Vizirin

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento VIZIRIN (VISIRIN)

Composición:

Principio activo: irinotecan;

1 ml de solución contiene 20 mg de irinotecán hidrocloruro trihidrato;

Excipientes: sorbitol (E 420), ácido láctico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Irinotecán. Código ATC: L01X X19.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica. La irinotecana es un agente antineoplásico, un derivado semisintético de la camptotecina, un alcaloide de Camptotheca acuminata, que actúa como un inhibidor específico de la topoisomerasa I.

La irinotecana y su metabolito activo SN-38 se unen al complejo "topoisomerasa I – ADN" e impiden la replicación de estas secuencias de cadena sencilla. Según estudios recientes, la citotoxicidad de la irinotecana se debe al daño del ADN de doble cadena durante su síntesis, cuando la enzima de replicación interactúa con el complejo cuaternario formado por la topoisomerasa I, el ADN, y la irinotecana o el SN-38.

La irinotecana es un precursor hidrosoluble del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 se forma a partir de la irinotecana mediante un enlace carbonato mediado entre la camptotecina y la cadena lateral de dipiperidina. Como inhibidor de la topoisomerasa I aislada de líneas celulares tumorales humanas y de roedores, el SN-38 es aproximadamente 1.000 veces más potente que la irinotecana. Los análisis de citotoxicidad in vitro indican que la potencia del SN-38 en comparación con la irinotecana varía entre 2 y 2.000. Sin embargo, el área bajo la curva de la relación "concentración-tiempo" (AUC) en plasma del SN-38 representa entre el 2 % y el 8 % de la correspondiente a la irinotecana. Tanto la irinotecana como el SN-38 existen en forma activa de lactona y en forma inactiva de anión hidroxilo. Entre estas formas existe un equilibrio dependiente del pH. Un pH ácido favorece la formación de la lactona, mientras que un pH alcalino favorece la formación de la forma aniónica hidroxilo.

Farmacocinética. Tras la infusión intravenosa en humanos, la concentración plasmática de irinotecana disminuye de forma multiexponencial, con un valor medio del período de semieliminación de aproximadamente 6 horas. El valor medio del período de semieliminación del SN-38 es de 10 horas. Los valores medios del período de semieliminación de las formas lactona e hidroxilo aniónica de la irinotecana y del SN-38 son similares a los de la irinotecana y el SN-38 en conjunto, ya que estas formas se encuentran en equilibrio.

En el rango de dosis de 50 – 350 mg/m², el área bajo la curva "concentración-tiempo" (AUC) de la irinotecana aumenta de forma lineal y dependiente de la dosis; la AUC del SN-38 aumenta más lentamente que el incremento de la dosis. La concentración máxima del SN-38 se alcanza aproximadamente 1 hora después de finalizar la infusión de 90 minutos de irinotecana.

La irinotecana se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (30 – 68 %). El SN-38 se une intensamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente 95 %). La irinotecana y el SN-38 se unen principalmente a la albúmina.

La transformación metabólica de la irinotecana en el metabolito activo SN-38 está mediada por la enzima carboxilesterasa y ocurre principalmente en el hígado. Posteriormente, el SN-38 forma un metabolito glucurónido mediante conjugación. El SN-38-glucurónido posee entre 1/50 y 1/100 de la actividad citotóxica del SN-38 en el análisis in vitro con dos líneas celulares. La distribución de la irinotecana en humanos no se ha estudiado completamente. La excreción urinaria de la irinotecana es del 11 – 20 %, la del SN-38 es inferior al 1 % y la del SN-38-glucurónido es del 3 %. La excreción acumulativa de la irinotecana y sus metabolitos (SN-38 y SN-38-glucurónido) en bilis y orina durante las 48 horas posteriores a la administración varía entre el 25 % (100 mg/m²) y el 50 % (300 mg/m²).

Farmacocinética en poblaciones especiales

Personas de edad avanzada. Los estudios no han mostrado diferencias significativas en la farmacocinética de la irinotecana, el SN-38 y el SN-38-glucurónido entre personas mayores y personas menores de 65 años. El período final de semidesintegración de la irinotecana fue de 5,5 horas en personas menores de 65 años y de 6 horas en personas mayores de 65 años. La AUC_0-24 del SN-38 en pacientes mayores de 65 años fue un 11 % mayor que en pacientes más jóvenes. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Sexo. La farmacocinética de la irinotecana no depende del sexo.

Raza. No se han estudiado las características farmacocinéticas de la irinotecana en pacientes de diferentes razas.

Insuficiencia hepática. El aclaramiento de la irinotecana disminuye en pacientes con alteraciones de la función hepática, con un aumento de las concentraciones de SN-38. La magnitud de este efecto depende del grado de alteración de la función hepática, determinado mediante la evaluación de las concentraciones séricas de bilirrubina total y transaminasas.

Insuficiencia renal. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la irinotecana.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico:

• en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) – para pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el tratamiento de enfermedad metastásica;
• como monoterapia – para pacientes en quienes el tratamiento con 5-fluorouracilo ha sido ineficaz.

Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tipo salvaje del gen KRAS, asociado con sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que no hayan recibido previamente quimioterapia o tras una terapia citotóxica previa ineficaz que incluyera irinotecán.

Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento del cáncer metastásico de colon y recto como terapia de primera línea.

En combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab), irinotecán se utiliza como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

• Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (ver sección «Precauciones especiales de uso»);
• hipersensibilidad al clorhidrato de irinotecán o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• embarazo o lactancia;
• hiperbilirrubinemia (niveles de bilirrubina en sangre superiores en 3 veces al límite superior normal);
• supresión severa de la médula ósea;
• estado general del paciente > 2 (según clasificación de la OMS);
• neutropenia grave (menor de 1,5 × 10⁹/l);
• uso concomitante de preparaciones a base de hipérico (Hypericum perforatum);
• administración de vacunas vivas atenuadas;

Cuando se utiliza en combinación con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, se aplican además las contraindicaciones adicionales descritas en las instrucciones de uso de dichos medicamentos.

Precauciones especiales de seguridad.

Durante la preparación y administración de irinotecán, se debe actuar con precaución y utilizar gafas, mascarilla y guantes. Si el concentrado o la solución preparada para perfusión entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediata y completamente con agua y jabón. Si el concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con membranas mucosas, estas deben enjuagarse inmediatamente con agua.

Eliminación

Todos los materiales utilizados para la dilución y administración del medicamento deben eliminarse de acuerdo con los procedimientos estándar para citostáticos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso concomitante de los siguientes medicamentos con el medicamento Vizirin (ver sección «Contraindicaciones»).

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla): Riesgo de reacción generalizada a la vacuna, posiblemente letal. Está contraindicado el uso concomitante de irinotecán durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Se pueden administrar vacunas inactivadas o muertas; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede estar reducida.

Hipérico (Hypericum perforatum): Disminución del metabolito activo de irinotecán, SN-38, en plasma. En un pequeño estudio farmacocinético (n = 5), en el que se administró conjuntamente irinotecán 350 mg/m² con hipérico (Hypericum perforatum) 900 mg, se observó una reducción del 42 % en la concentración plasmática del metabolito activo SN-38. Como resultado, no debe administrarse hipérico junto con irinotecán.

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes medicamentos con el medicamento Vizirin.

La administración concomitante de irinotecán con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo de irinotecán y debe evitarse (ver sección «Precauciones especiales de uso»):

Medicamentos que son inductores potentes de CYP3A4 o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida):

Debe tenerse precaución al tratar a pacientes que toman simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) del metabolismo mediado por el citocromo P450 3A4.

Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de anticonvulsivos inductores de CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) reduce la exposición a irinotecán, SN-38 y SN-38-glucurónido, lo que conduce a una disminución del efecto farmacodinámico. El efecto de estos anticonvulsivos se tradujo en una reducción del AUC de SN-38 y SN-38-glucurónido en un 50 % o más. Además de la inducción del citocromo P450 3A, la disminución de la exposición a irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a una glucuronidación aumentada y una excreción biliar más intensa.

Debe administrarse con precaución el tratamiento con anticonvulsivos que no induzcan enzimas, al menos durante 1 semana antes del inicio del tratamiento con irinotecán.

El aclaramiento de irinotecán está significativamente reducido en pacientes que reciben terapia combinada con ketoconazol, lo que provoca un aumento en la concentración de SN-38. El uso de ketoconazol debe suspenderse una semana antes del inicio del tratamiento con irinotecán y no debe administrarse durante la terapia con irinotecán.

Fenitoína – posible empeoramiento de las convulsiones debido a una disminución de la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal por efecto del agente citotóxico o un aumento de la toxicidad por un incremento en la transformación metabólica inducida por fenitoína.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina).

Un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol redujo el AUC del metabolito APC en un 87 % y el AUC del metabolito SN-38 en un 109 % en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib).

La administración concomitante de sulfato de atazanavir, un inhibidor de CYP3A4 y UGT1A1, puede aumentar la concentración sistémica de SN-38, el metabolito activo de irinotecán. Los médicos deben considerar este hecho al prescribir conjuntamente este medicamento.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib).

Riesgo de aumento de la toxicidad de irinotecán debido a una reducción de su metabolismo al administrarse concomitantemente con crizotinib o idelalisib.

Los siguientes medicamentos deben usarse con precaución junto con el medicamento Vizirin.

Debido al mayor riesgo de trombosis, a menudo se administran anticoagulantes a pacientes con enfermedades tumorales. Cuando exista indicación para anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, debe controlarse con mayor frecuencia de lo habitual el valor de INR (relación normalizada internacional). Esto se debe al estrecho margen terapéutico de estos medicamentos, la alta variabilidad individual en los parámetros de trombogenicidad y la posibilidad de interacciones entre anticoagulantes orales y agentes quimioterapéuticos antineoplásicos.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus) – debido al riesgo de supresión inmunitaria excesiva con riesgo de proliferación linfocítica.

Bloqueadores neuromusculares: no puede descartarse una interacción entre irinotecán y los bloqueadores neuromusculares. Dado que irinotecán posee actividad anticolinesterásica, puede prolongarse la duración del bloqueo neuromuscular al administrar suxametonio; también puede producirse una interacción antagónica en la transmisión neuromuscular cuando se administra conjuntamente con relajantes musculares no despolarizantes.

Otras combinaciones.

Los efectos adversos de irinotecán, como mielosupresión y diarrea, pueden potenciarse con otros agentes antineoplásicos (incluyendo flucitosina como profármaco del 5-fluorouracilo) que tengan un perfil de efectos adversos similar.

El uso de dexametasona como antiemético aumenta la probabilidad de linfopenia, aunque no se han observado infecciones oportunistas significativas ni complicaciones específicas asociadas a linfopenia.

En pacientes diabéticos o con tolerancia glucídica reducida, se ha observado hiperglucemia durante el tratamiento con irinotecán. Puede desarrollarse hiperglucemia en algunos pacientes como consecuencia del uso de dexametasona como antiemético.

Los agentes laxantes administrados durante el tratamiento con irinotecán pueden empeorar la tolerancia al medicamento o aumentar la gravedad de la diarrea.

Irinotecán puede provocar deshidratación secundaria debido a vómitos o diarrea, por lo que puede ser necesario suspender diuréticos durante el tratamiento con irinotecán o en caso de vómitos o diarrea severos.

Interacciones características de todos los agentes citotóxicos.

No hay datos sobre el efecto de cetuximab en el perfil de seguridad de irinotecán ni sobre un efecto similar de irinotecán sobre cetuximab.

Bevacizumab. Los resultados de estudios específicos sobre interacciones medicamentosas no han demostrado un efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de irinotecán ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, esto no excluye un aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

5-fluorouracilo / ácido folínico. La administración concomitante de 5-FU/AF como parte de un tratamiento combinado no altera la farmacocinética de irinotecán.

Características de la aplicación.

La infusión de irinotecán hidrocloruro debe administrarse únicamente en centros especializados donde se realice quimioterapia citotóxica y exclusivamente bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el uso de quimioterapia en oncología.

Debido a la naturaleza y frecuencia de los efectos adversos, el irinotecán hidrocloruro debe administrarse únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial:

• para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente con estado general de 2 (según la escala de la OMS);
• en casos individuales, cuando los pacientes no siguen las recomendaciones para prevenir efectos adversos (especialmente la necesidad de iniciar inmediatamente y mantener una terapia antidiarreica prolongada junto con un aumento en la ingesta de líquidos). Dichos pacientes requieren un control clínico riguroso.

Diárea tardía

Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de aparición de diárea tardía, que puede presentarse más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes del siguiente ciclo. En tratamientos con monoterapia, la mediana de tiempo hasta el primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la administración del fármaco. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre la frecuencia de estos episodios y comenzar el tratamiento adecuado.

Pertenecen al grupo de riesgo elevado para desarrollar diarrea: pacientes previamente tratados con radioterapia en la región abdominal o pélvica; pacientes con antecedentes de hiperleucocitosis; pacientes con estado general grave (estado general > 2 según la clasificación de la OMS); y pacientes de sexo femenino. Si la diarrea no se trata adecuadamente, puede convertirse en una condición potencialmente mortal, especialmente si se asocia con neutropenia.

Ante el primer episodio de evacuación líquida, el paciente debe recibir una ingesta frecuente de líquidos que contengan electrolitos y debe iniciarse inmediatamente una terapia antidiarreica adecuada. La terapia antidiarreica recomendada incluye loperamida en dosis altas (4 mg como dosis inicial, seguidos de 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuar durante 12 horas adicionales tras el último episodio de diarrea, pero no más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica. El esquema de tratamiento no debe modificarse. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir los medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente tras su aparición. Además, los pacientes deben informar al médico del servicio donde se les administró Vizirin sobre cualquier episodio de diarrea. En caso de diarrea asociada con neutropenia (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l), además de los medicamentos antidiarreicos, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además de los casos que requieran antibióticos, se requiere hospitalización para el tratamiento de la diarrea en las siguientes situaciones: diarrea acompañada de fiebre; diarrea grave (que requiera hidratación intravenosa); diarrea que persista más de 48 horas a pesar del tratamiento con loperamida en dosis altas.

No se debe administrar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera en pacientes que hayan presentado diarrea tardía en ciclos previos de tratamiento. En pacientes que hayan experimentado diarrea grave, se recomienda reducir la dosis de irinotecán en los ciclos siguientes. La dosis recomendada del fármaco es de 125 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa durante 90 minutos, una vez por semana durante 4 semanas, seguido de un descanso de 2 semanas.

En pacientes con diarrea grave, existe un mayor riesgo de infecciones y toxicidad hematológica. En estos pacientes se recomienda realizar periódicamente un hemograma completo.

Alteraciones hematológicas.

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado 3-4 según la Escala de Evaluación de Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes previamente irradiados en la pelvis o abdomen inferior en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total ≥ 1,0 mg/dl también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado 3-4 durante el primer ciclo de tratamiento en comparación con aquellos con niveles de bilirrubina < 1,0 mg/dl.

Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda realizar un hemograma completo semanalmente. La neutropenia acompañada de fiebre (temperatura > 38 °C y recuento de neutrófilos < 1 x 10⁹/l) debe tratarse de forma urgente en un centro médico mediante administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro.

En pacientes que hayan presentado reacciones adversas graves a nivel sanguíneo, se recomienda reducir la dosis de irinotecán en la siguiente administración (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con diarrea grave aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un análisis clínico de sangre.

Insuficiencia hepática.

Se debe evaluar la función hepática antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo subsiguiente. En pacientes con concentraciones séricas de bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces por encima del límite superior normal, se debe realizar un hemograma completo semanalmente debido a la disminución del aclaramiento del irinotecán (véase la sección «Farmacocinética») y, por lo tanto, al mayor riesgo de hematotoxicidad. El medicamento no debe administrarse a pacientes con niveles de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior normal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Náuseas y vómitos.

Se recomienda el uso profiláctico de antieméticos antes de cada administración de irinotecán. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración de irinotecán. Los pacientes con vómitos combinados con diarrea tardía deben hospitalizarse urgentemente para recibir el tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo.

En ausencia de contraindicaciones clínicas (véase la sección «Reacciones adversas»), en caso de presentarse síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana combinada con otros síntomas como sudoración excesiva, calambres abdominales, miosis y salivación excesiva), se debe administrar 0,25 mg de sulfato de atropina por vía subcutánea.

Estos síntomas, que pueden presentarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocian con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial del irinotecán. Se prevé que la frecuencia de estos síntomas aumente con dosis más altas de irinotecán.

Debe tenerse precaución con pacientes que padecen asma bronquial. A los pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico agudo y grave, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina antes de la siguiente dosis de irinotecán.

Alteraciones del sistema respiratorio.

Durante el tratamiento con irinotecán, pueden presentarse casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, manifestada como infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede tener consecuencias fatales. Los factores de riesgo para el desarrollo de infiltrados pulmonares incluyen el uso de agentes neumotóxicos, radioterapia y factores estimulantes de colonias. En presencia de estos factores de riesgo, se debe mantener un control constante de los síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Extravasación.

Aunque el irinotecán no pertenece a los medicamentos que causan formación de ampollas cutáneas, debe administrarse con precaución y vigilando el sitio de infusión en busca de signos de inflamación. En caso de extravasación del fármaco, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada.

Debido a la disminución de las funciones biológicas, especialmente la función hepática, debe tenerse precaución al seleccionar la dosis de irinotecán para este grupo de pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal.

No se debe administrar irinotecán a pacientes hasta que la obstrucción intestinal haya desaparecido (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción renal.

Se ha observado un aumento en los niveles séricos de creatinina o nitrógeno ureico. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos eventos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación secundaria a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de disfunción renal secundaria al síndrome de lisis tumoral.

Alteraciones cardíacas.

Tras el tratamiento con irinotecán, se ha observado el desarrollo de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo cardiovasculares y en pacientes previamente tratados con quimioterapia citotóxica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo requieren un seguimiento cuidadoso. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión y hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares.

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolismo arterial).

Efecto inmunosupresor y mayor predisposición a infecciones.

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes con el sistema inmunitario debilitado por el efecto de los fármacos de quimioterapia (incluido el irinotecán) puede provocar infecciones graves, incluso con desenlace fatal. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas en pacientes que reciben irinotecán. Se permite el uso de vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar debilitada.

Radioterapia.

Los pacientes que previamente hayan recibido radioterapia pélvica o abdominal pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar mielosupresión durante el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben usar este medicamento con precaución en pacientes que hayan recibido radioterapia extensiva previamente (por ejemplo, irradiación > 25 % de la médula ósea durante las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). A este grupo de pacientes puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Otros.

El medicamento contiene sorbitol. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, se requiere consulta médica antes de la administración del fármaco. El medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

Se han observado casos aislados de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia vascular en pacientes que han sufrido diarrea, vómitos o sepsis, lo que condujo a deshidratación.

Durante el tratamiento y al menos durante 3 meses tras su finalización, los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos.

La administración simultánea de irinotecán con un inhibidor potente (por ejemplo, ketoconazol) o un inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipérico, apalutamida) del CYP3A4 puede alterar el metabolismo del irinotecán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia debido a su alta toxicidad.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 1 mes tras su finalización, y los hombres durante el tratamiento y durante al menos 3 meses tras la finalización del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de presentar mareos y trastornos visuales durante el tratamiento con irinotecán, que pueden desarrollarse dentro de las 24 horas posteriores a la administración, y se les debe recomendar abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa si es necesario utilizar el fármaco.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado exclusivamente para el tratamiento de adultos. La solución para perfusión debe administrarse en una vena periférica o central.

Preparación de la solución para administración intravenosa.

Al igual que con otros medicamentos administrados por inyección, la solución del medicamento debe prepararse cumpliendo con los requisitos de asepsia. Si se observa un precipitado visible en el frasco o tras la reconstitución, el medicamento debe desecharse siguiendo los procedimientos estándar de eliminación de agentes citotóxicos.

Manteniendo las condiciones de asepsia, extraer con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de solución del medicamento del frasco y administrar la dosis en una bolsa o botella de 250 ml que contenga solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Mezclar cuidadosamente la solución girando manualmente el recipiente.

Dosis recomendadas del medicamento.

En monoterapia, el medicamento se administra generalmente una vez cada 3 semanas. No obstante, en pacientes que puedan requerir un seguimiento más estrecho o que se encuentren en grupo de riesgo elevado de desarrollar neutropenia grave, puede considerarse un esquema de administración semanal (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Monoterapia (para pacientes previamente tratados): la dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 a 90 minutos cada 3 semanas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Terapia combinada (para pacientes no previamente tratados): en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), el medicamento debe administrarse según el siguiente esquema posológico (véase la sección «Farmacodinamia»): Viserin y 5-FU/AF cada 2 semanas. La dosis recomendada del medicamento Viserin es de 180 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 a 90 minutos una vez cada 2 semanas, seguida de la perfusión de ácido folínico o 5-fluorouracilo. Generalmente, debe utilizarse la misma dosis de irinotecán que la empleada en los últimos ciclos de tratamiento con irinotecán. El irinotecán debe administrarse no antes de 1 hora después de finalizada la perfusión de cetuximab.

Ajuste de la dosis.

Viserin debe administrarse tras la resolución adecuada de todas las reacciones adversas hasta grado 0 o 1 según la escala NCI-CTC (Criterios Comunes para la Evaluación de la Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.) y tras la completa cesación de la diarrea relacionada con el tratamiento.

Al inicio de la siguiente administración por perfusión, la dosis del medicamento y del 5-FU, si se utiliza, debe reducirse según la gravedad de la reacción adversa más severa observada durante la perfusión anterior.

Debe retrasarse el inicio del tratamiento de 1 a 2 semanas para permitir la resolución de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento.

En caso de presentarse las siguientes reacciones adversas, la dosis del medicamento y/o del 5-FU debe reducirse en un 15–20 %:

• toxicidad hematológica (neutropenia grado IV, neutropenia febril (neutropenia grados III–IV acompañada de fiebre grados II–IV), trombocitopenia y leucopenia (grado IV));
• toxicidad no hematológica (grados III–IV).

En pacientes de 65 años o más, al utilizar irinotecán y capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día.

Duración del tratamiento.

El tratamiento con el medicamento debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

Monoterapia.

En pacientes con estado general ≤ 2, la dosis inicial del medicamento debe determinarse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite superior normal no más de 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor en más del 50 %, el aclaramiento de irinotecán se reduce (véase la sección «Farmacocinética»), lo que incrementa el riesgo de desarrollar toxicidad hematológica. Por tanto, en esta categoría de pacientes se debe realizar un control semanal del hemograma.

• En pacientes con nivel de bilirrubina superior al límite superior normal no más de 1,5 veces, la dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal.
• En pacientes con nivel de bilirrubina superior al límite superior normal entre 1,5 y 3 veces, la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg/m² de superficie corporal.
• En pacientes con nivel de bilirrubina superior al límite superior normal más de 3 veces, no debe administrarse el medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones especiales de uso»).

No existe información sobre la administración del medicamento en combinación con otros fármacos en pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

No se recomienda administrar el medicamento a pacientes con alteraciones de la función renal, ya que no se han realizado estudios sobre su uso en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse especial cuidado en la selección de la dosis en estos pacientes, ya que con frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas. Esta categoría de pacientes requiere un seguimiento más intensivo (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Al igual que con otros medicamentos antineoplásicos, Viserin debe prepararse y administrarse con precaución. El uso de gafas protectoras, mascarilla y guantes es obligatorio.

En caso de contacto del concentrado o de la solución para perfusión con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón, y en caso de contacto con membranas mucosas, debe enjuagarse inmediatamente con agua.

Eliminación.

Todos los materiales utilizados para la reconstitución y administración del medicamento deben eliminarse de acuerdo con los procedimientos estándar del centro médico aplicables a los agentes citotóxicos.

Niños.

Irinotecán no se utiliza para el tratamiento de niños.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se han observado efectos adversos intensificados. Una sobredosis que duplique la dosis terapéutica recomendada puede tener consecuencias letales. Los efectos adversos más relevantes en caso de sobredosis han sido neutropenia grave y diarrea. No existe antídoto específico para irinotecán. Debe aplicarse inmediatamente una terapia de soporte intensiva para prevenir la deshidratación debida a la diarrea, así como tratar las complicaciones infecciosas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos.

Los datos sobre reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente durante los estudios sobre cáncer colorrectal metastásico; la frecuencia de aparición se indica a continuación. Al utilizar el medicamento para otras indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera la aparición de reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/10) limitadas por la dosis del irinotecán son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración del fármaco) y trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; durante la monoterapia o terapia combinada, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó con mucha frecuencia un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave. Sus síntomas principales fueron diarrea temprana y diversos síntomas adicionales, como dolor abdominal, sudoración, miosis y aumento de la salivación, que aparecieron durante o en las primeras 24 horas tras la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Monoterapia.

Las reacciones adversas que a continuación se indican, posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán, se observaron en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas):

Infecciones e infestaciones.

Frecuente: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.

Muy frecuente: neutropenia, anemia.

Frecuente: trombocitopenia, neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Muy frecuente: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Frecuente: estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuente: alopecia (reversible).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Muy frecuente: mucositis, fiebre, astenia.

Hallazgos de laboratorio e investigaciones instrumentales.

Frecuente: aumento de la creatinina en sangre, aumento de las transaminasas (alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas individuales (en monoterapia).

La diarrea grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de evacuaciones líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

Las náuseas y los vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

El estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

La neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) se observó en el 22,6 %. En los ciclos de tratamiento evaluables, en el 18 % el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 7,6 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³.

La recuperación completa de los parámetros generalmente duró hasta 22 días.

La fiebre con neutropenia grave se observó en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Los episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en 2 casos, esta complicación condujo a un resultado letal.

Se notificó anemia en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dl y 0,9 % con nivel de hemoglobina < 6,5 g/dl).

La trombocitopenia (< 100000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales en el 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) el recuento de plaquetas fue ≤ 50000 células/mm³.

En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros duró hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo.

El síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 9 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

La astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente. La fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 12 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Análisis de laboratorio.

Un aumento leve o moderado y transitorio de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Un aumento leve o moderado y transitorio del nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Terapia combinada.

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que el cetuximab influya en el perfil de seguridad del irinotecán o viceversa. Durante la terapia combinada con cetuximab, se notificaron reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (por ejemplo, erupción acneiforme en el 88 % de los casos). La información sobre reacciones adversas con el uso combinado de irinotecán y cetuximab también se incluye en el prospecto de cetuximab.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas con monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina. Muy frecuente, todos los grados de gravedad de las reacciones adversas: trombosis/embolia.

Frecuente, todos los grados de gravedad de las reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio.

Frecuente, reacciones adversas de grados 3 y 4: neutropenia febril.

La información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina se encuentra en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados 3 y 4 de gravedad observadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas con monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Frecuente, reacciones adversas de grados 3 y 4: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio.

La información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab se encuentra en el prospecto de estos medicamentos.

La hipertensión arterial de grado 3 fue el principal factor de riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de tratamiento con irinotecán en bolo/fluorouracilo (5-FU)/ácido fólico (AF). Además, con este régimen se observó un ligero aumento en la frecuencia de diarrea y leucopenia de grados III-IV en comparación con los pacientes que recibieron solo irinotecán en bolo/5-FU/AF sin bevacizumab.

Otra información sobre reacciones adversas con terapia combinada con bevacizumab se incluye en el prospecto de este medicamento.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y AF para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en estudios clínicos muestran que las reacciones adversas de grados 3 o 4 según la escala del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, se observaron con mucha frecuencia en las siguientes clases de sistemas orgánicos según MedDRA: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán y observadas en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/AF cada 2 semanas.

Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m² cada 2 semanas):

Infecciones e infestaciones.

Frecuente: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.

Muy frecuente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frecuente: neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Muy frecuente: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuente: dolor abdominal, estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuente: alopecia (reversible).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Muy frecuente: mucositis, astenia.

Frecuente: fiebre.

Hallazgos de laboratorio e investigaciones instrumentales.

Muy frecuente: aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas individuales (en terapia combinada).

La diarrea grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Las náuseas y los vómitos graves se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

El estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes. La neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) se observó en el 9,8 %. En los ciclos de tratamiento evaluables, en el 67,3 % el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente duró de 7 a 8 días.

La fiebre con neutropenia grave se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Los episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en el primer caso, esta complicación condujo a un resultado letal.

La anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dl).

La trombocitopenia (< 100000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se observaron casos de trombocitopenia grave (< 50000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo.

El síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

La astenia fue grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

La fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Análisis de laboratorio.

Un aumento transitorio (grados 1 y 2 de gravedad) de los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de grado 3 de estos parámetros se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado 4 de gravedad.

Muy raramente se notificaron aumentos de amilasa y/o lipasa. Se notificaron casos raros de hipokalemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con irinotecán según el esquema de una vez por semana.

En estudios clínicos se identificaron las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos del recto, candidiasis del tracto gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gamma-glutamil transferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, trastorno de la circulación cerebral, tromboflebitis profunda, embolia de extremidades inferiores, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Vigilancia poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante la vigilancia poscomercialización es desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: colitis pseudomembranosa, un caso de la cual fue confirmado bacteriológicamente (Clostridium difficile), sepsis, infección fúngica*, infección viral**.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia en sangre periférica con formación de anticuerpos antitrombocíticos.

Trastornos del metabolismo y nutrición: deshidratación (debido a diarrea y vómitos), hipovolemia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema nervioso: trastornos del habla, principalmente reversibles y en algunos casos relacionados con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, parestesia, contracciones musculares involuntarias.

Trastornos cardíacos: hipertensión arterial (durante o después de la infusión), insuficiencia cardíaca***.

Trastornos vasculares: hipotensión***.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: enfermedades intersticiales pulmonares, que se manifiestan como infiltrados pulmonares, que ocurren raramente durante el tratamiento con irinotecán [se notificaron casos de efectos precoces como disnea (véase la sección «Instrucciones de uso»)]; hipo.

Trastornos gastrointestinales: obstrucción intestinal, íleo (también se notificaron casos de íleo sin colitis previa), megacolon, hemorragia gastrointestinal, colitis, en casos aislados la colitis se complicó con úlceras, hemorragia, íleo o infección, apendicitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, hemorragia gastrointestinal, aumento sintomático o asintomático de enzimas pancreáticas, perforación intestinal.

Alteraciones hepatobiliares: esteatohepatitis, esteatosis hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones cutáneas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: reacciones en el lugar de infusión.

Hallazgos de laboratorio e investigaciones instrumentales: aumento de amilasa en sangre, aumento de lipasa, hipokalemia, hiponatremia, principalmente asociada con diarrea y vómitos, muy raramente se notificaron casos de aumento de transaminasas séricas (ACT y AJIT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: contracciones musculares o calambres.

Trastornos renales y de las vías urinarias: alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda (generalmente observada en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de toxicidad gastrointestinal grave***), insuficiencia renal***.

*Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica. **Herpes zóster, gripe, reactivación de hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

***Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardíaca se observaron en pacientes que experimentaron deshidratación debido a diarrea y/o vómitos o sepsis.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %.

Envase. 5 ml en un frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.