibles y en la mayoría de los casos desaparecieron espontáneamente en menos de 60 minutos; no se observaron reacciones visuales prolongadas clínicamente significativas. Tras la administración repetida de voriconazol, se notificó una reducción de los síntomas. Los casos de alteraciones visuales fueron generalmente leves, rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con efectos residuales prolongados. Las alteraciones visuales podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. El mecanismo de las alteraciones visuales no se conoce, aunque es probable que el fármaco afecte a la retina. El uso de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía durante un estudio clínico sobre el efecto de voriconazol en la función retiniana con voluntarios sanos. Los cambios en la electroretinografía no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción de voriconazol.

Tras la comercialización del medicamento, se notificaron reacciones adversas visuales prolongadas, véase la sección «Precauciones de uso».

Reacciones cutáneas. En pacientes que recibieron voriconazol durante estudios clínicos, se observaron muy frecuentemente reacciones cutáneas, aunque estos pacientes también recibieron múltiples medicamentos para tratar enfermedades graves subyacentes. La mayoría de las erupciones fueron de intensidad leve o moderada. Sin embargo, también se notificaron reacciones cutáneas adversas graves (SCAR), como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y la reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales durante el uso de voriconazol. En caso de aparición de erupciones cutáneas, se debe realizar un monitoreo cuidadoso y, si las lesiones progresan, debe interrumpirse el tratamiento.

Ante el desarrollo de erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente al paciente y, si las lesiones progresan, debe interrumpirse el uso de voriconazol.

Se han notificado casos raros de reacciones graves de fotosensibilidad, como pecas, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante el uso prolongado del medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas en pacientes que recibieron voriconazol durante largos períodos; el mecanismo de este fenómeno no se ha establecido (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pruebas funcionales hepáticas. En estudios clínicos, la frecuencia general de casos con aumento de transaminasas > 3 veces por encima del límite superior normal (no necesariamente considerado como reacción adversa) fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol para terapia o profilaxis. Las alteraciones en las pruebas de función hepática podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. La mayoría de las alteraciones en las pruebas de función hepática desaparecieron durante el tratamiento continuo sin ajuste de dosis o tras ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del medicamento.

En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con casos de reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyen ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace fatal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Profilaxis.

En un estudio comparativo, abierto y multicéntrico de voriconazol frente a itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada, la interrupción definitiva de voriconazol por reacciones adversas se observó en el 39,3 % de los pacientes frente al 39,6 % en el grupo de itraconazol.

Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento llevaron a la interrupción definitiva del medicamento investigado en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos. La seguridad de voriconazol fue evaluada en 288 niños de 2 a 12 años (169) y de 12 a 18 años (119), que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y tratamiento (105) en estudios clínicos. La seguridad de voriconazol también fue evaluada en 158 niños de 2 a 12 años en programas de acceso expandido. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en niños fue similar al de adultos. Sin embargo, se observó una tendencia a una mayor frecuencia de aumento de enzimas hepáticas en niños en comparación con adultos (frecuencia de aumento de transaminasas en niños: 14,2 % frente a 5,3 % en adultos), observado en estudios clínicos como reacción adversa. La experiencia poscomercialización sugiere que la frecuencia de reacciones adversas cutáneas (especialmente eritema) en niños podría ser algo mayor que en adultos. En 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en programas de acceso expandido, se notificaron las siguientes reacciones adversas, cuya relación causal con voriconazol no puede descartarse: reacciones de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de bilirrubina en sangre (1), aumento de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y edema del disco óptico (1). También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el período poscomercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Se han notificado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante el uso prolongado del medicamento.

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas en pacientes que recibieron voriconazol durante largos períodos; el mecanismo no se ha establecido (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos. La experiencia poscomercialización sugiere que la frecuencia de reacciones adversas cutáneas (especialmente eritema) en niños podría ser algo mayor que en adultos.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Evertogen Life Sciences Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.