ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VISIRIN

Composizione:

Principio attivo: irinotecan;

1 ml di soluzione contiene irinotecan cloridrato triidrato 20 mg;

Eccipienti: sorbitolo (E 420), acido lattico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Irinotecan. Codice ATC L01X X19.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. L’irinotecan è un agente antineoplastico, un derivato semisintetico della camptotecina, un alcaloide della Camptotheca acuminata, ed è un inibitore specifico della topoisomerasi I.

L’irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 si legano al complesso “topoisomerasi I – DNA” e impediscono la replicazione di queste sequenze a singolo filamento. Studi recenti hanno dimostrato che la citotossicità dell’irinotecan è legata al danno al DNA a doppio filamento durante la sua sintesi, quando l’enzima di replicazione interagisce con il complesso quaternario formato da topoisomerasi I, DNA e irinotecan o SN-38.

L’irinotecan è un precursore idrosolubile del metabolita lipofilico SN-38. Il SN-38 si forma dall’irinotecan attraverso un legame carbonilico mediato tra la camptotecina e la catena laterale dipiperidinica. Come inibitore della topoisomerasi I isolata da linee tumorali umane e da roditori, il SN-38 è circa 1000 volte più potente dell’irinotecan. L’analisi della citotossicità in vitro indica che l’efficacia del SN-38 rispetto all’irinotecan varia da 2 a 2000. Tuttavia, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma del SN-38 corrisponde al 2 – 8% di quella dell’irinotecan. Sia l’irinotecan che il SN-38 esistono in una forma lattonica attiva e in una forma anionica idrossilica inattiva. Tra queste forme esiste un equilibrio dipendente dal pH: un pH acido favorisce la formazione della forma lattonica, mentre un pH basico favorisce la formazione della forma anionica idrossilica.

Farmacocinetica. Dopo infusione endovenosa nell’uomo, la concentrazione plasmatica di irinotecan diminuisce in modo multi-esponenziale, con un’emivita media di circa 6 ore. L’emivita media del SN-38 è di 10 ore. I valori medi delle emivite delle forme lattonica e anionica idrossilica di irinotecan e SN-38 sono simili a quelli dell’irinotecan e del SN-38 nel complesso, poiché queste forme sono in equilibrio.

Nel range di dosi da 50 a 350 mg/m², l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell’irinotecan aumenta linearmente e in modo dose-dipendente; l’AUC del SN-38 aumenta più lentamente rispetto all’aumento della dose. La concentrazione massima di SN-38 viene raggiunta 1 ora dopo il termine di un’infusione di irinotecan della durata di 90 minuti.

L’irinotecan si lega in modo moderato alle proteine plasmatiche (30 – 68%). Il SN-38 si lega intensamente alle proteine plasmatiche (circa il 95%). L’irinotecan e il SN-38 si legano principalmente all’albumina.

La trasformazione metabolica dell’irinotecan nel metabolita attivo SN-38 è mediata dall’enzima carbossilesterasi ed avviene nel fegato. Successivamente, il SN-38 forma un metabolita glucuronidato attraverso coniugazione. Il metabolita SN-38-glucuronide presenta un’attività citotossica pari a 1/50 – 1/100 di quella del SN-38, valutata su due linee cellulari in vitro. La distribuzione dell’irinotecan nell’uomo non è completamente nota. L’escrezione urinaria dell’irinotecan è del 11 – 20%, del SN-38 è inferiore all’1%, del SN-38-glucuronide è del 3%. L’escrezione cumulativa di irinotecan e dei suoi metaboliti (SN-38 e SN-38-glucuronide) attraverso bile e urine entro 48 ore dall’amministrazione varia dal 25% (100 mg/m²) al 50% (300 mg/m²).

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Età avanzata. Gli studi non hanno evidenziato differenze nella farmacocinetica di irinotecan, SN-38 e SN-38-glucuronide tra soggetti anziani e soggetti di età inferiore a 65 anni. L’emivita finale dell’irinotecan è stata di 5,5 ore nei soggetti di età inferiore a 65 anni e di 6 ore in quelli di età superiore a 65 anni. L’AUC0-24 del SN-38 nei pazienti di età superiore a 65 anni è risultata dell’11% superiore rispetto ai pazienti più giovani. Tale differenza non è risultata statisticamente significativa.

Sesso. La farmacocinetica dell’irinotecan non dipende dal sesso.

Razza. La farmacocinetica dell’irinotecan in pazienti di diverse razze non è stata studiata.

Insufficienza epatica. La clearance dell’irinotecan è ridotta nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, con conseguente aumento delle concentrazioni di SN-38. L’entità di questo effetto dipende dal grado di alterazione epatica, valutato in base ai livelli sierici di bilirubina totale e transaminasi.

Insufficienza renale. L’impatto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica dell’irinotecan non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico:

in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) – per pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia per malattia metastatica;
monoterapia – per pazienti nei quali il trattamento con 5-fluorouracile si è rivelato inefficace.

L’irinotecan in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico con tipo selvaggio del gene KRAS, caratterizzato da sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che non abbiano ricevuto in precedenza chemioterapia oppure dopo un trattamento citotossico inefficace che includeva irinotecan.

L’irinotecan in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico come terapia di prima linea.

L’irinotecan in combinazione con capecitabina (con o senza aggiunta di bevacizumab) è utilizzato come terapia di prima linea per pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
ipersensibilità all’irinotecan cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
gravidanza o allattamento al seno;
iperbilirubinemia (livello di bilirubina nel sangue superiore a 3 volte il limite superiore della norma);
marcata soppressione della funzionalità midollare;
stato generale del paziente > 2 (secondo la classificazione OMS);
neutropenia grave (inferiore a 1,5 × 10⁹/l);
somministrazione concomitante di preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum);
somministrazione di vaccini vivi attenuati.

Nel caso di trattamento combinato con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, si applicano ulteriori controindicazioni riportate nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Misure di sicurezza particolari.

Durante la preparazione e la somministrazione dell’irinotecan, si deve prestare attenzione e utilizzare occhiali, mascherina e guanti. Se il concentrato o la soluzione pronta per infusione dovesse venire a contatto con la cute, lavare immediatamente e abbondantemente con acqua e sapone. Se il concentrato o la soluzione pronta per infusione dovesse venire a contatto con le mucose, risciacquare immediatamente con acqua.

Smaltimento

Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard previste per i citostatici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione contemporanea dei seguenti medicinali con il medicinale Visiren (vedi sezione «Controindicazioni»).

Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla): rischio di reazione generalizzata ai vaccini, potenzialmente letale. È controindicata la somministrazione contemporanea di irinotecan (irinotecan) durante il trattamento o nei 6 mesi successivi all’interruzione della chemioterapia. È possibile somministrare vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): riduzione del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38, nel plasma. In uno studio farmacocinetico di piccole dimensioni (n = 5), in cui è stato somministrato irinotecan 350 mg/m² contemporaneamente all’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo SN-38. Di conseguenza, l’erba di San Giovanni non deve essere somministrata insieme all’irinotecan.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea dei seguenti medicinali con il medicinale Visiren.

La somministrazione contemporanea di irinotecan con potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell’irinotecan e pertanto deve essere evitata (vedi sezione «Avvertenze speciali»):

Medicinali che sono potenti induttori di CYP3A4 o UGT1A1: (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide):

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti che assumono contemporaneamente inibitori (ad esempio, chetocanazolo) o induttori (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) del metabolismo mediato dal citocromo P450 3A4.

Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori di CYP3A (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) riduce l’esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38-glucuronide, portando a una riduzione dell’effetto farmacodinamico. L’effetto di questi farmaci anticonvulsivanti si è tradotto in una riduzione dell’AUC di SN-38 e SN-38-glucuronide del 50% o più. Oltre all’induzione del citocromo P450 3A, la riduzione dell’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti può essere dovuta anche a un aumento della glucuronizzazione e a un’escrezione biliare più intensa.

È necessario prescrivere con cautela il trattamento con anticonvulsivanti non induttori di enzimi, almeno per una settimana prima dell’inizio dell’irinotecan.

Il clearance dell’irinotecan è significativamente ridotto nei pazienti che assumono chetoconazolo in terapia combinata, determinando un aumento della concentrazione di SN-38. L’assunzione di chetoconazolo deve essere interrotta una settimana prima dell’inizio della terapia con irinotecan e non deve essere ripresa durante il trattamento con irinotecan.

Fenitoina – possibile peggioramento delle convulsioni a causa della ridotta assorbimento intestinale della fenitoina indotto dal farmaco citotossico o aumento della tossicità dovuto all’accelerazione del metabolismo indotto dalla fenitoina.

Potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina).

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di chetoconazolo riduce l’AUC del metabolita APC dell’87% e l’AUC del metabolita SN-38 del 109% rispetto all’uso di irinotecan come monoterapia.

Inibitori di UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, chetoconazolo, regorafenib).

La somministrazione concomitante di solfato di atazanavir, inibitore di CYP3A4 e UGT1A1, può aumentare la concentrazione sistemica di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan. I medici devono tenere conto di questa eventualità quando prescrivono contemporaneamente questo farmaco.

Altri inibitori di CYP3A4 (ad esempio, crizotinib, idelalisib).

Rischio di aumento della tossicità dell’irinotecan a causa della riduzione del suo metabolismo con la somministrazione concomitante di crizotinib o idelalisib.

I seguenti medicinali devono essere somministrati con cautela insieme al medicinale Visiren.

Poiché il rischio di trombosi è aumentato nei pazienti oncologici, spesso vengono utilizzati anticoagulanti. Quando indicato, il controllo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) deve essere effettuato più frequentemente del solito nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K. Ciò è dovuto all’ampio spettro terapeutico ristretto di questi farmaci, all’elevata variabilità individuale dei parametri di trombogenicità e alla possibile interazione tra anticoagulanti orali e agenti chemioterapici antitumorali.

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus) – a causa del rischio di eccessiva soppressione del sistema immunitario con conseguente rischio di proliferazione linfocitaria.

Bloccanti neuromuscolari: non può essere esclusa un’interazione tra irinotecan e bloccanti della trasmissione neuromuscolare. Poiché l’irinotecan possiede attività anticolinesterasica, è possibile un prolungamento della durata del blocco neuromuscolare con la somministrazione di succinilcolina; inoltre, è possibile un’interazione antagonista sulla trasmissione neuromuscolare con l’uso concomitante di miorilassanti non depolarizzanti.

Altre combinazioni.

Effetti collaterali dell’irinotecan come mielosoppressione e diarrea possono essere potenziati da altri agenti antineoplastici (incluso il fluorocitidina come profarmaco del 5-fluorouracile) che hanno un profilo di effetti collaterali simile.

L’uso di desametasone come antiemetico aumenta la probabilità di sviluppare linfocitopenia, tuttavia non si sono verificate infezioni opportunistiche significative né complicanze specifiche tipiche della linfocitopenia.

Nel trattamento di pazienti con diabete mellito o ridotta tolleranza al glucosio, si è osservata iperglicemia. È possibile lo sviluppo di iperglicemia in alcuni pazienti a causa dell’uso di desametasone come antiemetico.

L’uso di lassativi durante la terapia con irinotecan può peggiorare la tollerabilità del farmaco o aumentare la gravità della diarrea.

L’irinotecan può causare disidratazione secondaria a vomito o diarrea, pertanto può rendersi necessaria la sospensione di diuretici durante il trattamento con irinotecan o in caso di vomito o diarrea intensi.

Interazioni comuni a tutti i farmaci citotossici.

Non sono disponibili informazioni sull’impatto di cetuximab sul profilo di sicurezza dell’irinotecan o su un effetto analogo dell’irinotecan su cetuximab.

Bevacizumab. I risultati di studi specifici sull’interazione tra farmaci non hanno evidenziato un effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica dell’irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche dei due farmaci.

5-fluorouracile/acido folinico. La somministrazione concomitante di 5-FU/AF in regime combinato non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'infusione di irinotecan cloridrato deve essere effettuata esclusivamente in strutture specializzate dove viene praticata chemioterapia citotossica, e solo sotto il controllo di un medico esperto nell'uso della chemioterapia in oncologia.

Considerando la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, l'irinotecan cloridrato deve essere somministrato solo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale:

per il trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare con stato generale pari a 2 (secondo la scala OMS);
in singoli casi, quando i pazienti non rispettano le raccomandazioni per prevenire gli effetti indesiderati (in particolare la necessità di un trattamento antidiarroico immediato e prolungato insieme a un aumento dell'assunzione di liquidi). Tali pazienti richiedono un rigoroso controllo clinico.

Diarrhea ritardata

I pazienti devono essere informati del rischio di insorgenza di diarrea ritardata, che può manifestarsi più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan e in qualsiasi momento prima del ciclo successivo. Nel trattamento in regime di monoterapia, la mediana del tempo di insorgenza del primo episodio di evacuazioni molli è stata di 5 giorni dopo la somministrazione del farmaco. I pazienti devono immediatamente informare il medico della comparsa di tali episodi e iniziare il trattamento appropriato.

Appartengono al gruppo a rischio elevato di sviluppare diarrea: pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia nell'area addominale e pelvica; pazienti con precedente leucocitosi, nonché pazienti con stato generale compromesso (stato generale > 2 secondo la classificazione OMS); pazienti di sesso femminile. Se la diarrea non viene adeguatamente trattata, può diventare potenzialmente letale, specialmente nei casi in cui è accompagnata da neutropenia.

All'insorgenza del primo episodio di evacuazione molle, il paziente deve assumere frequentemente liquidi contenenti elettroliti e deve immediatamente iniziare un trattamento antidiarroico appropriato. Il trattamento antidiarroico raccomandato prevede l'uso di loperamide ad alte dosi (4 mg alla prima assunzione, poi 2 mg ogni 2 ore). Questo trattamento deve essere proseguito per ulteriori 12 ore dopo l'ultimo episodio di diarrea, ma non oltre 48 ore – a causa del rischio di ostruzione intestinale paralitica. Lo schema terapeutico non deve essere modificato. Dopo l’uscita dall’ospedale, il paziente deve ricevere i farmaci prescritti per poter iniziare immediatamente il trattamento della diarrea alla sua comparsa. Inoltre, i pazienti devono informare il proprio medico del reparto in cui è stato somministrato Visiren della comparsa di diarrea. In caso di diarrea associata a neutropenia (numero di neutrofili inferiore a 0,5 g/l), oltre ai farmaci antidiarroici, devono essere prescritti antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre ai casi in cui è indicata la terapia antibiotica, è necessaria l'ospedalizzazione per il trattamento della diarrea nelle seguenti situazioni: diarrea associata a brividi; diarrea grave (che richiede idratazione endovenosa); diarrea che persiste oltre 48 ore nonostante la terapia ad alta dose con loperamide.

La loperamide non deve essere somministrata a scopo profilattico, neanche ai pazienti che hanno già avuto diarrea tardiva nei cicli precedenti. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave, nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose di irinotecan. La dose raccomandata del farmaco è di 125 mg/m², somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti, una volta alla settimana per 4 settimane, seguite da una pausa di 2 settimane.

Nei pazienti con diarrea grave, il rischio di sviluppare malattie infettive e tossicità ematica è aumentato. In tali pazienti si raccomanda di effettuare regolarmente un emocromo completo.

Disturbi del sistema emopoietico.

Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia di grado 3–4 secondo la scala di valutazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più elevata nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia degli organi pelvici/addominali rispetto ai pazienti non trattati con radioterapia. Anche i pazienti con livelli iniziali di bilirubina totale sierica ≥ 1,0 mg/dl hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado 3–4 durante il primo ciclo di trattamento rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina < 1,0 mg/dl.

Durante il trattamento con irinotecan si raccomanda di effettuare un emocromo completo settimanalmente. La neutropenia accompagnata da febbre (temperatura > 38 °C e numero di neutrofili < 1 g/l) deve essere trattata urgentemente in un centro medico con somministrazione endovenosa di antibiotici a spettro ampio.

Nei pazienti che hanno manifestato gravi reazioni avverse ematiche, si raccomanda una riduzione della dose di irinotecan nel successivo ciclo di somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con diarrea grave aumenta il rischio di sviluppare infezioni e manifestazioni di tossicità ematologica. A tali pazienti deve essere effettuato un emocromo.

Insufficienza epatica.

La funzionalità epatica deve essere valutata prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo. Nei pazienti con concentrazione di bilirubina totale nel siero da 1,5 a 3 volte superiore al limite superiore della norma, si raccomanda un emocromo completo settimanale a causa della riduzione del clearance di irinotecan (vedi sezione «Farmacocinetica») e, di conseguenza, del rischio aumentato di ematotossicità. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con livelli di bilirubina superiori a 3 volte il limite superiore della norma (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nausea e vomito.

Prima di ogni somministrazione di irinotecan si raccomanda un trattamento profilattico con agenti antiemetici. Con l'uso di irinotecan si osservano frequentemente nausea e vomito. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere urgentemente ospedalizzati per un trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta.

In assenza di controindicazioni cliniche (vedi sezione «Reazioni avverse»), in caso di insorgenza di sindrome colinergica acuta (diarrea precoce in combinazione con altri sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), deve essere somministrato 0,25 mg di solfato di atropina per via sottocutanea.

L'insorgenza di questi sintomi, che possono manifestarsi durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, è correlata all'attività anticolinesterasica della molecola iniziale di irinotecan. Si ritiene che con dosi più elevate di irinotecan la frequenza di tali sintomi aumenti.

Si raccomanda cautela nei pazienti affetti da asma bronchiale. Ai pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta grave, si raccomanda la somministrazione profilattica di solfato di atropina prima della successiva infusione di irinotecan.

Disturbi del sistema respiratorio.

Durante il trattamento con irinotecan possono verificarsi raramente casi di malattia polmonare interstiziale, caratterizzata dalla formazione di infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può avere esito letale. I fattori di rischio per lo sviluppo di infiltrati polmonari includono l'uso di agenti pneumotossici, radioterapia e fattore stimolante le colonie. In presenza di tali fattori di rischio, si raccomanda un controllo costante dei sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.

Extravasazione.

Sebbene l'irinotecan non appartenga ai farmaci vescicanti, deve essere somministrato con cautela e il sito di infusione deve essere controllato per segni di infiammazione. In caso di fuoriuscita del farmaco dal vaso, si raccomanda di lavare il sito di infusione e applicare ghiaccio.

Pazienti anziani.

A causa del declino delle funzioni biologiche, in particolare della funzione epatica, si raccomanda cautela nella scelta della dose di irinotecan per questa categoria di pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Malattie infiammatorie croniche dell'intestino e/o ostruzione intestinale.

L'irinotecan non deve essere somministrato ai pazienti fino alla risoluzione dell'ostruzione intestinale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzione renale.

È stato osservato un aumento dei livelli sierici di creatinina o azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente correlati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati singoli casi di alterazione della funzione renale dovuti al sindrome da lisi tumorale.

Disturbi cardiaci.

Dopo il trattamento con irinotecan è stato osservato lo sviluppo di ischemia miocardica, prevalentemente in pazienti con preesistenti malattie cardiache, altri fattori di rischio per malattie cardiache e in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia citotossica (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio richiedono un monitoraggio accurato. È necessario adottare misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Disturbi vascolari.

In pazienti con multipli fattori di rischio oltre alla neoplasia di base, l'uso di irinotecan è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Effetto immunosoppressivo e maggiore suscettibilità alle infezioni.

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci chemioterapici (incluso irinotecan) può causare infezioni gravi, anche letali. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti in trattamento con irinotecan. È consentito l'uso di vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta a tali vaccini può essere attenuata.

Radioterapia.

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica o addominale appartengono al gruppo a rischio elevato di sviluppare mielosoppressione durante il trattamento con irinotecan. I medici devono usare cautela nell'usare questo medicinale in pazienti che in passato hanno ricevuto una radioterapia estesa (ad esempio irradiazione > 25% del midollo osseo entro 6 settimane dall'inizio del trattamento con irinotecan). Questo gruppo di pazienti potrebbe richiedere un aggiustamento della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Altri.

Il farmaco contiene sorbitolo. Se il paziente ha un'intolleranza a certi zuccheri, è necessaria una consulenza medica prima dell'uso del medicinale. Il farmaco non deve essere somministrato ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Sono stati osservati singoli casi di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza vascolare in pazienti che hanno avuto diarrea, vomito o sepsi, portando a disidratazione.

Durante il trattamento e almeno per 3 mesi dopo la sua conclusione, i pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi.

La somministrazione contemporanea di irinotecan con un forte inibitore (ad esempio chetoconazolo) o induttore (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni, apalutamide) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell'irinotecan (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento a causa della sua elevata tossicità.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo la fine della terapia, e agli uomini durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini e disturbi visivi durante il trattamento con irinotecan, che possono manifestarsi entro 24 ore, e si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari potenzialmente pericolosi qualora sia necessario utilizzare il farmaco.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è indicato esclusivamente per il trattamento degli adulti. La soluzione per infusione deve essere somministrata in una vena periferica o centrale.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

Come per altri medicinali somministrati per iniezione, la soluzione del medicinale deve essere preparata rispettando le norme di asetticità. Se nel flacone o dopo la ricostituzione è visibile un precipitato, il medicinale deve essere smaltito seguendo le procedure standard per lo smaltimento di agenti citotossici.

Rispettando le norme di asetticità, prelevare con siringa calibrata la quantità necessaria di soluzione dal flacone e iniettare il dosaggio in un sacchetto o flacone da 250 ml contenente soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5%. Mescolare accuratamente la soluzione ruotando manualmente il contenitore.

Dosi raccomandate del medicinale.

Nella monoterapia, il medicinale viene generalmente somministrato una volta ogni 3 settimane. Tuttavia, nei pazienti che potrebbero richiedere un monitoraggio più stretto o che sono a rischio elevato di neutropenia grave, può essere considerata una somministrazione settimanale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): la dose raccomandata del medicinale è di 350 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti ogni 3 settimane (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Terapia combinata (per pazienti precedentemente non trattati): in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF), il medicinale deve essere somministrato secondo lo schema posologico seguente (vedere la sezione «Farmacodinamica») – Visiren e 5-FU/AF ogni 2 settimane. La dose raccomandata di Visiren è di 180 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti una volta ogni 2 settimane, seguita dalla somministrazione per infusione di acido folinico o 5-fluorouracile. Generalmente, si deve utilizzare la stessa dose di irinotecan usata negli ultimi cicli di trattamento con irinotecan. L’irinotecan deve essere somministrato non prima di 1 ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab.

Adattamento della dose.

Visiren deve essere somministrato solo dopo un’adeguata risoluzione di tutti gli effetti indesiderati al grado 0 o 1 secondo la scala NCI-CTC (Criteri Comuni per la Valutazione della Tossicità del National Cancer Institute statunitense) e dopo la completa cessazione della diarrea correlata al trattamento.

All’inizio della successiva somministrazione per infusione, la dose del medicinale e del 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta in base al grado più grave di effetti indesiderati osservati durante l’infusione precedente.

Si deve rimandare l’inizio del trattamento di 1–2 settimane per consentire la risoluzione degli effetti indesiderati correlati al trattamento.

In caso di comparsa dei seguenti effetti indesiderati, la dose del medicinale e/o del 5-FU deve essere ridotta del 15–20%:

tossicità ematologica (neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile (neutropenia di grado III–IV associata a febbre di grado II–IV), trombocitopenia e leucopenia (di grado IV));
tossicità non ematologica (di grado III–IV).

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, quando viene utilizzato irinotecan e capecitabina, si raccomanda di ridurre la dose di capecitabina a 800 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno.

Durata del trattamento.

Il trattamento con il medicinale deve proseguire fino alla progressione oggettiva della malattia o fino alla comparsa di segni di tossicità inaccettabile.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Monoterapia.

Nei pazienti con stato generale ≤ 2, la dose iniziale del medicinale deve essere determinata in base al livello di bilirubina ematica (se il livello di bilirubina supera il limite superiore della norma non più di 3 volte). In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore del 50%, il clearance di irinotecan è ridotto (vedere la sezione «Farmacocinetica»), con conseguente aumento del rischio di tossicità ematologica. Pertanto, in questa categoria di pazienti si raccomanda un controllo settimanale dell’emocromo.

Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma non più di 1,5 volte, la dose raccomandata del medicinale è di 350 mg/m2 di superficie corporea.
Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma da 1,5 a 3 volte, la dose raccomandata del medicinale è di 200 mg/m2 di superficie corporea.
Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al limite superiore della norma più di 3 volte, il medicinale non deve essere utilizzato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non sono disponibili informazioni sull’uso del medicinale in combinazione con altri farmaci in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

L’uso del medicinale in pazienti con compromissione renale non è raccomandato, poiché non sono stati condotti studi sull’uso del medicinale in questa categoria di pazienti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici con pazienti anziani. Tuttavia, in questi pazienti la dose deve essere scelta con attenzione, poiché in essi si verifica più frequentemente una riduzione delle funzioni biologiche. Questa categoria di pazienti richiede un monitoraggio più intensivo (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Come per altri medicinali antineoplastici, Visiren deve essere preparato e somministrato con cautela. L’uso di occhiali protettivi, maschera e guanti è obbligatorio.

In caso di contatto del concentrato o della soluzione per infusione con la cute, lavare immediatamente la zona interessata con abbondante acqua e sapone; in caso di contatto con le mucose, sciacquare immediatamente con acqua.

Smaltimento.

Tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard dell’istituto sanitario previste per gli agenti citotossici.

Bambini.

L’irinotecan non è utilizzato per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio sono stati osservati effetti indesiderati potenziati. Un sovradosaggio che superi di due volte la dose terapeutica raccomandata può essere fatale. Gli effetti indesiderati più rilevanti in caso di sovradosaggio sono stata grave neutropenia e diarrea. Non esiste un antidoto specifico per l’irinotecan. È necessario istituire immediatamente un trattamento di supporto intensivo per prevenire la disidratazione dovuta alla diarrea e trattare le complicanze infettive. La terapia è sintomatica.

Reazioni avverse.

Studi clinici.

I dati sulle reazioni avverse sono stati raccolti attentamente negli studi sul cancro colorettale metastatico; la frequenza di comparsa è riportata di seguito. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal cancro colorettale, ci si aspetta che si verifichino reazioni avverse simili.

Le reazioni avverse dose-limitanti più comuni (≥ 1/10) dell'irinotecan sono la diarrea ritardata (che si manifesta più di 24 ore dopo l'amministrazione del farmaco) e i disturbi ematologici, compresi neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia rappresenta un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era di carattere reversibile e non cumulativo; durante la monoterapia o la terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili era di 8 giorni.

Un sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo è stata osservata molto frequentemente. I sintomi principali comprendevano diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione, miosi e ipersalivazione, che si manifestavano durante o entro le prime 24 ore dall'infusione di irinotecan. Questi sintomi scomparivano dopo l'amministrazione di atropina (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Monoterapia.

Le reazioni avverse elencate di seguito, ritenute possibili o probabili conseguenze dell'irinotecan, sono state osservate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² come monoterapia. La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse riportate durante la monoterapia con irinotecan (schema 350 mg/m² ogni 3 settimane):

Infezioni e infestazioni.

Frequente: infezioni.

Sistema emolinfopoietico.

Molto frequente: neutropenia, anemia.

Frequente: trombocitopenia, neutropenia febbrile.

Metabolismo e nutrizione.

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

Sistema nervoso.

Molto frequente: sindrome colinergica.

Apparato gastrointestinale.

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale.

Frequente: stitichezza.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Molto frequente: mucosite, febbre, astenia.

Esami di laboratorio e indagini strumentali.

Frequente: aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di specifiche reazioni avverse (durante monoterapia).

Diarrea grave si è verificata nel 20% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14%. Il tempo medio di comparsa delle feci liquide dopo l'infusione di irinotecan è stato di 5 giorni.

Nausea e vomito di grado severo si sono verificati in circa il 10% dei pazienti, nonostante l'uso di farmaci antiemetici.

Stitichezza è stata osservata in meno del 10% dei pazienti.

La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti, di cui il 22,6% ha presentato un grado severo (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, nel 18% il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³.

Il recupero completo dei valori avveniva generalmente entro 22 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 6,2% dei pazienti e nell'1,7% di tutti i cicli di terapia.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli di terapia) ed erano associati a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli di terapia); in 2 casi questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti (1,8% di tutti i cicli di terapia), di cui lo 0,9% dei pazienti (0,2% dei cicli di terapia) aveva un numero di piastrine ≤ 50000 cellule/mm³.

Il recupero dei valori è avvenuto in quasi tutti i pazienti entro 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta.

Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo è stata osservata nel 9% dei pazienti sottoposti a monoterapia.

Astenia di grado severo si è verificata in meno del 10% dei pazienti in monoterapia. Il nesso causale tra questo evento e l'uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito. Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12% dei pazienti in monoterapia.

Analisi di laboratorio.

Un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico della creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti.

Terapia combinata.

Le reazioni avverse descritte in questa sezione si riferiscono all'irinotecan.

Non ci sono evidenze che cetuximab influenzi il profilo di sicurezza dell'irinotecan o viceversa. Durante la terapia combinata con cetuximab sono state segnalate ulteriori reazioni avverse attese con cetuximab (ad esempio, eruzione acneiforme nell'88% dei casi). Informazioni sulle reazioni avverse dell'associazione di irinotecan e cetuximab sono riportate anche nel foglio illustrativo di cetuximab.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan, in aggiunta a quelle osservate con monoterapia con capecitabina o che si verificano con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina. Molto frequente, tutti i gradi di gravità: trombosi/embolia.

Frequente, tutti i gradi di gravità: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto del miocardio.

Frequente, reazioni avverse di grado 3 e 4: neutropenia febbrile.

Informazioni complete sulle reazioni avverse della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse di grado 3 e 4 osservate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab, in aggiunta a quelle osservate con monoterapia con capecitabina o che si verificano con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Frequente, reazioni avverse di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto del miocardio.

Informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

L'ipertensione arteriosa di grado 3 è stato il principale fattore di rischio significativo associato all'aggiunta di bevacizumab al regime di trattamento con irinotecan in bolo/fluorouracile (5-FU)/acido folinico (AF). Inoltre, con questo regime terapeutico si è verificato un leggero aumento della frequenza di diarrea e leucopenia di grado III-IV rispetto ai pazienti trattati solo con irinotecan in bolo/5-FU/AF senza bevacizumab.

Ulteriori informazioni sulle reazioni avverse della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull'uso di irinotecan in combinazione con 5-FU e AF per il trattamento del cancro colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sulle reazioni avverse ottenuti negli studi clinici mostrano che si verificano molto frequentemente reazioni avverse di grado 3 o 4 secondo la scala del National Cancer Institute degli Stati Uniti, possibili o probabili conseguenze della terapia, appartenenti alle seguenti classi di sistemi organici secondo MedDRA: sangue e sistema linfatico, apparato gastrointestinale, pelle e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse possibili o probabili conseguenze dell'uso di irinotecan, osservate in 145 pazienti trattati con irinotecan alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/AF ogni 2 settimane.

Reazioni avverse riportate durante la terapia combinata con irinotecan (schema 180 mg/m² ogni 2 settimane):

Infezioni e infestazioni.

Frequente: infezioni.

Sistema emolinfopoietico.

Molto frequente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frequente: neutropenia febbrile.

Metabolismo e nutrizione.

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

Sistema nervoso.

Molto frequente: sindrome colinergica.

Apparato gastrointestinale.

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea.

Frequente: dolore addominale, stitichezza.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Molto frequente: mucosite, astenia.

Frequente: febbre.

Esami di laboratorio e indagini strumentali.

Molto frequente: aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di specifiche reazioni avverse (durante terapia combinata).

Diarrea grave si è verificata nel 13,1% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9%.

Nausea e vomito di grado severo si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Stitichezza a seguito dell'uso di irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti. La neutropenia è stata osservata nell'82,5% dei pazienti, di cui il 9,8% ha presentato un grado severo (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, nel 67,3% il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 2,7% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero completo dei valori avveniva generalmente entro 7-8 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% di tutti i cicli di terapia.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia) ed erano associati a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia); nel primo caso questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata osservata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% di tutti i cicli di terapia. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia di grado severo (< 50000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta.

Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo è stata osservata nell'1,4% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Astenia di grado severo si è verificata nel 6,2% dei pazienti in terapia combinata. Il nesso causale tra questo evento e l'uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti in terapia combinata.

Analisi di laboratorio.

Un aumento transitorio (gradi 1 e 2) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio di questi parametri di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di grado 4.

Sono state segnalate molto raramente aumenti dell'amilasi e/o della lipasi. Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente associata a diarrea e vomito.

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con irinotecan secondo lo schema settimanale.

Negli studi clinici è emersa l'osservazione di ulteriori reazioni avverse associate all'uso del farmaco: dolore, sepsi, disturbi del retto, candidosi gastrointestinale, ipomagnesemia, eruzione cutanea, sintomi cutanei, disturbi della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni delle vie urinarie, dolore toracico, aumento della gamma-glutamiltransferasi, emorragie, sindrome da lisi tumorale, malattie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, disturbi della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sorveglianza post-commercializzazione.

La frequenza delle reazioni avverse durante la sorveglianza post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: colite pseudomembranosa, un caso documentato con esame batteriologico (Clostridium difficile), sepsi, infezione fungina*, infezione virale**.

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia del sangue periferico con formazione di anticorpi anti-piastrine.

Metabolismo e nutrizione: disidratazione (a causa di diarrea e vomito), ipovolemia.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazione anafilattica.

Sistema nervoso: disturbi del linguaggio, prevalentemente reversibili e in alcuni casi associati alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, parestesia, contrazioni muscolari involontarie.

Cuore: ipertensione arteriosa (durante o dopo l'infusione), insufficienza cardiocircolatoria***.

Vasi sanguigni: ipotensione***.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: malattie interstiziali polmonari, che si manifestano come infiltrati polmonari, osservate raramente durante il trattamento con irinotecan [sono stati riportati casi di effetti precoci come dispnea (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»)]; singhiozzo.

Apparato gastrointestinale: ostruzione intestinale, ileo (sono stati riportati anche casi di ileo senza precedente colite), megacolon, emorragia gastrointestinale, colite, in singoli casi la colite è stata complicata da ulcere, emorragia, ileo o infezione, tifo, colite ischemica, colite ulcerosa, emorragia gastrointestinale, aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici, perforazione intestinale.

Disturbi epatobiliari: steatoepatite, steatosi epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: reazioni nel sito di infusione.

Esami di laboratorio e indagini strumentali: aumento dell'amilasi ematica, aumento della lipasi, ipokaliemia, iponatriemia, prevalentemente associata a diarrea e vomito, sono state segnalate molto raramente aumenti dei livelli sierici di transaminasi (ACT e AJIT) in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: contrazioni muscolari o crampi.

Reni e vie urinarie: alterazione della funzione renale e insufficienza renale acuta (generalmente osservata in pazienti con infezione e/o ipovolemia sviluppatasi a seguito di tossicità gastrointestinale grave***), insufficienza renale***.

*Ad esempio, polmonite da Pneumocystis, aspergillosi broncopolmonare, candidiasi sistemica. **Herpes zoster, influenza, riattivazione dell'epatite B, colite da citomegalovirus.

***Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che avevano subito disidratazione a causa di diarrea e/o vomito o sepsi.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5%.

Confezione. 5 ml in flacone, 1 flacone per scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Venus Remedies Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.