Virsu

INSTRUKCJA dot. stosowania leku VIRSU (VIRSO)

Skład:

substancja czynna: sofosbuvir;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 400 mg sofosbuwiru;

substancje pomocnicze: manitol 60 (E 421), celuloza mikryształowa, sodowa sól kroskarboksycelulozy (natrium kroskarboksyloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu; powłoka tabletki: Opadry II Blue (85F505068).

Postać leku. Tabletki powleczone powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: niebieskie tabletki dwuwypukłe w kształcie kapsułki, powleczone powłoką filmową, z tłoczeniem „400” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

Kod ATC J05A P08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Sofosbuvir to pangenotypowy inhibitor polimerazy NS5B RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), która odgrywa kluczową rolę w replikacji wirusa. Sofosbuvir jest nukleotydową formą depotową, która po włączeniu się w metabolizm wewnątrzkomórkowy przekształca się w farmakologicznie aktywny analog uridynotryfosforan (GS-461203), który może być włączony do RNA wirusa HCV przez polimerazę NS5B i działa jako czynnik przerwujący łańcuch. W analizie biochemicznej GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B wirusa HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z wartościami 50% stężenia hamującego (IC50) w zakresie 0,7–2,6 μM. GS-461203 (aktywny metabolit sofosbuviru) nie hamuje polimeraz DNA i RNA człowieka, ani polimerazy RNA mitochondrialnej.

Właściwości przeciwwirusowe

W analizach replikacji HCV wartości stężenia skutecznego (EC50) sofosbuviru wobec pełnodługościowych replikonów genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 i 0,04 μM, natomiast wartości EC50 sofosbuviru wobec hybrydowych replikonów 1b kodujących NS5B z genotypów 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnia ± SD EC50 sofosbuviru wobec hybrydowych replikonów kodujących sekwencje NS5B z klinicznych szczepów wynosiła 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych analizach działanie przeciwwirusowe sofosbuviru in vitro wobec rzadszych genotypów 4, 5 i 6 było podobne do działania wobec genotypów 1, 2 i 3.

Obecność 40% surowicy ludzkiej nie wpływała na działanie przeciwwirusowe sofosbuviru wobec HCV.

Odporność

Kultura komórkowa. Replikony HCV o zmniejszonej wrażliwości na sofosbuvir wyselekcjonowano w hodowlach komórkowych dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuvir była związana z pierwotną substytucją S282T w NS5B we wszystkich analizowanych genotypach replikonów. Kierowana mutageneza substytucji S282T w replikonach 8 genotypów powodowała 2–18-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuvir oraz zmniejszenie zdolności wirusa do replikacji o 89–99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W analizach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B genotypów 1b, 2a, 3a i 4a wyrażająca substytucję S282T wykazywała zmniejszoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu z odpowiednimi typami dzikimi.

Badania kliniczne. W analizie połączonej 991 pacjentów przyjmujących sofosbuvir w badaniach fazy 3, 226 pacjentów zakwalifikowano do analizy odporności ze względu na wirusową nieskuteczność lub wcześnie przerwane leczenie, u których stężenie RNA HCV >1000 IU/ml. Sekwencje NS5B przed leczeniem były dostępne dla 225 z 226 pacjentów z danymi głębokiego sekwencjonowania (prog analizy 1%) dla 221 z tych pacjentów. Substytucji S282T związanej z opornością na sofosbuvir nie wykryto u żadnego z tych pacjentów w głębokim sekwencjonowaniu ani sekwencjonowaniu populacyjnym. Substytucję S282T w NS5B wykryto u jednego pacjenta leczonego monoterapią Virsu w badaniu fazy 2. Pacjent ten miał <1% HCV S282T na początku i S282T (>99%) w 4. tygodniu leczenia, co odpowiadało 13,5-krotnej zmianie EC50 sofosbuviru i zmniejszeniu zdolności wirusa do replikacji. Substytucja S282T powróciła do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie została ponownie wykryta w głębokim sekwencjonowaniu w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia.

Dwie substytucje NS5B – L159F i V321A – wykryto w ponownie pobranych próbkach po leczeniu u kilku pacjentów z genotypem 3 zainfekowanych HCV w badaniach klinicznych fazy 3. Nie stwierdzono zmiany fenotypowej wrażliwości na sofosbuvir ani rybawirynę u pacjentów z tymi substytucjami. Ponadto substytucje S282R i L320 wykryto w trakcie leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u pacjenta przed przeszczepem z częściową odpowiedzią na leczenie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest nieznane.

Wpływ wstępnych polimorfizmów HCV na wynik leczenia

Sekwencje NS5B przed leczeniem uzyskano dla 1292 pacjentów w badaniach fazy 3 metodą sekwencjonowania populacyjnego, a substytucji S282T nie wykryto u żadnego pacjenta z dostępnymi sekwencjami wstępymi. W ocenie wpływu wstępnych polimorfizmów na wynik leczenia nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności między obecnością wariantu NS5B HCV na początku i po leczeniu.

Odporność krzyżowa

Replikony HCV wyrażające substytucję S282T związaną z opornością na sofosbuvir były w pełni wrażliwe na inne klasy środków przeciwwirusowych HCV. Sofosbuvir zachował aktywność wobec substytucji NS5B – L159F i L320F – związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydowe. Sofosbuvir był w pełni aktywny wobec substytucji związanych z opornością na inne leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A.

Farmakokinetyka.

Sofosbuvir to nukleotydowa forma depotowa, która intensywnie uczestniczy w metabolizmie. Aktywny metabolit powstaje w hepatocytach i nie występuje we krwi. Główny (>90%) metabolit GS-331007 jest nieaktywny. Powstaje on drogami sekwencyjnymi i równoległymi prowadzącymi do powstania aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuviru i głównego krążącego metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych dorosłych oraz u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Po doustnym podaniu sofosbuvir szybko wchłaniał się, a maksymalne stężenie we krwi osiągano po około 0,5–2 godziny po dawce, niezależnie od jej wielkości. Maksymalne stężenie GS-331007 we krwi osiągano po 2–4 godzinach po dawce. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej u pacjentów z genotypami 1–6 zakażenia HCV (n = 986), stężenie stacjonarne AUC0-24 dla sofosbuviru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 1010 ng×h/ml i 7200 ng×h/ml. W porównaniu do zdrowych pacjentów (n = 284), AUC0-24 sofosbuviru i GS-331007 była odpowiednio o 57% wyższa i o 39% niższa niż u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pokarmu. W warunkach diety przyjmowanie jednej dawki sofosbuviru z posiłkiem o normalnej lub wysokiej zawartości tłuszczu spowolniło szybkość wchłaniania sofosbuviru. Objętość wchłonięcia sofosbuviru była zwiększona o około 1,8 raza z nieistotnym wpływem na maksymalne stężenie. Działanie GS-331007 nie zmieniło się po przyjmowaniu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu.

Rozprzestrzenianie

Sofosbuvir nie jest substratem transporterów wchłaniania leków działających na wątrobę – polipeptydów transportujących organiczne aniony (OATP) 1B1 lub 1B3, ani transporterów organicznych kationów (OCT) 1. W odniesieniu do aktywnej sekrecji kanalikowej, GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych – organicznych anionów (OAT) 1 lub 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ani MATE1. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków: P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1.

Sofosbuvir wiąże się z białkami osocza człowieka w około 85% (dane ex vivo) i to wiązanie nie zależy od stężenia leku poza zakresem 1–20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza człowieka jest minimalne. Po jednorazowej dawce 400 mg [14C]-sofosbuviru u zdrowych pacjentów stosunek radioaktywności 14C w krwi do osocza wynosił około 0,7.

Biokonwersja

Sofosbuvir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie aktywnego analogu nukleozydowego – trifosforanu GS-461203. Do drogi metabolicznej aktywacji należy kolejny hydroliz estry kwasu karboksylowego katalizowany przez ludzki katepsynę A (CatA) lub karboksylazę esterową 1 (CES1), oraz odszczepienie fosforamidatu przez białko wiążące histydynukleotyd trójwartościowy 1 (HINT1), towarzyszone fosforylacją drogą biosyntezy nukleotydu pirymidynowego. Defosforylacja prowadzi do powstania metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie może być skutecznie ponownie fosforylowany i nie wykazuje aktywności przeciwwirusowej in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymu UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ani CYP2D6.

Po jednorazowej dawce doustnej 400 mg [14C]-sofosbuviru, sofosbuvir i GS-331007 odpowiadają za około 4% i >90% ogólnego wpływu pochodnych leku (suma AUC sofosbuviru i jego metabolitów skorygowana o masę cząsteczkową) odpowiednio.

Eliminacja

Po jednorazowej dawce doustnej 400 mg [14C]-sofosbuviru średnia eliminacja dawki wynosiła ponad 92%, składająca się w przybliżeniu z 80%, 14% i 2,5% wydalonej odpowiednio z moczem, kałem i wydychanym powietrzem. Większość dawki sofosbuviru wydalanej z moczem była w formie GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% w formie sofosbuviru. Te informacje wskazują, że klirens nerkowy jest główną drogą eliminacji GS-331007 i że jego większa część jest aktywnie wydzielana. Średni okres półtrwania sofosbuviru i GS-331007 wynosił odpowiednio 0,4 i 27 godzin.

Linowość/nielinowość

Linowość dawki sofosbuviru i jego głównego metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych pacjentów przestrzegających diety. Wartości AUC sofosbuviru i GS-331007 były niemal proporcjonalne do dawki przy podawaniu od 200 do 400 mg.

Wiek, płeć i rasa

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci czy rasy dla sofosbuviru i GS-331007.

Farmakokinetyka sofosbuviru i GS-331007 u dzieci nie była badana.

Analiza populacyjna farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w zakresie wieku analizowanym (19–75 lat) wiek nie miał wpływu klinicznego na ekspozycję na sofosbuvir i GS-331007. W badaniach klinicznych wzięło udział 65 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Szybkość odpowiedzi obserwowana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat była taka sama jak u młodszych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u pacjentów niezakażonych HCV z łagodnym (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²), ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą hemodializy, po przyjęciu jednorazowej dawki 400 mg sofosbuviru. W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m²), AUC0-inf sofosbuviru była o 61%, 107% i 171% wyższa odpowiednio przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu, AUC0-inf GS-331007 była o 55%, 88% i 451% wyższa odpowiednio. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek AUC0-inf sofosbuviru była o 28% wyższa po podaniu dawki sofosbuviru 1 godzinę przed hemodializą i o 60% wyższa, gdy dawkę przyjęto 1 godzinę po hemodializie. AUC0-inf GS-331007 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek nie można było wiarygodnie określić. Choć dane wskazują na wpływ GS-331007 co najmniej 10 i 20 razy większy w przypadku przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu ze zdrowymi pacjentami, gdy Virsu przyjmowano 1 godzinę przed i 1 godzinę po hemodializie odpowiednio.

Hemodializa może skutecznie usuwać (współczynnik klirensu 53%) główny krążący metabolit GS-331007. Podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy wydalono około 18% podanej dawki. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Bezpieczeństwo Virsu nie było oceniane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub przewlekłą niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po 7-dniowym stosowaniu dawki 400 mg sofosbuviru u pacjentów zakażonych HCV z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby AUC0-24 sofosbuviru była o 126% i 143% wyższa odpowiednio przy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby, a AUC0-24 GS-331007 była o 18% i 9% wyższa odpowiednio. Analiza populacyjna farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała wpływu klinicznego na ekspozycję na sofosbuvir i GS-331007. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zaleca się korekty dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek farmakokinetyka/farmakodynamika

Skuteczność w zakresie szybkiej odpowiedzi wirusowej okazała się związana z ekspozycją na sofosbuvir i GS-331007. Jednak żaden z tych parametrów nie został wybrany jako ogólny marker substytutowy skuteczności (SVR12) przy dawce terapeutycznej 400 mg.

Dane badań przedklinicznych bezpieczeństwa.

W powtarzalnych badaniach toksyczności dawki u szczurów i psów wysokie dawki mieszaniny diastereoizomerycznej (1:1) negatywnie wpływały na wątrobę (pies) i serce (szczur) oraz powodowały negatywne reakcje przewodu pokarmowego (pies). Wpływ sofosbuviru nie mógł być wykryty w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu wysokiej aktywności esteraz, choć dawka głównego metabolitu GS-331007, która miała negatywny wpływ, była 29 razy (szczur) i 123 razy (pies) wyższa niż 400 mg sofosbuviru. Nie stwierdzono zaburzeń wątroby ani serca w badaniu przewlekłej toksyczności przy ekspozycji 9 razy (szczur) i 27 razy (pies) wyższej niż ekspozycja kliniczna.

Sofosbuvir nie był genotoksyczny w testach in vitro ani in vivo, w tym w badaniach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych, z wykorzystaniem limfocytów obwodowych krwi człowieka oraz analiz mikronucleus u myszy in vivo.

Badania kancerogenności u myszy i szczurów nie wykazały potencjału kancerogennego sofosbuviru przy podawaniu dawek do 600 mg/kg/dzień u myszy i 750 mg/kg/dzień u szczurów. Ekspozycja GS-331007 w tych badaniach była do 30 razy (myszy) i 15 razy (szczury) wyższa niż kliniczna ekspozycja 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nie wpływał na żywotność zarodka–płodu ani płodność szczurów i nie był teratogenny dla szczurów i królików w badaniach rozwojowych. Nie stwierdzono negatywnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów. W badaniu u królików ekspozycja na sofosbuvir była 9 razy wyższa niż oczekiwana ekspozycja kliniczna. W badaniu u szczurów nie udało się ustalić ekspozycji na sofosbuvir, ale ekspozycja oparta na głównym ludzkim metabolicie wahała się od 8 do 28 razy wyższej niż kliniczna ekspozycja 400 mg sofosbuviru.

Pochodne sofosbuviru przenikały przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka szczurów w okresie laktacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Virsu stosuje się w połączeniu z innymi lekami w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (CHC) u dorosłych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Specjalne środki ostrożności”).

Konkretną aktywność wobec genotypu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) patrz w sekcjach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Specjalne środki ostrożności”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na inne składniki leku.

Stosowanie z silnymi induktorami białka P-glikoproteiny

Leki będące silnymi induktorami białka P-glikoproteiny w jelitach (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, naparstnica zwyczajna (Hypericum perforatum), karbamazepina, fenytoina i fenobarbital) mogą znacząco obniżyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego Virsu. Nie należy stosować tych leków w połączeniu z Virsu (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Specjalne środki ostrożności.

Specjalne ostrzeżenia

Virsu nie zaleca się stosować jako monoterapii i należy przepisywać w połączeniu z innymi lekami w leczeniu infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C. W przypadku przerwania stosowania innych leków w połączeniu z Virsu należy również przerwać przyjmowanie Virsu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przed rozpoczęciem leczenia Virsu należy zapoznać się z listą leków, które można stosować razem z tym preparatem.

Ciężka bradykardia i blok serca

Podczas stosowania Virsu w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (DAA), w tym daklataswir, simprewir i ledipaswir, oraz jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, z innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca lub bez nich, odnotowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Mechanizm działania nie został ustalony.

Stosowanie amiodaronu w połączeniu z sofosbuvirem i DAA było ograniczone w badaniach klinicznych. Istnieje możliwość wystąpienia stanu zagrożenia życia, dlatego amiodaron zaleca się jedynie pacjentom przyjmującym Virsu z innymi DAA, którzy nie tolerują innych metod leczenia arytmii lub u których są one przeciwwskazane.

Pacjenci przyjmujący leki z grupy beta-blokerów, pacjenci z chorobami serca współistniejącymi i/lub z postępującą chorobą wątroby mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia bradykardii przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się ciągłą obserwację pacjentów rozpoczynających stosowanie Virsu i innych DAA. U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia bradyarytmii należy zapewnić ciągłą obserwację przez 48 godzin w odpowiednich warunkach klinicznych.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, pacjenci, którzy przerwali stosowanie amiodaronu kilka miesięcy wcześniej i rozpoczynają terapię Virsu w połączeniu z innymi DAA, również powinni być odpowiednio monitorowani.

Wszystkim pacjentom przyjmującym Virsu w połączeniu z innymi DAA, amiodaronem i innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca, lub bez nich, należy przekazać informację o objawach bradykardii i bloku serca. Należy im również zalecić natychmiastową konsultację medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów.

Pacjenci z genotypami 1, 4, 5 i 6 infekcji HCV, którzy wcześniej leczono

Działanie Virsu u pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 infekcji HCV, którzy wcześniej leczono, nie zostało przebadane. Dlatego optymalna długość leczenia tej populacji nie została ustalona (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Należy ostrożnie podejść do leczenia tych pacjentów i, jeśli to możliwe, przedłużyć leczenie sofosbuvirem, peginterferonem alfa-2 i rybawiryną o 12–24 tygodnie. Dotyczy to szczególnie podgrup pacjentów z jednym lub więcej czynnikami historycznie związanymi z niższym tempem odpowiedzi na leczenie oparte na interferonie (wyraźny fibroza/cirrhosis, wysokie początkowe stężenie wirusa, rasa nieafroamerykańska, IL28B inna niż genotyp CC).

Pacjenci z genotypami 5 i 6 infekcji HCV, którzy wcześniej leczono

Dane dotyczące stosowania Virsu u pacjentów z genotypami 5 i 6 infekcji HCV, którzy wcześniej leczono, są bardzo ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z genotypami 1, 4, 5 i 6 infekcji HCV, którzy otrzymali terapię bez interferonu

Reżimy terapii bezinterferonowej u pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 infekcji HCV z zastosowaniem Virsu nie zostały przebadane w badaniach fazy 3 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Optymalny reżim i długość leczenia nie zostały ustalone. Takie reżimy należy stosować wyłącznie u pacjentów z nietolerancją lub przeciwwskazaniami do terapii interferonem, w przypadku pilnej potrzeby leczenia.

Jednoczesne stosowanie z innymi doustnymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim przeciwko HCV

Virsu można stosować jednoczesnie z innymi doustnymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim tylko wtedy, gdy dostępne dane wskazują, że korzyści przewyższają ryzyko. Brak danych potwierdzających jednoczesne stosowanie Virsu z telaprewirem lub boceprevirem. Wspólne stosowanie nie jest zalecane (patrz również sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciąża i stosowanie równolegle z rybawiryną

W przypadku stosowania Virsu w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2/rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy mężczyźni muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia oraz w okresie po jego zakończeniu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Dodatkowe informacje znajdują się w ulotce do rybawiryny.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteiny

Leki będące umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteiny w jelitach (takie jak okskarbazepina i modafinil) mogą zmniejszyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do obniżenia efektu terapeutycznego Virsu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich leków z Virsu (patrz również sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Uszkodzenie funkcji nerek

Bezpieczeństwo Virsu u pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lub przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą hemodializy nie zostało ocenione. Nie ustalono również odpowiedniej dawki. W przypadku stosowania Virsu w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2/rybawiryną, patrz również ulotka do rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min (patrz również sekcja „Farmakokinetyka”).

Koinfekcja HCV/HBV (wirus zapalenia wątroby typu B)

Podczas lub po leczeniu DAA zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niektóre z nich miały charakter śmiertelny. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe na obecność HBV u wszystkich pacjentów, którzy powinni być monitorowani i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Populacja dziecięca

Virsu nie zaleca się stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone u tej populacji.

Interakcja z innymi lekami i inne formy interakcji.

Sofosbuvir to forma depotowa nukleotydu. Po podaniu Virsu sofosbuvir jest szybko wchłaniany i ulega intensywnemu pierwszoprzebiegowemu metabolizmowi w wątrobie i żołądku. Hydrolityczny rozpad formy depot w komórce, katalizowany m.in. przez enzymy karboksylazę esterazową 1 oraz kolejne fosforylacje katalizowane przez kinazy nukleotydowe, prowadzi do powstania farmakologicznie aktywnego trifosforanu analogu urydynonukleozydu. Główny nieaktywny metabolit krążący GS-331007, odpowiadający za ponad 90% systemowego działania pochodnych leku, powstaje drogami kolejnymi i równoległymi do powstania aktywnego metabolitu. Sam sofosbuvir odpowiada za około 4% systemowego działania pochodnych leku (patrz „Farmakokinetyka”). W klinicznych badaniach farmakologicznych obserwowano sofosbuvir i GS-331007 w celu analizy farmakokinetycznej.

Sofosbuvir jest substytutem białka transportującego lek P-glikoproteiny oraz białka oporności na raka piersi (BCRP), natomiast GS-331007 nie jest takim substratem. Leki będące silnymi induktorami P-glikoproteiny w żołądku (np. ryfampicyna, ryfabutyna, naparstnica zwyczajna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) mogą zmniejszyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do obniżenia efektu terapeutycznego Virsu. Dlatego ich jednoczesne stosowanie z Virsu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”). Leki będące umiarkowanymi induktorami P-glikoproteiny w jelitach (takie jak okskarbazepina i modafinil) mogą zmniejszyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do obniżenia efektu terapeutycznego Virsu. Nie zaleca się stosowania takich leków jednoczesnie z Virsu (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie Virsu z lekami będącymi inhibitorami P-glikoproteiny i/lub BCRP może prowadzić do zwiększenia stężenia sofosbuviru we krwi bez zwiększenia stężenia GS-331007 we krwi, dlatego Virsu można stosować z inhibitorami P-glikoproteiny i/lub BCRP. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami P-glikoproteiny i BCRP, dlatego nie przewiduje się wzmacniania działania leków będących substratami tych transporterów.

Droga metabolicznej aktywacji sofosbuviru w komórce jest pośrednictwem ogólnie niskiego tworzenia wiązań i skutecznego hydrolizy oraz drogami fosforylacji nukleotydów, które raczej nie podlegają wpływowi współistniejących leków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci stosujący antagoniści witaminy K

Ponieważ podczas leczenia preparatem Virsu może ulec zmianie funkcja wątroby, zaleca się dokładne monitorowanie wartości Międzynarodowego Stosunku Normalizowanego (INR).

Inne formy interakcji

Informacje dotyczące interakcji Virsu z potencjalnymi lekami współistniejącymi podano krótko w tabeli 1 poniżej (gdzie 90% przedział ufności (CI) średniej geometrycznej obliczonej metodą najmniejszych kwadratów (GLSM) mieścił się w granicach „↔”, zwiększył „↑” lub zmniejszył „↓” w określonych granicach równoważności). Ta tabela nie jest wyczerpująca.

Tabela 1 Interakcja między Virsu a innymi lekami

NA – nie dotyczy

a Średnie stosunki (90 % przedział ufności) farmakokinetyki leku stosowanego współbieżnie z/ bez sofosbuwiru oraz średnie stosunki sofosbuwiru i GS-331007 z/ bez leku stosowanego współbieżnie. Brak wpływu = 1,00.

b Wszystkie badania interakcji lekowych przeprowadzono u zdrowych ochotników.

c Porównanie oparte jest na kontroli historycznej.

d Stosowany jako Atripla.

e Granica bioekwiwalentności 80–125 %.

f Granica równoważności 70–143 %.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

• Kobiety w wieku rozrodczym / środki antykoncepcyjne dla mężczyzn i kobiet *

W przypadku stosowania Virsu w kombinacji z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2/rybawiryną należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie ciążom u pacjentek płci żeńskiej oraz partnerkom pacjentów płci męskiej. U wszystkich badanych gatunków zwierząt stwierdzono istotny efekt teratogenny i/lub embriotoksyczny rybawiryny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Kobiety w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia oraz w okresie po zakończeniu leczenia zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Więcej informacji znajduje się w ulotce do rybawiryny.

• Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią *

Brak danych lub dane są ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru u kobiet w ciąży.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność rozrodczą. W badaniach z zastosowaniem najwyższych dawek u szczurów i królików nie zaobserwowano wpływu na rozwój embrionu. Niemniej jednak nie można w pełni ocenić poziomu ekspozycji na sofosbuwir u szczurów w odniesieniu do wpływu na ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Z uwagi na środki ostrożności zaleca się unikanie stosowania Virsu w czasie ciąży.

Jednakże, jeśli sofosbuwir stosowany jest razem z rybawiryną, należy przestrzegać przeciwwskazań dotyczących stosowania rybawiryny w czasie ciąży (patrz również ulotka do rybawiryny).

• Karmienie piersią *

Nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka matki.

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące zwierząt wskazują na wydzielanie metabolitów z mlekiem.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci niemowląt. W związku z tym Virsu nie powinno się stosować kobietom karmiącym piersią.

• Funkcja rozrodcza *

Dane dotyczące wpływu Virsu na funkcję rozrodczą człowieka są niewystarczające. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na funkcję rozrodczą.

• Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn *

Virsu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie skomplikowanych urządzeń. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia sofosbuwirem w połączeniu z peginterferonem alfa-2 i rybawiryną obserwowano przypadki uczucia zmęczenia i zaburzeń koncentracji uwagi, zawrotów głowy oraz nieostrości widzenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie Virsu należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (CHC).

Dorosłym

Zalecana dawka to 400 mg w postaci tabletek, które należy przyjmować doustnie 1 raz dziennie podczas jedzenia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Virsu należy stosować w połączeniu z innymi lekami. Nie zaleca się monoterapii lekiem Virsu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Zobacz również instrukcję do stosowania leków stosowanych w połączeniu z Virsu. Zalecane leki do stosowania łącznie z Virsu oraz czas trwania terapii skojarzonej z udziałem Virsu przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 Zalecane leki do stosowania łącznie z Virsu oraz czas trwania terapii skojarzonej z udziałem Virsu

* W tym числе pacjenci z zakażeniem współistniejącym wirusem HIV (wirus HIV).

a Dla pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, którzy otrzymywali leczenie, nie ma danych dotyczących kombinacji Virsu, rybawiryny i peginterferonu alfa-2 (patrz sekcja „Środki ostrożności”).

b Należy rozważyć możliwość wydłużenia czasu leczenia z 12 do 24 tygodni. Dotyczy to szczególnie podgrup pacjentów z jednym lub więcej czynnikami historycznie związanymi z niższym tempem odpowiedzi na leczenie oparte na interferonie (np. zaawansowany fibroza/cirrhosis, wysokie początkowe stężenia wirusa, rasa niegorska, IL28B inna niż genotyp CC, brak odpowiedzi na wcześniejszą terapię peginterferonem alfa-2 i rybawiryną).

c Zobacz sekcję „Pacjenci w oczekiwaniu na przeszczepienie wątroby” poniżej.

Dawkę rybawiryny stosowanej w połączeniu z Virsu należy ustalać w zależności od masy ciała pacjenta (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i podawać doustnie w dwóch oddzielnych dawkach podczas posiłków.

Informacje dotyczące współdziałania z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim przeciwko HCV znajdują się w sekcji „Środki ostrożności”.

Korekta dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawki Virsu.

Jeśli sofosbuvir jest stosowany w połączeniu z peginterferonem alfa-2 i u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane związane z zastosowaniem tego środka, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa-2 lub przerwać jego stosowanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i/lub przerwania stosowania peginterferonu alfa-2 znajdują się w instrukcji lekarskiej peginterferonu alfa-2.

Jeśli u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy dostosować dawkę rybawiryny lub (w razie potrzeby) przerwać jej stosowanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. W tabeli 3 przedstawiono zalecenia dotyczące korekty dawki i przerwania stosowania w oparciu o stężenie hemoglobiny i stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta.

Tabela 3 Zalecenia dotyczące korekty dawki rybawiryny w przypadku stosowania w połączeniu z Virsu

Po przerwaniu stosowania rybawiryny z powodu odchyleń wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów choroby można wznowić stosowanie rybawiryny w dawce 600 mg/dobę, a następnie zwiększyć ją do 800 mg/dobę. Nie zaleca się jednak zwiększania wcześniej przepisanej dawki rybawiryny (z 1000 do 1200 mg/dobę).

Przerwanie dawki

W przypadku przerwania stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z Virsu, należy również przerwać przyjmowanie Virsu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki dla pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki Virsu. Bezpieczeństwo i odpowiednie dawkowanie Virsu nie zostały ustalone u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) lub w terminalnym stadium niewydolności nerek wymagającym hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki Virsu u pacjentów z niewydolnością wątroby o stopniu łagodnym, umiarkowanym i ciężkim (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte [CPT]) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność Virsu u pacjentów z dekompenzowanym marskością wątroby nie zostały ustalone.

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby

Czas trwania stosowania Virsu u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być regulowany w oparciu o ocenę potencjalnej skuteczności i ryzyk dla danego pacjenta (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Osoby z przeszczepioną wątrobą

Osobom z przeszczepioną wątrobą zaleca się stosowanie Virsu w połączeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. Rybawirynę należy rozpocząć w dawce 400 mg, stosowaną doustnie w dwóch oddzielnych dawkach podczas posiłku. Jeśli początkowa dawka rybawiryny jest dobrze tolerowana, można ją stopniowo zwiększyć do maksymalnej dawki 1000–1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli początkowa dawka rybawiryny jest źle tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę poziom hemoglobiny.

Sposób stosowania

Tabletka powlekana powłoką filmową przeznaczona jest do doustnego stosowania. Pacjentom należy wyjaśnić, że tabletka powinna być połknięta cała. Nie wolno żuć ani miażdżyć tabletki powlekanej powłoką filmową z uwagi na gorzki smak substancji czynnej. Tabletkę należy przyjmować podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjentów należy poinformować, że jeśli w ciągu 2 godzin po przyjęciu dawki wystąpi wymioty, należy przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 2 godziny od przyjęcia tabletki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Te zalecenia oparte są na kinetyce wchłaniania sofosbuviru i GS-331007, wskazując, że większa część dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin po jej przyjęciu.

Pacjentów należy poinformować, że jeśli pominięto dawkę i minęło 18 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą tabletę, a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek w ustalonym czasie. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie, nie podwajając dawki.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność Virsu u dzieci (w wieku <18 lat) nie zostały ustalone. Dane są niedostępne.

Przedawkowanie

Maksymalna zarejestrowana dawka sofosbuviru odpowiadała jednorazowej dawce nadterapeutycznej 1200 mg podanej 59 zdrowym ochotnikom. W trakcie badania na tym poziomie dawkowania nie stwierdzono szkodliwego wpływu ani działań niepożądanych o częstości i nasileniu porównywalnych z grupami terapeutycznymi przyjmującymi placebo lub 400 mg sofosbuviru. Skutki przyjęcia większych dawek są nieznane.

W przypadku przedawkowania Virsu nie ma antidotum. W przypadku przedawkowania należy przebadać pacjenta pod kątem objawów toksycznych. Leczenie w przypadku przedawkowania Virsu polega na ogólnych środkach wspierających, w tym monitorowaniu parametrów życiowych oraz stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usuwać (53% współczynnik oczyszczania) główny cyrkulujący metabolit GS-331007. Czterogodzinna procedura hemodializy usuwa 18% przyjętej dawki.

Efekty uboczne.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Podczas leczenia lekiem sofosbuvir w połączeniu z rybawiryną lub z peginterferonem alfa-2 i rybawiryną najczęściej obserwowane reakcje niepożądane odpowiadały oczekiwanym wynikom badań bezpieczeństwa leków sofosbuvir i peginterferon alfa-2, przy czym częstość ani poważność działań niepożądanych nie wzrosła.

Ocenę działań niepożądanych przeprowadzono na podstawie zbioru danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych fazy 3 (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych).

Udział pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił 1,4% u pacjentów przyjmujących placebo, 0,5% u pacjentów przyjmujących sofosbuvir + rybawirynę przez 12 tygodni, 0% u pacjentów przyjmujących sofosbuvir + rybawirynę przez 16 tygodni, 11,1% u pacjentów przyjmujących peginterferon alfa-2 + rybawirynę przez 24 tygodnie oraz 2,4% u pacjentów przyjmujących sofosbuvir + peginterferon alfa-2 + rybawirynę przez 12 tygodni.

Działanie Virsu badano głównie w połączeniu z rybawiryną, z peginterferonem alfa-2 lub bez niego. Z tego powodu nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych spowodowanych wyłącznie przez sofosbuvir. U pacjentów przyjmujących sofosbuvir i rybawirynę lub sofosbuvir, rybawirynę i peginterferon alfa-2 najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność.

W przypadku stosowania sofosbuviru w połączeniu z rybawiryną lub w połączeniu z peginterferonem alfa-2 i rybawiryną stwierdzono poniższe działania niepożądane (tabela 4). Działania niepożądane wymieniono poniżej według klas układów narządów i częstości występowania. Klasyfikacja częstości: bardzo często (≥1/10), często (od <1/10 do ≥1/100), rzadko (od <1/100 do ≥1/1000), pojedyncze przypadki (od <1/1000 do ≥1/10000) lub rzadko (<1/10000).

Tabela 4 Działania niepożądane związane z przyjmowaniem sofosbuviru w połączeniu z rybawiryną lub z peginterferonem alfa-2 i rybawiryną

a SOF – sofosbuvir; b RBV – rybawiryna; c PEG – peginterferon alfa-2.

Inne specjalne populacje pacjentów

Zakażenie współistniejące HIV/HCV

Wyniki badania bezpieczeństwa leków sofosbuvir i rybawiryna u pacjentów zakażonych HCV/HIV są podobne do wyników uzyskanych w badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów zakażonych wyłącznie HCV, leczonych sofosbuvirem i rybawiryną.

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby

Wyniki badania bezpieczeństwa leków sofosbuvir i rybawiryna u pacjentów zakażonych HCV, oczekujących na przeszczepienie wątroby, są podobne do wyników uzyskanych w badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów leczonych sofosbuvirem i rybawiryną.

Osoby z przeszczepioną wątrobą

Wyniki badania bezpieczeństwa leków sofosbuvir i rybawiryna u osób z przeszczepioną wątrobą z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C są podobne do wyników uzyskanych w badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów leczonych sofosbuvirem i rybawiryną (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu 0126 bardzo często występował spadek stężenia hemoglobiny: u 32,5 % (13 na 40) pacjentów stężenie hemoglobiny spadło poniżej 10 g/dl, a u jednego pacjenta poniżej 8,5 g/dl. Ośmioro pacjentów (20 %) otrzymywało erytropoetynę i/lub składniki krwi. U pięciu pacjentów (12,5 %) z powodu działania niepożądanego całkowicie lub tymczasowo przerwano lub dostosowano dawkowanie badanych leków.

Opis niektórych działań niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

W przypadku stosowania sofosbuviru w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (w tym daklataswir, simprewir i ledipaswir) oraz równolegle z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca, odnotowano przypadki ciężkiej bradykardii i blokady serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu leku ważne jest zgłaszanie wszelkich możliwych działań niepożądanych w celu ciągłego monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie możliwe działania niepożądane do organu krajowego systemu farmakologii.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Białe fiolki z polietylenu o wysokiej gęstości, zamknięte aluminiową folią i polipropylenową pokrywką zabezpieczoną przed dziećmi. Każda fiolka zawiera 28 tabletek powlekanych, z pochłaniaczem wilgoci z krzemionki żelowej i taśmą poliestrową. Po jednej fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Strides Pharma Sciences Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragajakkannahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.

Wnioskodawca.

Strides Pharma Sciences Limited.

Adres wnioskodawcy.

201, Devavrata Sector 17, Vasai, Navi Mumbai – 400 703, Indie.