Визирин

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИЗИРИН (VISIRIN)

Состав:

действующее вещество: irinotecan;

1 мл раствора содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Иринотекан. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Иринотекан — антинеопластическое средство, полусинтетическое производное камптотецина — алкалоида остроконечной камптотеки (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.

Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом «топоизомераза I — ДНК» и препятствуют репликации этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двуцепочечной ДНК в процессе её синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым пролекарством липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путём гидролиза карбонатной связи между камптотецином и дипиперидиновым боковым цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1 000 раз более активен, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro показывает, что активность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьируется от 2 до 2000. Однако площадь под кривой соотношения «концентрация/время» (АUC) в плазме у SN-38 составляет 2–8 % от таковой у иринотекана. И иринотекан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной аннионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной аннионной формы.

Фармакокинетика. После внутривенной инфузии человеку концентрация иринотекана в плазме крови снижается многофазно экспоненциально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 часов. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной аннионной форм иринотекана и SN-38 схожи с таковыми для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50–350 мг/м² площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC SN-38 увеличивается медленнее, чем рост дозы. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 час после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30–68 %). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 95 %). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическое превращение иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредовано ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. Далее SN-38 образует глюкуронидный метаболит путём конъюгации. SN-38-глюкуронид обладает 1/50–1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека изучено не полностью. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11–20 %, SN-38 — менее 1 %, SN-38-глюкуронида — 3 %. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана варьируется от 25 % (100 мг/м²) до 50 % (300 мг/м²).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Пациенты пожилого возраста. Исследования не выявили различий фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный период полураспада иринотекана у лиц в возрасте до 65 лет составлял 5,5 часа, а у лиц в возрасте старше 65 лет — 6 часов. AUC_0–24 SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11 % выше, чем у пациентов моложе возраста. Эти различия не были статистически значимыми.

Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не изучались.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функции печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушения функции печени, определяемой по уровню общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) — для пациентов, ранее не получавших химиотерапию для лечения метастатического заболевания;
• монотерапия — для пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, характеризующимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, либо после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная обструкция (см. раздел «Особенности применения»);
• повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлориду или другим компонентам лекарственного средства;
• период беременности или грудного вскармливания;
• гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови превышает верхнюю границу нормы в 3 раза);
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);
• тяжелая нейтропения (менее 1,5 × 10⁹/л);
• одновременное применение препаратов зверобоя продырявленного;
• применение живых аттенуированных вакцин;

При комбинированном лечении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином — дополнительные противопоказания к применению, указанные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

При приготовлении и введении иринотекана следует соблюдать осторожность и использовать очки, маску и перчатки. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его необходимо немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, использовавшиеся для разведения и введения лекарственного средства, следует уничтожать в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Визирин (см. раздел «Противопоказания»).

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки): риск генерализованной реакции на вакцины, возможно летальный. Противопоказано одновременное применение иринотекана (irinotecan) во время лечения или в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины; однако реакция на такие вакцины может быть ослаблена.

Зверобой: снижение активного метаболита иринотекана — SN-38 — в плазме. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором одновременно вводили иринотекан 350 мг/м² и зверобой (Hypericum perforatum) 900 мг, наблюдалось снижение концентрации активного метаболита иринотекана SN-38 в плазме на 42%. В результате зверобой нельзя применять одновременно с иринотеканом.

Не рекомендуется одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Визирин.

Одновременное введение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»):

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4 или UGT1A1: (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид):

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно принимающих ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром Р450 3А4.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов — индукторов CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) — снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов приводило к снижению AUC SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % или более. Помимо индукции цитохрома Р450 3А, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты, по крайней мере за 1 неделю до начала применения иринотекана.

Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, получающих комбинированную терапию кетоконазолом, что приводит к повышению концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Фенитоин — возможное обострение судорог вследствие снижения интенсивности всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксического препарата или усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин).

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита АРС на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана как монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб).

Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1A1, может повышать системную концентрацию SN-38 — активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении данного препарата.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб).

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделалисибом.

Нижеуказанные лекарственные средства следует применять вместе с препаратом Визирин с осторожностью.

В связи с повышенным риском тромбозов пациентам с онкологическими заболеваниями часто назначают антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) — из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечной передачи: нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможна антагонистическая взаимодействие по отношению к нервно-мышечной передаче при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Другие комбинации.

Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила), имеющими схожий профиль побочных эффектов.

Применение дексаметазона как противорвотного средства повышает вероятность развития лейкопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лейкопении, не возникало.

При применении иринотекана у пациентов с сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе отмечали гипергликемию. Возможен риск развития гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как противорвотного средства.

Применение слабительных средств во время терапии иринотеканом может ухудшить переносимость препарата или усилить тяжесть диареи.

Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене диуретиков во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Взаимодействия, характерные для всех цитостатических препаратов.

Сведений о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичного влияния иринотекана на цетуксимаб не имеется.

Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

5-фторурацил/фолиевая кислота. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Особенности применения.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует проводить только в специализированных учреждениях, где проводится цитотоксическая химиотерапия, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекан гидрохлорид следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск:

• для лечения пациентов с наличием факторов риска, в частности с общим состоянием 2 (по шкале ВОЗ);
• в отдельных случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендации по профилактике побочных эффектов (в частности, при необходимости немедленной и продолжительной противодиарейной терапии в сочетании с повышенным потреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроле.

Задержанная диарея

Пациентам следует сообщить о риске развития задержанной диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения иринотекана и в любое время до следующего цикла. При лечении в режиме монотерапии медиана времени развития первого эпизода жидких стулов составила 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи относятся: пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на область брюшной полости и таза; пациенты с ранее отмеченным гиперлейкоцитозом, а также пациенты с тяжелым общим состоянием (общее состояние > 2 по классификации ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить надлежащим образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов — из-за риска паралитической кишечной непроходимости. Схема лечения не подлежит модификации. После выписки из больницы пациенту следует выдать назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после её возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, где пациенту вводили Визирин. При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), помимо противодиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Помимо случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся слабостью; тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации); диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в последующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу иринотекана. Рекомендуемая доза препарата — 125 мг/м², которую вводят внутривенно капельно в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на кроветворную систему. У таких пациентов рекомендуется регулярно проводить общий анализ крови.

Расстройства со стороны системы крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4 степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака США (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении 3–4 степени в течение первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить общий анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 °С и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, у которых наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении иринотекана рекомендуется уменьшить его дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует проводить перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. У пациентов с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5–3 раза, необходимо еженедельно проводить общий анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышенного риска гематотоксичности. Препарат не следует назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»).

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой в сочетании с задержанной диареей следует срочно госпитализировать для проведения соответствующего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с другими симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг сульфата атропина подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с бронхиальной астмой. Пациентам, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактическое применение сульфата атропина перед последующим введением иринотекана.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии указанных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование кожных пузырей, его следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на признаки воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы иринотекана для этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Не следует назначать иринотекан пациентам до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с уже существующими заболеваниями сердца, другими факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов, имевших множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммуносупрессантов — повышенная склонность к инфекциям.

Введение пациентам со сниженным вследствие воздействия препаратов химиотерапии (включая иринотекан) иммунитетом живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьезным инфекциям, вплоть до летального исхода. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослаблен.

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение области таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачам следует с осторожностью применять этот лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может нуждаться в коррекции дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другое.

Препарат содержит сорбит. При установленной непереносимости некоторых сахаров необходима консультация врача перед применением лекарственного средства. Препарат не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Во время лечения и не менее чем в течение 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Препарат противопоказан в период беременности или грудного вскармливания из-за высокой токсичности.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам — во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о возможном появлении во время лечения иринотеканом головокружения и нарушений зрения, развивающихся в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка раствора для внутривенного введения.

Как и при работе с другими препаратами, вводимыми путем инъекции, раствор препарата следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в ампуле или после растворения наблюдается видимый преципитат, препарат подлежит утилизации с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая правила асептики, отобрать калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата из флакона и ввести дозу в пакет или флакон объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешать раствор, вручную переворачивая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии препарат обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение, или пациентам из группы повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть схему применения препарата раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м² площади поверхности тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение): в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) препарат следует назначать по следующей схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика») — Визирин и 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Рекомендуемая доза препарата Визирин составляет 180 мг/м² площади поверхности тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут 1 раз в 2 недели, с последующим введением фолиниевой кислоты или 5-фторурацила. Обычно следует применять ту же дозу иринотекана, что и на последних циклах лечения иринотеканом. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Визирин следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака США) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата и/или 5-ФУ следует уменьшить на 15–20 %:

• гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));
• негематологическая токсичность (III–IV степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков непереносимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, превышающим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому данной категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м² площади поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг/м² площади поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза применение препарата противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении препарата в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение препарата пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата у данной категории пациентов не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В то же время пациентам данной группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов значительно чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты данной возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Как и при работе с другими противораковыми препаратами, Визирин следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно промыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки — немедленно промыть водой.

Утилизация.

Все материалы, используемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Дети.

Иринотекан не применяется для лечения детей.

Передозировка.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, превышающая рекомендованную терапевтическую дозу вдвое, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелая нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства по другим показаниям, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия.

Ниже перечислены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с введением иринотекана, наблюдавшиеся у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции перечислены в порядке уменьшения проявления.

Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: стоматит, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидких испражнений после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелый характер примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, из которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с тяжелой нейтропенией наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией у около 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.

О анемии сообщалось примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), из которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤ 50000 клеток/мм³.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелый характер менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы.

Незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, которые ожидаются при применении цетуксимаба (например, акнеформная сыпь — в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях при комбинированном применении иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению цетуксимаба.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Артериальная гипертензия 3 степени была основным значимым фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/фторурацилом (5-ФУ)/фолиниевой кислотой (ФК). Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении III–IV степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФК без добавления бевацизумаба.

Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочным реакциям, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака США, которые возможно или вероятно связаны с применением терапии, со стороны таких классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с применением иринотекана и наблюдались у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: стоматит, астения.

Часто: лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор в результате применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, из которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) была у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Лихорадка с тяжелой нейтропенией наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией у около 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в первом случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелый характер у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение (1 и 2 степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применения были выявлены следующие дополнительные побочные реакции, связанные с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение.

Частота возникновения побочных реакций в период после регистрации неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (в результате диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно обратимые, и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются редко [сообщали о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)]; икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус (также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита), мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Печеночно-желчные расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность (обычно наблюдались у пациентов с инфекцией и/или гиповолемией, развившейся в результате тяжелой желудочно-кишечной токсичности***), почечная недостаточность***.

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание в результате диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Упаковка. По 5 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джхармаджри, ЭПИП Фаза-I (расширение), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.