ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИТАБ® – 50 (VORITAB® – 50) ВОРИТАБ® – 200 (VORITAB® – 200)

Состав:

действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, калия полакрилин, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета (для 50 мг); продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до слабо-желтого цвета, с риской для деления с одной стороны. Допускается мраморность (для 200 мг).

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол — это триазольное противогрибковое вещество. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может определять противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол обладает более высокой селективностью к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови у каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, а также не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб, а также нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении широкого спектра видов Candida (включая устойчивый к флуконазолу вид С. krusei и устойчивые штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, в отношении которых вориконазол эффективен (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

In vitro активность препарата в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix была продемонстрирована, однако клиническая значимость этой активности пока не установлена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекцию. Терапию можно начать до получения результатов культуральных и лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причём для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола у штаммов, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida на уровне вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Границы чувствительности EUCAST.

Виды Candida	Граничные значения МИК (мг/л)
Виды Candida	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Доказательные данные недостаточны
Candida krusei	Доказательные данные недостаточны
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	Доказательные данные недостаточны
Пороговые значения, не связанные с видами, для Candida3	Доказательные данные недостаточны
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	Доказательные данные недостаточны5
Aspergillus niger	Доказательные данные недостаточны5
Aspergillus terreus	Доказательные данные недостаточны5
Пороговые значения, не связанные с видами6	Доказательные данные недостаточны5
1 Штаммы со значениями МИК выше порога чувствительности/промежуточного (S/I) являются редкими или ещё не сообщаются. Тесты на идентификацию и противогрибковую чувствительность любого такого изолята необходимо повторить, и если результат подтвердится, изолят следует направить в референтную лабораторию. Пока нет доказательств клинического ответа на подтверждённые изоляты с МИК выше текущего порога резистентности, их следует сообщать как резистентные. Клинический ответ в 76% случаев был достигнут при инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами, когда МИК были ниже или равны эпидемиологическим порогам. Поэтому популяции дикого типа C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов, как правило, выше, чем для C. albicans. 3 Пороговые значения, не связанные с видами, были определены в основном на основе данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов Candida. Они предназначены только для организмов, не имеющих специфических контрольных точек. 4 Область технической неопределённости (ATU) составляет 2. Сообщайте как R с таким комментарием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) вориконазол можно использовать при условии обеспечения достаточного воздействия». 5 Коэффициенты ECOFF для этих видов обычно в два раза выше, чем для A. fumigatus. 6 Пороговые точки, не связанные с видами, не определены.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, — эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В как терапией первой линии при остром инвазивном аспергиллезе были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, которые получали лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Способ введения мог быть изменён на пероральный приём дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительности приёма вориконазола перорально составила 76 дней (2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенологических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем при применении препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно — церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола как терапии первой линии при кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (возрастом от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациентов с почечной недостаточностью в исследование не включали. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определён как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, поддающейся оценке (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, поддающихся оценке, приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Точка времени	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Завершение терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после завершения терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после завершения терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после завершения терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных устойчивыми к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов:

виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;
виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалась инфекция глаз, у 1 — инфекция придаточных пазух носа, и у 3 пациентов была диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, отмечалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, применявшихся ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ранее. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ранее. Успех определяли как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно более 14 дней) и выживание без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактику с использованием исследуемого препарата начинали сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице ниже.

Критерии эффективности	Вориконазол N=224	Итраконазол N=241	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Эффективность на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коэффициент выживания до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значение, полученные после коррекции на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции к дню 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз

Критерии эффективности	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования

Критерии эффективности	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол изучали как средство вторичной профилактики в открытом нерандомизированном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития ранее подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИТТ-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, включая 31 случай аспергиллеза, 5 случаев кандидоза и 4 случая других видов инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИТТ-группе составляла 95,5 дня.

Ранее подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на 180-й день составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов получали вориконазол более 12 недель, а 164 пациента — более 6 месяцев.

Дети. 53 пациента в возрасте от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых нерандомизированных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализ эффективности по модифицированной выборке пациентов, получавших лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию и кандидоз пищевода, которым требовалось проведение основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализ эффективности по модифицированной выборке пациентов, получавших лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общей ответной реакции через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общей ответной реакции у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет — 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общей ответной реакции на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода — 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответной реакции (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTc. Было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата у здоровых добровольцев для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc. В ходе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное по плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых добровольцев, у групп с определенными особенностями и у пациентов. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (в основном у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) фармакокинетические характеристики, такие как скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной вследствие его интенсивного метаболизма. При увеличении дозы увеличение экспозиции выше пропорционального. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном применении. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит к 6-му дню.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, Cmax достигается через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей, богатой жирами, уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, определяемых во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет наблюдаться медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % всей количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований не проводилась. Профили безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного перорального применения препарата уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинической программе коррекция дозы в зависимости от возраста не проводилась. Была отмечена взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям основана на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2–12 лет с нарушением иммунитета и 26 детей в возрасте 12–17 лет с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день, с последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались в ходе одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации вследствие большей массы печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела относительно возраста. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. По-видимому, у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит по механизму, подобному таковому у детей, а не у взрослых. С учетом популяционного фармакокинетического анализа дети в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. В ходе исследования применения однократной дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с легкой (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина < 20 мл/мин) почечной недостаточностью степень тяжести нарушения функции почек оказывала незначительное влияние на фармакокинетику вориконазола. Связывание вориконазола с белками плазмы было схожим у пациентов с различной степенью тяжести нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После однократного перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Child–Pugh) уровень AUC был на 233 % выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного перорального применения препарата уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Child–Pugh), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Child–Pugh) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

инвазивного аспергиллеза;
кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, вориконазол следует применять в качестве начальной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином и ивабрадином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к значительному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме крови может спровоцировать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение вориконазола с толваптаном, поскольку сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрацию толваптана в плазме (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение вориконазола с луразидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции луразидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение вориконазола с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450, в частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые принимали вориконазол перорально по 200 мг 2 раза в сутки многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола с другими лекарственными средствами приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ – находится в пределах 80–125 %; ↑ – выше 80–125 %; ↓ – ниже 80–125 %; * – двусторонние взаимодействия; AUCτ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з – не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клинический интерес в данной терапевтической области.

Таблица 3.

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт».	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* Эфавиренз 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 % AUCτ эфавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Алкалоиды спорыньи, включая, но не ограничиваясь: эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Луразидон (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может значительно повышать концентрацию луразидона в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Налоксегол (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, вероятно, он значительно повышает концентрацию налоксегола в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (например, увеит).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ритонавир (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск.
Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Толваптан (субстрат CYP3A)	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может значительно повышать концентрацию толваптана в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Венетоклакс (субстрат CYP3A)	Хотя исследование не проводилось, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации венетоклакса в плазме.	Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо снижать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, во время стабильного ежедневного дозирования; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 79 % Cmax флуконазола – н/з AUCτ флуконазола – н/з	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCτ вориконазола ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19)	Cmax вориконазола ↓ 39 % AUC0-12 вориконазола ↓ 44 % C12 вориконазола ↓ 51 %	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола.
Гласдегиб (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать концентрацию гласдегиба в плазме крови и риск удлинения интервала QTc.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы тирозинкиназы (включая, но не ограничиваясь: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклциб) (Субстраты CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, которые метаболизируются CYP3A4.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется уменьшить дозу ингибитора тирозинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).
Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (однократная доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимальное протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое. Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызывать удлинение протромбинового времени.	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови, и осуществлять соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов.
Ивакафтор (субстрат CYP3A4)	Хотя исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора и при этом возрастает риск побочных эффектов.	Рекомендовано снижение дозы ивакафтора.
Бензодиазепины, Мидазолам (0,05 мг/кг внутривенно однократно), Мидазолам (7,5 мг пероральная однократная доза) Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам) (субстраты CYP3A4)	В независимом опубликованном исследовании, AUC мидазолама 0-∞ ↑ 3,7 раза. В независимом опубликованном исследовании, max мидазолама ↑ 3,8 раза AUC мидазолама 0-∞ ↑ 10,3 раза. Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать концентрацию других бензодиазепинов в плазме крови, которые метаболизируются CYP3A4, и вызывать продолжительный седативный эффект.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Иммунодепрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (однократная доза 2 мг) Эверолимус Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почки и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз. Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может значительно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови. Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 %	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»). На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциирован с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости — повысить его дозу. На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости — повысить его дозу.
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами.
Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки)	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 % Cmax S-метадона ↑ 65 % AUCτ S-метадона↑ 103 %	Рекомендуется постоянный надзор за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может быть необходимым снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может быть необходима коррекция дозы НПВП.
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки*	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCτ омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови.	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое.
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCτ норэтистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз. В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, которые метаболизируются CYP3A4, следует рассмотреть возможность снижения дозы статина.
Производные сульфонилмочевины, включая, но не ограничиваясь: толбутамид, глипизид, глибенкламид (субстраты CYP2C9)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию.	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка, включая, но не ограничиваясь: винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов.	Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая, но не ограничиваясь: саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазола может ингибироваться ингибиторами ВИЧ-протеазы.	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на наличие любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также — рассмотреть целесообразность коррекции дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может ингибироваться ННИОТ и вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ.	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на наличие любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также — рассмотреть возможность коррекции дозы.
Третиноин (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать концентрацию третиноина и риск развития побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия).	Во время лечения вориконазолом и после его прекращения рекомендована коррекция дозы третиноина.
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Не требует коррекции дозы.
Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки)	Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы.
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно.	Не требует коррекции дозы.
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г однократно)	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы.
Кортикостероиды Преднизон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно)	Cmax преднизона ↑ 11 % AUC0-∞ преднизона ↑34 %	Не требует коррекции дозы. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения» ).
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки)	Cmax и AUC τ вориконазола. ↔	Не требует коррекции дозы.
Флоксациллин (Индуктор CYP450)	Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови.	Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксичная химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременное применение лекарственных средств, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально приступообразными состояниями, такими как:

врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
синусовая брадикардия;
наличие симптоматических аритмий;
одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости корректировать их до начала применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, превышающих обычную суточную дозу в 4 раза. Ни у одного из участников исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога в 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов без других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции печени. Пациентов, получающих вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, АСТ и АЛТ) в начале применения вориконазола и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения риска и пользы лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть снижена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риска и пользы обосновывают продолжение применения препарата.

Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи.

Фототоксичность. П рименение вориконазола дополнительно ассоциировалось с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциальный повышенный риск кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексата и др.). Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF).
Плоскоклеточный рак кожи. Среди пациентов, у которых был зафиксирован плоскоклеточный рак кожи или болезнь Боуэна, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. При появлении реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака кожи, или болезни Боуэна применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).
Эксфолиативные реакции со стороны кожи.
Сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (SCAR), таких как синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу при применении вориконазола. При появлении сыпи следует проводить тщательный мониторинг, а при прогрессировании поражений — прекратить применение препарата.

Состояния со стороны надпочечников

Известны обратимые случаи надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы, включая вориконазол, а также надпочечниковая недостаточность у пациентов, получавших азолы с сопутствующим кортикостероидом или без него. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, надпочечниковая недостаточность связана с прямым угнетением стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, связанное с вориконазолом угнетение метаболизма CYP3A4 может привести к избытку кортикостероидов и угнетению надпочечников (см. раздел «Особенности применения»). Также сообщалось о синдроме Кушинга с или без последующей надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами.

Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особенности применения»). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при развитии признаков и симптомов синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы вориконазола (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая болезнь Боуэна), связанных с длительным применением вориконазола.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения вориконазола.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, получающих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может быть необходимым наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточный рак кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточного рака кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. При возникновении связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжёлых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточный рак, тяжёлых или длительных расстройств зрения и периостита) необходимо рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гласдегиб (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола повысит концентрацию гласдегиба в плазме и увеличит риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизирующимися CYP3A4, приведёт к повышению концентрации ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риску развития побочных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3А4, субстрат Р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол вызовет значительное повышение концентрации эверолимуса. На данный момент информации о режиме дозирования недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется проводить тщательное обследование на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон (включая удлинение интервала QTc), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения алфентанила удлиняется в 4 раза, а также с учётом того, что согласно независимо опубликованным данным одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола позволило бы избежать данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Недостаточно данных о применении вориконазола у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск применения препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует использовать эффективные контрацептивные средства.

Период лактации. Экскреция вориконазола в грудное молоко не изучалась, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии вориконазолом.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Вориконазол следует применять не менее чем за 1 час до или после приема пищи.

Перед началом применения вориконазола и во время его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию вориконазолом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. В связи с высокой биодоступностью вориконазола при пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Схема применения	При пероральном применении
Схема применения	Пациенты с массой тела 40 кг или больше*	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения)	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует тщательно оценить соотношение пользы и риска (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента отсутствует адекватная реакция на лечение, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения повышенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Информация о применении препарата в целях профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику следует начинать в день трансплантации; её продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно более короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемого по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как при лечении у соответствующих возрастных групп (см. таблицы 4 и 5).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола в целях профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Коррекция дозы. Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата в целях профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Однако в случае острой необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, т.е. до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое за сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для необходимости коррекции дозы препарата.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Child–Pugh) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Child–Pugh) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение вориконазола ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только в том случае, когда польза превышает потенциальный риск. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции печени в отношении развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Препарат применять детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Детям в возрасте 2–12 лет и детям в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг рекомендуется следующая схема лечения:

Таблица 5.

Схема применения

Внутривенно

Перорально

Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 часов)

8 мг/кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применения препарата перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола, приблизительно в 2 раза превышающую экспозицию при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2–12 лет и детям 12–14 лет с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально применяли максимальную дозу 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка.

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях неумышленной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, в 5 раз превышающей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была светобоязнь продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), а также еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов была достаточно разнообразной и включала пациентов с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев.

К наиболее частым побочным реакциям, о которых сообщалось, относились нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции по степени тяжести были от легкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут быть причинно связаны с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических (1603) и профилактических (270) исследованиях. Побочные реакции приведены по системам органов и классам, а также по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Часто: плоскоклеточный рак* или болезнь Боуэна.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопения2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: повышенная чувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия4, экстрапирамидные расстройства5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зрения6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: нарушения со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: экссудативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, фототоксичность, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона (SJS), пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, многоформная эритема, псориаз, токсидермия.

Неизвестно: кожный красный волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит, периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобное заболевание.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. раздел «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7 После выхода препарата на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности, нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных ореолов, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщали об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными последствиями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм развития нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел «Особенности применения».

Реакции со стороны кожи. У пациентов, принимавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако эти пациенты одновременно принимали множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Однако также сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), таких как синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу при применении вориконазола. При появлении высыпаний необходимо проводить тщательный мониторинг, а при прогрессировании поражений — прекратить применение препарата.

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а при прогрессировании поражений применение вориконазола следует прекратить.

Сообщали о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщали о случаях плоскоклеточного рака у пациентов, длительно принимавших вориконазол; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалась побочной реакцией) составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, принимавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика.

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола.

Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у 288 детей в возрасте от 2 до 12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), принимавших вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительных исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция к более частому повышению уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14,2 % по сравнению с 5,3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительной исследовательской программы сообщали о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), высыпания (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщали о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением данного лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Сообщали о развитии реакции фоточувствительности, особенно при длительном применении препарата.

Сообщали о случаях плоскоклеточного рака у пациентов, длительно принимавших вориконазол; механизм этого не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Эвертоджен Лайф Саенсиз Лимитед / Evertogen Life Sciences Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок №: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India / Участок №: S-8, S-9, S-13/P и S-14/P TSIIC, Фарма SEZ, Зеленый промышленный парк, Полепалли (В), Джадчерла (М), Махабубнагар, Телангана, IN-509 301, Индия.

Воритаб®-50

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИТАБ® – 50 (VORITAB® – 50) ВОРИТАБ® – 200 (VORITAB® – 200)

Состав:

Фармакологические свойства.

Клинические характеристики.

Особенности применения.

Способ применения и дозы.

Побочные реакции.