INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Vizirin (VISIRIN)

Skład:

substancja czynna: irinotecan;

1 ml roztworu zawiera irynotekanu hydrochloranu trihydretu 20 mg;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas mlekowy, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór od bezbarwnego do lekko żółtawego.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Irinotecan. Kod ATC: L01X X19.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika. Irinotekan – lek przeciwnowotworowy, półsyntetyczna pochodna kamptotecyny – alkaloidu pochodzącego z ostrokonczystej kamptoteky (Camptotheca acuminata), specyficzny inhibitor topoizomerazy I.

Irinotekan i jego aktywny metabolit SN-38 wiążą się z kompleksem „topoizomeraza I – DNA” i zapobiegają replikacji tych jednoniciowych sekwencji. Według najnowszych badań, cytotoksyczność irinotekanu wiąże się z uszkodzeniem dwuniciowego DNA w trakcie jego syntezy, gdy enzym replikacyjny oddziałuje z czwartorzędowym kompleksem utworzonym przez topoizomerazę I, DNA oraz irinotekan lub SN-38.

Irinotekan jest rozpuszczalnym w wodzie prekursorem lipofilowego metabolitu SN-38. SN-38 powstaje z irinotekanu poprzez pośrednictwo wiązania węglanowego między kamptotecyną a bocznym łańcuchem dipiperdynowym. Jako inhibitor topoizomerazy I wyizolowanej z linii komórkowych guzów człowieka i gryzoni, SN-38 jest około 1000 razy silniejszy niż irinotekan. Analiza cytotoksyczności in vitro wskazuje, że siła działania SN-38 w porównaniu do irinotekanu waha się od 2 do 2000. Jednak pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) w osoczu dla SN-38 stanowi jedynie 2–8% wartości dla irinotekanu. Zarówno irinotekan, jak i SN-38 występują w aktywnej formie laktonowej oraz nieaktywnej formie anionowej hydroksylowej. Między tymi formami istnieje zależna od pH równowaga. Odczyn kwasowy przyspiesza powstawanie formy laktonowej, natomiast odczyn zasadowy przyspiesza powstawanie formy anionowej hydroksylowej.

Farmakokinetyka. Po wewnątrzżylnej infuzji u ludzi stężenie irinotekanu w osoczu krwi maleje wielofazowo, przy czym średnia wartość okresu półwylotu wynosi 6 godzin. Średnia wartość okresu półwylotu SN-38 wynosi 10 godzin. Średnie wartości okresu półwylotu form laktonowej i anionowej hydroksylowej irinotekanu oraz SN-38 są podobne do wartości dla irinotekanu i SN-38 ogólnie, ponieważ te formy pozostają w równowadze.

W zakresie dawek 50–350 mg/m² pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) irinotekanu wzrasta liniowo i zależnie od dawki; natomiast AUC dla SN-38 wzrasta wolniej niż dawka. Maksymalne stężenie SN-38 osiąga się po 1 godzinie od zakończenia 90-minutowej infuzji irinotekanu.

Irinotekan umiarkowanie wiąże się z białkami osocza krwi (30–68%). SN-38 intensywnie wiąże się z białkami osocza krwi (około 95%). Irinotekan i SN-38 wiążą się głównie z albuminą.

Przemiana metaboliczna irinotekanu do aktywnego metabolitu SN-38 jest pośredniczona przez enzym karboksylesterazę i zachodzi w wątrobie. Następnie SN-38 tworzy metabolit glukuronidowy poprzez koniugację. Metabolit SN-38-glukuronid wykazuje 1/50 – 1/100 aktywności cytotoksycznej SN-38 w badaniu na dwóch liniach komórkowych in vitro. Rozkład irinotekanu u ludzi nie został w pełni poznany. Wydalanie irinotekanu z moczem wynosi 11–20%, SN-38 – mniej niż 1%, SN-38-glukuronidu – 3%. Skumulowane wydalanie irinotekanu i jego metabolitów (SN-38 i SN-38-glukuronidu) z żółcią i moczem w ciągu 48 godzin po podaniu irinotekanu waha się od 25% (100 mg/m²) do 50% (300 mg/m²).

Farmakokinetyka w określonych populacjach

Osoby starsze. Badania nie wykazały różnic w farmakokinetyce irinotekanu, SN-38 i SN-38-glukuronidu u osób starszych i u osób poniżej 65. roku życia. Ostateczny okres półrozpadu irinotekanu u osób poniżej 65. roku życia wynosił 5,5 godziny, a u osób powyżej 65. roku życia – 6 godzin. AUC0-24 dla SN-38 u pacjentów powyżej 65. roku życia była o 11% wyższa niż u młodszych pacjentów. Różnica ta nie była statystycznie istotna.

Płeć. Farmakokinetyka irinotekanu nie zależy od płci.

Rasa. Nie badano farmakokinetyki irinotekanu u pacjentów różnych ras.

Niewydolność wątroby. Klirens irinotekanu zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, przy czym wzrastają stężenia SN-38. Siła tego efektu zależy od stopnia zaburzeń funkcji wątroby, ocenionego na podstawie stężenia całkowitego bilirubiny i transaminaz w surowicy krwi.

Niewydolność nerek. Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę irinotekanu nie był badany.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego:

w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF) – u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu zaawansowanego schorzenia;
monoterapia – u pacjentów, u których leczenie 5-fluorouracylem nie było skuteczne.

Irynotekan w połączeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z typem dzikim genu KRAS, charakteryzującym się zwiększoną ekspresją receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii lub po nieskutecznej terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan.

Irynotekan w połączeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bevacyzumabem jest wskazany w leczeniu przerzutowego raka okrężnicy i odbytnicy jako terapia pierwszej linii.

W połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez niego) irynotekan stosuje się jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
podwyższona wrażliwość na irynotekanu chlorowodorek lub inne składniki leku;
okres ciąży lub karmienia piersią;
hiperbilirubinemia (poziom bilirubiny we krwi przekraczający 3-krotnie górną granicę normy);
nasilone zahamowanie hematopoezy szpiku kostnego;
stan ogólny pacjenta > 2 (według klasyfikacji WHO);
ciężka neutropenia (mniej niż 1,5 × 10^9/l);
jednoczesne stosowanie leków z zioła św. Jana (Hypericum perforatum);
stosowanie żywych osłabionych szczepionek;

W przypadku leczenia skojarzonego z cetuksymabem, bevacyzumabem lub kapacytabinem – dodatkowe przeciwwskazania do stosowania zawarte w instrukcjach do leków odpowiednich środków leczniczych.

Szczególne środki ostrożności.

Podczas przygotowywania i podawania irynotekanu należy zachować ostrożność i korzystać z okularów, masek i rękawiczek. W przypadku skontaktowania się stężonego roztworu lub przygotowanego roztworu do wlewu z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie wypłukać ją wodą z mydłem. W przypadku skontaktowania się stężonego roztworu lub przygotowanego roztworu do wlewu z błonami śluzowymi należy je natychmiast przepłukać wodą.

Unieszkodliwienie

Wszystkie materiały używane do rozcieńczania i podawania leku należy unieszkodliwiać zgodnie z standardowymi procedurami dla leków cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie następujących leków z lekiem Vizirin (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce): ryzyko ogólnoustrojowej reakcji na szczepionki, potencjalnie śmiertelnej. Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie irynotekanu (irinotecan) podczas leczenia lub przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.

Ziele św. Jana (Hypericum perforatum): obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, we krwi. W małym badaniu farmakokinetycznym (n = 5), w którym irynotekan 350 mg/m^2 podawano jednocześnie z ziołem św. Jana (Hypericum perforatum) 900 mg, stwierdzono obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu SN-38 we krwi o 42%. W związku z tym ziele św. Jana nie może być stosowane razem z irynotekanem.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania następujących leków z lekiem Vizirin.

Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu i należy go unikać (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”):

Leki będące silnymi induktorami CYP3A4 lub UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid):

Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory (np. ketokonazol) lub induktory (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) metabolizmu leków poprzez cytochrom P450 3A4.

Wyniki kilku badań wykazały, że jednoczesne stosowanie przeciwpadaczkowych leków-induktorów CYP3A (np. karbamazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny) obniża ekspozycję na irynotekan, SN-38 oraz SN-38-glukuronid i prowadzi do zmniejszenia efektu farmakodynamicznego. Działanie takich leków przeciwpadaczkowych polegało na obniżeniu AUC SN-38 oraz SN-38-glukuronidu o 50% lub nawet więcej. Oprócz indukcji cytochromu P450 3A, obniżenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity może być również spowodowane zwiększoną glukuronizacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią.

Należy ostrożnie przepisywać leczenie przeciwpadaczkowymi, które nie indukują enzymów, przynajmniej przez 1 tydzień przed rozpoczęciem stosowania irynotekanu.

Klirens irynotekanu jest znacząco obniżony u pacjentów stosujących terapię skojarzoną z ketokonazolem, co prowadzi do zwiększenia stężenia SN-38. Stosowanie ketokonazolu należy przerwać tydzień przed rozpoczęciem terapii irynotekanem i nie przepisywać go w czasie terapii irynotekanem.

Fenytoina – możliwe nasilenie napadów padaczkowych z powodu zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym pod wpływem leku cytotoksycznego lub nasilenia toksyczności z powodu zwiększenia intensywności przemiany metabolicznej pod wpływem fenytoiny.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna).

W wyniku badania stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87%, a AUC metabolitu SN-38 obniżała się o 109% w porównaniu z zastosowaniem irynotekanu jako monoterapii.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib).

Jednoczesne stosowanie siarczanu atazanawiru, inhibitora CYP3A4 i UGT1A1, może zwiększać stężenie systemowe SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu. Lekarze powinni brać to pod uwagę przy jednoczesnym przepisywaniu tego leku.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb).

Ryzyko nasilenia toksyczności irynotekanu z powodu obniżenia jego metabolizmu przy jednoczesnym stosowaniu z kryzotynibem lub idelalizybyem.

Następujące leki należy stosować razem z lekiem Vizirin z ostrożnością.

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zakrzepów pacjentom z chorobami nowotworowymi często stosuje się leki przeciwwątrobowe. W przypadku wskazań do stosowania przeciwkrzepliwych antagonistów witaminy K należy częściej niż zwykle kontrolować wskaźnik INR (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki). Jest to związane z wąskim zakresem terapeutycznym tych leków, dużą indywidualną zmiennością wskaźników trombogenności krwi oraz możliwością interakcji leków przeciwwątrobowych doustnych i przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych.

Immunosupresanty (np. cyklosporyna, tacroliusz) – ze względu na ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego z ryzykiem rozwoju proliferacji limfocytów.

Blokery neuromięśniowe: nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a blokerami przekazu nerwowo-mięśniowego. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie antycholinesterazowe, możliwe jest przedłużenie blokady nerwowo-mięśniowej przy stosowaniu sukcymetoniu, a także możliwa interakcja antagonystyczna wobec przekazu nerwowo-mięśniowego przy jednoczesnym stosowaniu z niodepolaryzującymi miorelaksantami.

Inne kombinacje.

Takie działania niepożądane irynotekanu, jak mielosupresja i biegunka, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozynę jako prolek 5-fluorouracylu), które mają podobny profil działań niepożądanych.

Stosowanie dexametazonu jako środka przeciw nudności zwiększa ryzyko rozwoju limfopenii, jednak nie obserwowano znaczących infekcji oportunistycznych ani specyficznych powikłań charakterystycznych dla limfopenii.

Podczas stosowania irynotekanu u chorych na cukrzycę lub z obniżoną tolerancją glukozy obserwowano hiperglikemię. Możliwy rozwój hiperglikemii u niektórych pacjentów w wyniku stosowania dexametazonu jako środka przeciw nudności.

Środki przeciwbiegunkowe stosowane w czasie terapii irynotekanem mogą pogorszyć tolerancję leku lub nasilić ciężkość biegunki.

Irynotekan może spowodować rozwój wtórnej odwodnienia w wyniku wymiotów lub biegunki, w związku z czym może być konieczne odstawienie leków moczopędnych podczas leczenia irynotekanem lub przy nasilonych wymiotach lub biegunkach.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich leków cytotoksycznych.

Brak danych dotyczących wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub analogicznego wpływu irynotekanu na cetuksymab.

Bevacyzumab. Wyniki specyficznego badania interakcji między lekami nie wykazały istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednakże nie wyklucza to nasilenia toksyczności z powodu ich właściwości farmakologicznych.

5-fluorouracyl/kwas folinowy. Jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Wstrzyknięcie dożylnego irynotekanu chlorowodoru należy przeprowadzać wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach prowadzących cytostatyczną chemioterapię i wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii w onkologii.

Ze względu na charakter i częstość działań niepożądanych irynotekan chlorowodoru należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko:

w leczeniu pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności z ogólnym stanem zdrowia 2 (według skali WHO);
w pojedynczych przypadkach, gdy pacjenci nie przestrzegają zaleceń dotyczących zapobiegania występowaniu działań niepożądanych (w szczególności konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwwyprzynnych wraz ze zwiększonym spożyciem płynów). Takich pacjentów należy dokładnie monitorować klinicznie.

Opóźniona biegunka

Pacjentom należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może pojawić się ponad 24 godziny po podaniu irynotekanu i w dowolnym czasie przed następnym cyklem. W trybie monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosiła 5 dni od momentu podania leku. Pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza o częstotliwości takich epizodów i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju biegunki należą: pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię w obszarze jamy brzusznej i miednicy; pacjenci z wcześniejszym hiperleukocytozą, a także chorzy z ogólnym ciężkim stanem (ogólny stan > 2 według klasyfikacji WHO); pacjentki. Jeśli biegunka nie zostanie odpowiednio leczona, może stać się zagrażająca życiu, szczególnie w przypadkach, gdy biegunka towarzyszy neutropenii.

W przypadku wystąpienia pierwszego epizodu luźnego stolca pacjentowi należy natychmiast podać dużo płynów zawierających elektrolity i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Zalecane leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie loperamidu w wysokich dawkach (4 mg jako pierwsza dawka, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez kolejne 12 godzin po ostatnim epizodzie luźnego stolca, ale nie dłużej niż 48 godzin – ze względu na ryzyko niedrożności paralitycznej. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Po wypisie z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby mieć możliwość rozpoczęcia leczenia biegunki natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni powiadomić o wystąpieniu biegunki swojego lekarza z oddziału, w którym podawano Vizirin. W przypadku biegunki towarzyszącej neutropenii (liczba neutrofili < 0,5 x 10⁹/l), oprócz leków przeciwbiegunkowych, stosuje się profilaktycznie antybiotyki o szerokim spektrum działania.

Oprócz przypadków stosowania terapii antybiotykiem, konieczna jest hospitalizacja w celu leczenia biegunki w następujących sytuacjach: biegunka towarzysząca gorączce; ciężka biegunka (wymagająca nawadniania dożylnego); biegunka trwająca dłużej niż 48 godzin mimo stosowania wysokich dawek loperamidu.

Nie należy stosować loperamidu w sposób profilaktyczny, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka występowała w poprzednich cyklach leczenia. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki irynotekanu. Zalecana dawka leku to 125 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji przez 90 minut, 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie, po czym należy zrobić przerwę na 2 tygodnie.

U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększony ryzyko rozwoju chorób zakaźnych i toksycznego wpływu na układ krwionośny. U takich pacjentów zaleca się regularne wykonywanie pełnego morfologii krwi.

Zaburzenia ze strony układu krwionośnego.

W badaniach klinicznych częstość neutropenii stopnia 3–4 według Skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raków USA (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie narządów miednicy małej/jamy brzusznej, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali takiego napromieniania. Pacjenci z początkowym poziomem całkowitego bilirubiny surowicy krwi 1,0 mg/dl lub wyższym mieli również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3–4 w pierwszym cyklu terapii w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był niższy niż 1,0 mg/dl.

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe wykonywanie pełnego morfologii krwi. Neutropenię towarzyszącą gorączce (temperatura > 38 °C i liczba neutrofili < 1 x 10⁹/l) należy niezwłocznie leczyć w placówce medycznej za pomocą dożylnej terapii antybiotykami o szerokim spektrum działania.

Pacjentom, którzy mieli ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwionośnego, przy kolejnym podaniu irynotekanu zaleca się zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji i objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy wykonywać morfologię krwi.

Niewydolność wątroby.

Badania funkcji wątroby należy przeprowadzać przed rozpoczęciem terapii i przed każdym kolejnym cyklem. U pacjentów z poziomem całkowitej bilirubiny we krwi 1,5–3-krotnie wyższym niż górna granica normy należy cotygodniowo wykonywać pełny morfologię krwi z powodu obniżonego klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) i tym samym zwiększonego ryzyka hematotoksyczności. Nie można podawać leku pacjentom, u których poziom bilirubiny przekracza górną granicę normy więcej niż 3-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nudności i wymioty.

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się profilaktyczne leczenie lekami przeciwwymiotnymi. Podczas stosowania irynotekanu często obserwuje się występowanie nudności i wymiotów. Pacjentów z wymiotami w połączeniu z opóźnioną biegunką należy niezwłocznie hospitalizować w celu odpowiedniego leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny.

W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) w przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka w połączeniu z innymi objawami, takimi jak zwiększona potliwość, bóle brzucha, mioza i zwiększona wydzielina śliny) należy podać 0,25 mg siarczanu atropiny podskórnie.

Występowanie tych objawów, które mogą być obserwowane podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem antycholinesterazowym pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość ich występowania będzie wzrastać.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom, którzy przebyli ostry i ciężki zespół cholinergicznego, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przed kolejnym podaniem irynotekanu.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego.

Podczas leczenia irynotekanem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach. Choroba śródmiąższowa płuc może prowadzić do skutku śmiertelnego. Czynniki ryzyka rozwoju infiltratów płucnych obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapię oraz czynnik stymulujący kolonie. W przypadku występowania wskazanych czynników ryzyka należy zapewnić ciągły monitoring objawów ze strony układu oddechowego przed i podczas terapii irynotekanem.

Ekstrawazacja.

Chociaż irynotekan nie należy do grupy leków powodujących powstawanie pęcherzy skórnych, należy podawać go ostrożnie i monitorować miejsce infuzji pod kątem oznak zapalenia. W przypadku wypłynięcia leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i zastosować zimno.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ze względu na obniżone funkcje biologiczne, w szczególności funkcję wątroby, należy zachować ostrożność przy doborze dawki irynotekanu dla tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Chroniczne choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita.

Nie należy podawać irynotekanu pacjentom do ustąpienia obturacji jelita (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Obserwowano podwyższenie poziomu kreatyniny surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Były przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane ze skutkami powikłań infekcyjnych lub odwodnieniem organizmu spowodowanym nudnościami, wymiotami lub biegunką. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń funkcji nerek w wyniku zespołu lizy guza.

Zaburzenia pracy serca.

Po leczeniu irynotekanem obserwowano rozwój niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z już istniejącymi chorobami serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cytostatyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Z tego powodu pacjenci z czynnikami ryzyka wymagają dokładnego nadzoru. Należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich czynników ryzyka poddających się regulacji (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Zaburzenia ze strony naczyń.

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz nowotworu pierwotnego rzadko stosowanie irynotekanu wiązano z wystąpieniem powikłań tromboembolicznych (zatorowość płucna, zakrzepica żylna i tromboembolia tętnicza).

Wpływ immunosupresantów – zwiększona podatność na infekcje.

Podawanie pacjentom z osłabionym w wyniku działania leków chemioterapeutycznych (w tym irynotekanu) układem odpornościowym szczepionek żywych lub osłabionych może prowadzić do ciężkich infekcji, nawet zakończonych śmiercią. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów przyjmujących irynotekan. Dozwolone jest stosowanie szczepionek zabitych lub inaktywowanych, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Terapia promieniowana.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie miednicy lub jamy brzusznej, należą do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju mielosupresji na tle leczenia irynotekanem. Lekarze powinni ostrożnie stosować ten lek pacjentom, którzy w przeszłości otrzymali intensywną radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Tej grupie pacjentów może być konieczna korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inne.

Preparat zawiera sorbitol. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów u pacjenta, przed zastosowaniem leku konieczna jest konsultacja z lekarzem. Nie należy stosować leku pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Obserwowano pojedyncze przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności naczyniowej u pacjentów, którzy przebyli biegunkę, wymioty lub sepsę, co doprowadziło do odwodnienia organizmu.

Podczas leczenia oraz co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia pacjenci powinni stosować metody antykoncepcji.

Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalą, dziurawcem, apalutamidem) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią ze względu na wysoką toksyczność.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki zapobiegania ciążę podczas leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia, a mężczyznom – podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu cyklu leczenia.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń wzroku podczas leczenia irynotekanem, które rozwijają się w ciągu 24 godzin, oraz zalecić rezygnację z prowadzenia samochodu i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi urządzeniami, jeśli konieczne jest zastosowanie leku.

Sposób stosowania i dawki.

Preparat przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych. Roztwór do wlewu należy podawać do żyły obwodowej lub dożylnej.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych przez zastrzyk, roztwór preparatu należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki. Jeśli w fiolce lub po rozpuszczeniu pojawi się widoczny osad, preparat należy zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami utylizacji leków cytotoksycznych.

Z zachowaniem zasad aseptyki za pomocą kalibrowanej strzykawki odciągnąć niezbędną ilość roztworu preparatu z fiolki i wprowadzić dawkę do worka lub butelki o pojemności 250 ml zawierającej 0,9 % roztwór chlorowodoru sodowego lub 5 % roztwór glukozy. Roztwór dokładnie wymieszać, delikatnie obracając pojemnik.

Zalecane dawki preparatu.

W monoterapii preparat zwykle podaje się 1 raz na 3 tygodnie. Jednocześnie u pacjentów, u których może być wymagana bardziej intensywna obserwacja lub którzy znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia ciężkiej neutropenii, można rozważyć schemat tygodniowy podawania preparatu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Monoterapia (dla pacjentów wcześniej leczonych): zalecana dawka preparatu wynosi 350 mg/m2 powierzchni ciała, podawana w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut co 3 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Terapia skojarzona (dla pacjentów wcześniej nieleczonych): w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF) preparat należy stosować według następującego schematu dawkowania (patrz sekcja „Farmakodynamika”) – Vizirin oraz 5-FU/KF co 2 tygodnie. Zalecana dawka preparatu Vizirin wynosi 180 mg/m2 powierzchni ciała, podawana w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut 1 raz na 2 tygodnie, po czym następuje podanie wlewu kwasu folinowego lub 5-fluorouracylu. Należy zazwyczaj stosować taką samą dawkę irynotekanu, jaką stosowano w ostatnich cyklach leczenia irynotekanem. Irynotekan należy podawać nie wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu wlewu cetyksymabu.

Korekta dawki.

Vizirin należy podawać dopiero po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC (ogólne kryteria oceny toksyczności Narodowego Instytutu Nowotworów USA) oraz po całkowitym ustąpieniu związanej z leczeniem biegunki.

Na początku kolejnego wlewu dawkę preparatu oraz 5-FU, jeśli jest stosowany, należy zmniejszyć w zależności od nasilenia działań niepożądanych najwyższego stopnia zaobserwowanych podczas poprzedniego wlewu.

Należy odłożyć rozpoczęcie leczenia o 1–2 tygodnie w celu ustąpienia związanych z leczeniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych dawkę preparatu i/lub 5-FU należy zmniejszyć o 15–20 %:

toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia IV, febrilna neutropenia (neutropenia stopni III–IV towarzysząca gorączce stopni II–IV), trombocytopenia oraz leukopenia (stopnia IV));
toksyczność pozahematologiczna (stopni III–IV).

Pacjentom powyżej 65. roku życia stosującym irynotekan i kapacytabinę zaleca się zmniejszenie dawki kapacytabiny do 800 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie.

Czas trwania leczenia.

Leczenie preparatem należy kontynuować do stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub do wystąpienia objawów niedopuszczalnej toksyczności.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Monoterapia.

U pacjentów z oceną stanu ogólnego ≤ 2 dawkę początkową preparatu należy ustalać na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście stężenia bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 3-krotnie). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym dłuższym o ponad 50 % klirens irynotekanu jest obniżony (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co zwiększa ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej. Dlatego u tej grupy pacjentów należy co tydzień kontrolować wyniki morfologii krwi.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 1,5-krotnie zalecana dawka preparatu wynosi 350 mg/m2 powierzchni ciała.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy w zakresie 1,5–3-krotnego zalecana dawka preparatu wynosi 200 mg/m2 powierzchni ciała.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie nie należy stosować preparatu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”).

Brak informacji dotyczących stosowania preparatu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania preparatu u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w wieku podeszłym. Jednak u pacjentów tej grupy należy starannie dobrać dawkę, ponieważ u tych pacjentów znacznie częściej występuje obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci tej grupy wiekowej wymagają bardziej intensywnej obserwacji (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, Vizirin należy przygotowywać i stosować z ostrożnością. Obowiązkowe jest stosowanie ochronnych okularów, masek i rękawiczek.

W przypadku skontaktowania się stężonego roztworu lub roztworu do wlewu z powierzchnią skóry należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą z mydłem, a w przypadku skontaktowania się z błonami śluzowymi – należy natychmiast przemyć wodą.

Utylizacja.

Wszystkie materiały stosowane do rozpuszczania i podawania preparatu należy utylizować zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w placówkach medycznych dla leków cytotoksycznych.

Dzieci.

Irynotekan nie jest stosowany w leczeniu dzieci.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania obserwowano nasilenie działań niepożądanych. Przedawkowanie dwukrotnie przekraczające zalecaną dawkę terapeutyczną może mieć śmiertelny skutek. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi w przypadku przedawkowania były ciężka neutropenia i biegunka. Nie istnieje specyficzny antydotum na irynotekan. Należy natychmiast zastosować intensywną terapię wspierającą w celu zapobiegania odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczenie powikłań infekcyjnych. Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne.

Kliniczne badania.

Dane dotyczące efektów ubocznych zostały starannie zebrane podczas badań nad przerzutowym rakiem jelita grubego; częstość ich występowania podana jest poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego oczekuje się podobnych efektów ubocznych.

Najczęstsze (≥ 1/10) ograniczające dawkę efekty uboczne irynotekanu to późna biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia jest toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Często obserwowano przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia. Głównymi objawami były wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak ból brzucha, potliwość, mioza i nadmierne wydzielanie śliny, występujące podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Monoterapia.

Poniższe efekty uboczne, które mogły być prawdopodobnie lub z pewnością powiązane z podaniem irynotekanu, obserwowano u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. Częstość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) oraz bardzo rzadko (< 1/10000). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Efekty uboczne zgłaszane podczas monoterapii irynotekanem (według schematu 350 mg/m² co 3 tygodnie):

Infekcje i inwazje.

Często: infekcje.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego.

Bardzo często: neutropenia, anemia.

Często: trombocytopenia, febrilna neutropenia.

Ze strony trawienia i metabolizmu.

Bardzo często: obniżenie apetytu.

Ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha.

Często: zaparcia.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo często: alopecia (odwracalna).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych.

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia transaminaz (alaninotransaminazy i asparaginianotransaminazy), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy monoterapii).

Ciężka biegunka wystąpiła u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka wystąpiła u 14%. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po infuzji irynotekanu wynosił 5 dni.

Nudności i wymioty występowały w ciężkiej formie u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciw wymiotom.

Zaparcia wystąpiły u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 78,7% pacjentów, w tym ciężki jej przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) zaobserwowano u 22,6% pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18%, w tym u 7,6% z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³.

Pełne przywrócenie wskaźników trwało zazwyczaj do 22 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 6,2% pacjentów oraz 1,7% wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% wszystkich cykli terapii); w 2 przypadkach powikłanie to prowadziło do skutku śmiertelnego.

O anemii zgłaszano u około 58,7% pacjentów (8% z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl oraz 0,9% z poziomem hemoglobiny < 6,5 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) wystąpiła u 7,4% pacjentów (1,8% wszystkich cykli terapii), w tym u 0,9% pacjentów (0,2% cykli terapii) liczba płytek krwi była na poziomie ≤ 50000 komórek/mm³.

U prawie wszystkich pacjentów przywrócenie wskaźników trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinergiczny.

Przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia wystąpił u 9% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Osłabienie występowało w ciężkiej formie u mniej niż 10% pacjentów otrzymujących monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został wyraźnie ustalony. Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Badania laboratoryjne.

Niewielkie lub umiarkowane przemijające podwyższenie stężenia aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Niewielkie lub umiarkowane przemijające podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.

Terapia skojarzona.

Efekty uboczne opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu.

Nie ma żadnych dowodów na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas terapii skojarzonej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe efekty uboczne, które można oczekiwać przy stosowaniu cetuksymabu (np. wysypka trądzikowa w 88% przypadków). Informacje dotyczące efektów ubocznych skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu zawarte są również w instrukcji do leku cetuksymab.

Poniżej wymieniono efekty uboczne obserwowane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących z wyższą częstością w porównaniu z monoterapią kapacytabiną. Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: zakrzepica/embolia.

Często, wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Często, efekty uboczne stopnia 3 i 4: febrilna neutropenia.

Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny zawarte są w instrukcji do tego leku.

Poniżej wymieniono efekty uboczne stopnia 3 i 4 nasilenia, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących z wyższą częstością w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Często, efekty uboczne stopnia 3 i 4: neutropenia, zakrzepica/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny i bevacyzumabu zawarte są w instrukcji do tych leków.

Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 było głównym istotnym czynnikiem ryzyka towarzyszącym dodaniu bevacyzumabu do schematu leczenia irynotekanem/fluorouracylem (5-FU)/kwasem folinowym (KF). Ponadto przy stosowaniu tego schematu nieco wzrastała częstość występowania biegunki oraz leukopenii stopnia III–IV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie irynotekan/5-FU/KF bez dodania bevacyzumabu.

Inne informacje dotyczące efektów ubocznych terapii skojarzonej z bevacyzumabem zawarte są w instrukcji do tego leku.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i KF w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa dotyczące efektów ubocznych uzyskane podczas badań klinicznych wskazują, że bardzo często występują efekty uboczne stopnia 3 lub 4 według skali Narodowego Instytutu Raka USA, które mogą być lub są z pewnością powiązane ze stosowaniem terapii, ze strony następujących klas układów narządów według MedDRA: krew i układ limfatyczny, przewód pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej wymieniono efekty uboczne, które mogły być lub są z pewnością powiązane ze stosowaniem irynotekanu i które obserwowano u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/KF co 2 tygodnie.

Efekty uboczne zgłaszane podczas terapii skojarzonej z irynotekanem (według schematu 180 mg/m² co 2 tygodnie):

Infekcje i inwazje.

Często: infekcje.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego.

Bardzo często: trombocytopenia, neutropenia, anemia.

Często: febrilna neutropenia.

Ze strony trawienia i metabolizmu.

Bardzo często: zmniejszenie apetytu.

Ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności.

Często: ból brzucha, zaparcia.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo często: alopecia (odwracalna).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, osłabienie.

Często: gorączka.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych.

Bardzo często: podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy terapii skojarzonej).

Ciężka biegunka wystąpiła u 13,1% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka wystąpiła u 3,9%.

Nudności i wymioty ciężkiego stopnia obserwowano rzadziej (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Zaparcia spowodowane przez irynotekan i/lub loperamid wystąpiły u 3,4% pacjentów. Neutropenia wystąpiła u 82,5% pacjentów, w tym ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) występował u 9,8% pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3%, w tym u 2,7% z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wskaźników trwało zazwyczaj 7–8 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 3,4% pacjentów oraz 0,9% wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii); w pierwszym przypadku powikłanie to prowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia wystąpiła u 97,2% pacjentów (2,1% z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) wystąpiła u 32,6% pacjentów oraz 21,8% wszystkich cykli terapii. Nie zaobserwowano przypadków ciężkiej trombocytopenii (< 50000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny.

Przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Osłabienie występowało w ciężkiej formie u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został wyraźnie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Badania laboratoryjne.

Przemijające podwyższenie (stopień 1 i 2) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające podwyższenie tych wskaźników stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków stopnia 4.

Bardzo rzadko zgłaszano podwyższenie stężenia amylazy i/lub lipazy. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hipozatrémii, których pojawienie się było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu 1 raz w tygodniu.

W badaniach klinicznych zastosowania zaobserwowano następujące dodatkowe efekty uboczne związane ze stosowaniem leku: ból, sepsa, zaburzenia ze strony odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, uderzenia gorąca, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gamma-glutamylotransferazy, krwawienia, zespół lizy nowotworu, choroby układu sercowo-naczyniowego (angina, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyń), zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, głębokie zapalenie żył, embolia kończyny dolnej, embolia płucna, zapalenie żył, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Obserwacja po rejestracji.

Częstość występowania efektów ubocznych w okresie obserwacji po rejestracji jest nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: zapalenie okrężnicy pseudomembranacyjne, jeden przypadek potwierdzony wynikiem badania bakteriologicznego (Clostridium difficile), sepsa, infekcja grzybicza*, wirusowa infekcja**.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: trombocytopenia krwi obwodowej z tworzeniem się przeciwciał antytrombocytowych.

Ze strony trawienia i metabolizmu: odwodnienie (w wyniku biegunki i wymiotów), hipowolemia.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna.

Ze strony układu nerwowego: zaburzenia mowy, które głównie miały charakter odwracalny i w niektórych przypadkach były związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, parestezje, mimowolne skurcze mięśni.

Ze strony serca: nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), niewydolność serca***.

Ze strony naczyń: hipotensja***.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: choroby śródmiąższowe płuc, objawiające się jako infiltraty płucne, rzadko obserwowane podczas leczenia irynotekanem [zgłaszano przypadki takich wczesnych efektów, jak duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)]; kicha.

Ze strony przewodu pokarmowego: niedrożność jelit, ileus (zgłaszano również przypadki ileusu bez wcześniejszego wystąpienia zapalenia okrężnicy), megakolon, krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, w pojedynczych przypadkach zapalenie okrężnicy było powikłane owrzodzeniami, krwawieniem, ileusem lub infekcją, tyfilit, zapalenie okrężnicy niedokrwienne, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, krwawienie przewodu pokarmowego, objawowe lub bezobjawowe podwyższenie stężenia enzymów trzustki, perforacja jelita.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: steofatyczny zapalenie wątroby, steofatoza wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: reakcje skórne.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: reakcje w miejscu infuzji.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia amylazy we krwi, podwyższenie stężenia lipazy, hipokaliemia, hipozatrémia, głównie związane z biegunką i wymiotami, bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia aminotransferaz (AST i ALT) w surowicy w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni lub drgawki.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i ostra niewydolność nerek (zazwyczaj obserwowane u pacjentów z infekcją i/lub hipowolemią rozwijającą się w wyniku ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego***), niewydolność nerek***.

*Na przykład zapalenie płuc Pneumocystis, grzybicze zapalenie oskrzeli i płuc, kandydoza ogólnoustrojowa. **Opryszczka zakaźna, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B, zapalenie okrężnicy spowodowane wirusem cytomegalii.

***Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności serca obserwowano u pacjentów, którzy przebyli odwodnienie w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie mrozić.

Niezgodność.

Leku nie można mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy.

Opakowanie. 5 ml w fiolce, 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Venus Remedies Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.