Вирсо: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИРСО (VIRSO)

Состав:

действующее вещество: софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: маннитол 60 (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II Blue (85F505068).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: синие капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «400» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир — пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая играет важную роль в репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидная пролекарство, которое после внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридиновый аналог трифосфата (GS-461203), встраиваемый в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B и действующий как цепь-обрывающий агент. В биохимических анализах GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантной NS5B вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50 % ингибирующей концентрации (IC50) в диапазоне 0,7–2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу.

Противовирусное действие

В анализах репликации ВГС значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а значения EC50 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, — от 0,014 до 0,015 мкМ. Среднее ± SD значение EC50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составило 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусная активность софосбувира in vitro против менее распространённых генотипов 4, 5 и 6 была схожа с таковой против генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40 % сыворотки крови человека не оказывало влияния на противовирусную активность софосбувира против ВГС.

Устойчивость

Клеточная культура. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в культуре клеток для нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T в NS5B во всех генотипах репликонов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов привёл к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и уменьшению способности вирусной репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащая замену S282T, показала сниженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединённом анализе 991 пациента, принимавших софосбувир в фазе 3 исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа устойчивости из-за вирусологической неэффективности или раннего прекращения приёма препарата и имели РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Последовательности NS5B на исходном уровне были доступны для 225 из 226 пациентов, данные глубокого секвенирования (порог анализа 1 %) были получены у 221 из них. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была выявлена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была выявлена у одного пациента, получавшего монотерапию Вирсо в фазе 2 исследования. У этого пациента на исходном уровне было <1 % ВГС S282T, а на четвёртой неделе лечения — S282T (>99 %), что привело к 13,5-кратному изменению EC50 софосбувира и снижению способности вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу в течение последующих 8 недель и не была обнаружена при глубоком секвенировании на 12-й неделе после лечения.

Две замены NS5B — L159F и V321A — были выявлены в повторных образцах, взятых после лечения, у нескольких пациентов с генотипом 3, инфицированных ВГС в фазе 3 клинических исследований. Ни одного изменения фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину у выделенных пациентов с этими заменами выявлено не было. Кроме того, замены S282R и L320 были выявлены во время лечения при помощи глубокого секвенирования у пациента до трансплантации с частичным ответом на терапию. Клиническая значимость этих находок неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на результат лечения

Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследований с помощью секвенирования популяции, и замена S282T не была выявлена ни у одного пациента с доступной исходной последовательностью. При оценке влияния исходных полиморфизмов на результат лечения статистически значимой связи между наличием варианта NS5B ВГС на начало и окончание терапии выявлено не было.

Перекрёстная устойчивость

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов ВГС. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B — L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика.

Софосбувир — нуклеотидная пролекарство, активно участвующая в метаболизме. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90 %) метаболит GS-331007 является неактивным. Он образуется последовательными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приёма софосбувир быстро всасывался, а максимальная концентрация в плазме крови достигалась примерно через 0,5–2 часа после приёма дозы независимо от её уровня. Максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови достигалась через 2–4 часа после приёма дозы. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с генотипами 1–6 инфекции ВГС (n = 986) стационарная AUC0-24 для софосбувира и GS-331007 составила 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению с здоровыми добровольцами (n = 284), AUC0-24 софосбувира и GS-331007 была на 57 % выше и на 39 % ниже соответственно у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние пищи. При приёме одной дозы софосбувира с обычной пищей или пищей с высоким содержанием жиров скорость всасывания софосбувира замедлялась. Объём всасывания софосбувира увеличивался примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Влияние GS-331007 не изменялось при приёме пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров поглощения лекарственных средств, действующих на печень, органических анионных полипептидов (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Что касается активной канальцевой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включая органические анионные транспортеры (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-гп, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-гп, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы человека (данные ex vivo), и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы человека минимально. После однократного приёма 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение радиоактивности 14C в крови к плазме составляло примерно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного аналога нуклеозида — трифосфата GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз эфирной части карбоновой кислоты, катализируемый катепсином A (CatA) человека или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата белком, связывающим гистидиновый нуклеотид 1 (HINT1), с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию метаболита нуклеозида GS-331007, который не может эффективно рефосфорилироваться и не обладает противовирусной активностью in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После однократного перорального приёма 400 мг [14C]-софосбувира софосбувир и GS-331007 составляли примерно 4 % и >90 % системного воздействия материалов-производных препарата (суммарная AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно.

Выведение

После однократного перорального приёма 400 мг [14C]-софосбувира среднее выведение дозы составило более 92 %, включая примерно 80 %, 14 % и 2,5 %, выделяемых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большая часть дозы софосбувира выводилась с мочой в виде GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % — в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечная экскреция является основным путём выведения GS-331007, и большая его часть активно выводится. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 составлял 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита GS-331007 была оценена у здоровых добровольцев, соблюдающих диету. Значения AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе при приёме от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Клинически значимых фармакокинетических различий по полу или расе для софосбувира и GS-331007 выявлено не было.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не изучалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах изученного возрастного диапазона (19–75 лет) возраст не оказывал клинического влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях приняли участие 65 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Скорость ответа, наблюдавшаяся у пациентов старше 65 лет, была такой же, как и у более молодых пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику софосбувира изучали у пациентов, не инфицированных ВГС, со слабым (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), умеренным (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после однократного приёма 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²) AUC0-inf софосбувира была на 61 %, 107 % и 171 % выше при слабом, умеренном и тяжёлом нарушении соответственно, AUC0-inf GS-331007 — на 55 %, 88 % и 451 % выше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28 % выше при приёме дозы софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60 % — при приёме за 1 час после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью точно определить невозможно. Хотя данные указывают на воздействие GS-331007, по меньшей мере, в 10 и 20 раз превышающее таковое у здоровых пациентов, если Вирсо принимался за 1 час до и через 1 час после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (коэффициент очищения 53 %) основной циркулирующий метаболит GS-331007. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа выводилось около 18 % принятой дозы. Коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек. Безопасность Вирсо не оценивалась у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира изучалась после семидневного применения дозы 400 мг софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС, со средней и тяжёлой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда–Пью–Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126 % и 143 % выше при умеренной и тяжёлой печеночной недостаточности соответственно, а AUC0-24 GS-331007 — на 18 % и 9 % выше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз не оказывал клинического влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с воздействием софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы у крыс и собак высокие дозы диастереомерной (1:1) смеси оказывали негативное влияние на печень (собаки) и сердце (крысы) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собаки). Влияние софосбувира не могло быть выявлено в исследованиях на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, оказывавшая негативное влияние, была в 29 раз (крысы) и 123 раза (собаки) выше, чем 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при воздействии, в 9 раз (крысы) и 27 раз (собаки) превышающем клиническое.

Софосбувир не был генотоксичным в тестах in vitro или in vivo, включая бактериальную мутагенность, хромосомные аберрации с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микроядерные анализы у мышей in vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сут для мышей и 750 мг/кг/сут для крыс. Воздействие GS-331007 в этих исследованиях было до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) выше, чем клиническое воздействие 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов в исследованиях развития. Никаких негативных влияний на поведение, размножение или развитие потомства у крыс выявлено не было. В ходе исследования на кроликах воздействие софосбувира было в 9 раз выше, чем ожидаемое клиническое. В ходе исследования на крысах воздействие софосбувира установить не удалось, но воздействие на основе основного человеческого метаболита колебалось от 8 до 28 раз выше, чем клиническое воздействие 400 мг софосбувира.

Метаболиты софосбувира проникали через плаценту у беременных крыс и в молоко крыс во время лактации.

Клинические характеристики.

Показания.

Вирсо применяют в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как рифампицин, рифабутин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Вирсо. Такие лекарственные средства не следует применять совместно с Вирсо (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Особые предостережения

Вирсо не рекомендуется применять в качестве монотерапии и должен назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита С. При прекращении применения других лекарственных средств, входящих в комбинацию с Вирсо, прием Вирсо также следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом лечения Вирсо необходимо ознакомиться со списком лекарственных средств, которые могут применяться совместно с этим препаратом.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

При применении Вирсо в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и одновременно с амиодароном, с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них, были зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Механизм действия не установлен.

Совместное применение амиодарона было ограничено клиническим исследованием софосбувира и ПППД. Возможность возникновения угрожающих жизни состояний, поэтому амиодарон рекомендуется только пациентам, которые принимают Вирсо с другими ПППД, и которым не подходят другие курсы лечения аритмии или которым они противопоказаны.

Пациенты, принимающие бета-блокаторы, пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или прогрессирующими заболеваниями печени, могут иметь повышенный риск брадикардии при одновременном назначении амиодарона.

Если совместное применение амиодарона считается необходимым, за пациентами, начинающими прием препаратов Вирсо и других ПППД, рекомендуется постоянное наблюдение. Если у пациента выявлен высокий риск брадиаритмии, за ним необходим непрерывный контроль в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

Из-за того, что амиодарон имеет длительный период полувыведения, пациентам, которые прекратили прием амиодарона за несколько месяцев до этого и планируют начать прием Вирсо в комбинации с другими ПППД, также следует обеспечить надлежащее наблюдение.

Всем пациентам, принимающим Вирсо с другими ПППД в комбинации с амиодароном и другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них, следует сообщить о симптомах брадикардии и блокады сердца. Им также следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской консультацией в случае появления указанных симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, ранее проходившие лечение

Действие Вирсо на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, ранее проходивших лечение, не изучалось. Поэтому оптимальная продолжительность лечения этой группы пациентов не установлена (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Следует внимательно подходить к лечению таких пациентов и, по возможности, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых присутствует один или более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью ответа на интерферон-содержащую терапию (выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с 5 или 6 генотипами инфекции HCV, ранее проходившие лечение

Данные по применению Вирсо у пациентов с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, ранее проходивших лечение, очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавшие терапию без интерферона

Режимы бесинтерфероновой терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением Вирсо в фазе 3 исследований не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, у которых есть непереносимость или противопоказания к терапии интерфероном, в случае острой необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против HCV

Вирсо можно применять одновременно с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основании доступных данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных в поддержку одновременного применения Вирсо и телапревира или боцепревира нет. Совместное применение не рекомендуется (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и применение параллельно с рибавирином

При применении Вирсо в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином женщинам репродуктивного возраста или их партнёрам мужского пола необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также в период после завершения лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Вирсо. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Вирсо (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции почек

Безопасность Вирсо у пациентов с острой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, не оценивалась. Также не установлена соответствующая доза. При применении Вирсо в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином см. также инструкцию по рибавирину для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита В)

Во время или после лечения ПППД сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были летальными. Перед началом лечения всем пациентам следует провести скрининг на наличие HBV, чтобы они находились под наблюдением и получали лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Детская популяция

Вирсо не рекомендуется применять детям (до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность у этой группы пациентов не установлены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Софосбувир — это пролекарство нуклеотида. После применения Вирсо софосбувир быстро всасывается и подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени и желудке. Гидролитическое расщепление пролекарства в клетке, катализируемое, в том числе, ферментами карбоксилэстеразой 1, и последующее фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводят к образованию фармакологически активного трифосфата, аналога уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, ответственный за более чем 90 % системного действия производных препарата, образуется последовательными и параллельными путями до формирования активного метаболита. Исходный софосбувир отвечает за системное действие примерно 4 % производных препарата (см. «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях проводилось наблюдение за софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир — субстрат транспортера лекарственных средств P-гликопротеина и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таковым субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например, рифампицин, рифабутин, зверобой обыкновенный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Вирсо. Поэтому их применение совместно с Вирсо противопоказано (см. раздел «Особые меры безопасности»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Вирсо. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Вирсо (см. раздел «Особые меры безопасности»). Одновременное применение Вирсо с препаратами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может привести к повышению концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме, поэтому Вирсо можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не ожидается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в основном низкой степенью связывания и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфорилирования, которые вряд ли подвержены влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Поскольку во время лечения препаратом Вирсо может изменяться функция печени, рекомендуется тщательно контролировать значения Международного нормализованного отношения (МНО).

Другие виды взаимодействий

Информация о взаимодействии Вирсо с возможными сопутствующими препаратами кратко изложена в таблице 1 ниже (где 90 % коэффициент доверительного интервала (CI) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM), находился в пределах «↔», увеличился «↑» или снизился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является исчерпывающей.

Таблица 1 Взаимодействие между Вирсо и другими лекарственными средствами

Препарат согласно терапевтическому назначению	Влияние на препарат. Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmin.a,b	Рекомендации для применения с Вирсо
*АНАЛЕПТИКИ*
Модафинил	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Ожидается, что при одновременном применении Вирсо с модафинилом концентрация софосбувира уменьшится, что приведёт к ослаблению терапевтического эффекта Вирсо. Такое одновременное применение не рекомендуется.
*АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА*
Амиодарон	Взаимодействие не было изучено.	Применять только в случае отсутствия альтернативных видов лечения. При применении с Вирсо и другими АППД (см. «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции») рекомендуется постоянный контроль.
*АНТИКОАГУЛЯНТЫ*
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не было изучено.	При применении всех антагонистов витамина К рекомендуется тщательно мониторить МНО. Это связано с изменениями функции печени во время лечения препаратом Вирсо.
*АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ*
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Противопоказано применение Вирсо вместе с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином — сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Ожидается, что при одновременном применении Вирсо с окскарбазепином концентрация софосбувира уменьшится, что приведёт к ослаблению терапевтического эффекта Вирсо. Не рекомендуется их одновременное применение (см. раздел «Особые меры безопасности»).
*ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА*
Рифампицинf (однократная доза 600 мг)	Софосбувир ↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) Cmin (NA)	Противопоказано применение Вирсо вместе с рифампицином — сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Противопоказано применение Вирсо вместе с рифабутином — сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»). Ожидается, что при одновременном применении Вирсо с рифапентином концентрация софосбувира уменьшится, что приведёт к ослаблению терапевтического эффекта Вирсо. Такое одновременное применение не рекомендуется.
*РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ*
Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Вирсо противопоказан приём с зверобоем обыкновенным, являющимся сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HCV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HCV*
Боцепревир (BOC) Телапревир (TPV)	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (BOC) ↔ GS‑331007 (TPV или BOC)	Относительно взаимодействия Вирсо с боцепревиром или телапревиром нет информации.
*НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ*
Метадонf (терапия удержания на метадоне [30‑130 мг/сут])	R-метадон ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14) S-метадон ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувир ↓ Cmax 0,95c (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00, 1,69) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89, 1,22) Cmin (NA)	Если софосбувир и метадон принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни метадона не требуется.
*ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ*
Циклоспоринe (однократная доза 600 мг)	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Cmin (NA) Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Cmin (NA)	Если софосбувир и циклоспорин принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни циклоспорина не требуется.
Такролимусe (однократная доза 5 мг)	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) Cmin (NA)	Если софосбувир и такролимус принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни такролимуса не требуется.
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ*
Эфавиренцf (600 мг один раз в сутки)d	Эфавиренц ↔ Cmax 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93, 0,98) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (NA)	Если софосбувир и эфавиренц принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни эфавиренца не требуется.
Эмтрицитабинf (200 мг один раз в сутки)d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (NA)	Если софосбувир и эмтрицитабин принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни эмтрицитабина не требуется.
Тенофовир дизопроксил фумаратf (300 мг один раз в сутки)d	Тенофовир ↑ Cmax 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (NA)	Если софосбувир и тенофовир дизопроксил фумарат принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Рилпивиринf (25 мг один раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Cmax 1,05 (0,97, 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94, 1,04) Софосбувир ↑ Cmax 1,21 (0,90, 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04) Cmin (NA)	Если софосбувир и рилпивирин принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни рилпивирина не требуется.
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HIV*
Дарунавир, усиленный ритонавиромf (800/100 мг один раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувир ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) Cmin (NA)	Если софосбувир и дарунавир (усиленный ритонавиром) принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни дарунавира не требуется.
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ*
Ралтегравирf (400 мг два раза в сутки)	Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувир ↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08) Cmin (NA)	Если софосбувир и ралтегравир принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни ралтегравира не требуется.
*ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ*
Норгестимат/этинилэстрадиол	Норгестромин ↔ Cmax 1,06 (0,93, 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20) Cmin (NA) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44) Cmin (NA) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,14 (0,96, 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25) Cmin (NA)	Если софосбувир и норгестимат/этинилэстрадиол принимать одновременно, корректировка дозы ни софосбувира, ни норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

NA – не применимо

a Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого одновременно, с/без софосбувира и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, применяемого одновременно. Отсутствие влияния = 1,00.

b Все исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

c Сравнение основано на историческом контроле.

d Применяется как Atripla.

e Граница биоэквивалентности 80–125 %.

f Граница эквивалентности 70–143 %.

Особенности применения.

Женщины репродуктивного возраста/контрацептивные средства для мужчин и женщин

При применении Вирсо в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином необходимо особое внимание уделить предотвращению беременности у пациенток женского пола и у женщин-партнеров пациентов мужского пола. У всех видов животных установлено выраженное тератогенное и/или эмбриональное действие рибавирина (см. раздел «Особые меры безопасности»). Женщинам репродуктивного возраста и их партнёрам-мужчинам необходимо применять эффективные методы контрацепции во время лечения, а также в период после завершения терапии, как указано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение в период беременности или лактации

Данные о применении софосбувира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев беременности).

В исследованиях на животных прямое или косвенное вредное влияние на репродуктивную токсичность не выявлено. При исследовании с применением максимальных доз у крыс и кроликов не было выявлено никакого влияния на развитие эмбриона. Однако невозможно полностью оценить степень воздействия софосбувира у крыс по сравнению с воздействием на человека при рекомендованной клинической дозе.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Вирсо в период беременности.

Однако если софосбувир применяется одновременно с рибавирином, следует соблюдать противопоказания к применению рибавирина в период беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные у животных указывают на выделение метаболитов с молоком.

Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев. Таким образом, Вирсо не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии Вирсо на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не выявили вредного влияния на репродуктивную функцию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Вирсо оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует предупредить о том, что при лечении софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином отмечались случаи утомления, нарушения внимания, головокружения и нечёткости зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Применение Вирсо следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с ХГС.

Взрослые

Рекомендуемая доза – 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Вирсо следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проведение монотерапии Вирсо (см. раздел «Фармакодинамика»). Также см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Вирсо. Рекомендованные для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комбинированной терапии Вирсо приведены в таблице 2.

Таблица 2 Рекомендованные для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комбинированной терапии Вирсо

Популяция пациентов*	Терапия	Продолжительность лечения
Пациенты с 1, 4, 5 или 6 генотипом ХГС	Вирсо + рибавирин + пегинтерферон альфа-2	12 недельa,b
Пациенты с 1, 4, 5 или 6 генотипом ХГС	Вирсо + рибавирин Только для пациентов, у которых пегинтерферон альфа-2 является неприемлемым или имеется непереносимость к нему (см. раздел «Особые меры предосторожности»)	24 недели
Пациенты со 2 генотипом ХГС	Вирсо + рибавирин	12 недельb
Пациенты с 3 генотипом ХГС	Вирсо + рибавирин + пегинтерферон альфа-2	12 недельb
Пациенты с 3 генотипом ХГС	Вирсо + рибавирин	24 недели
Пациенты с ХГС, ожидающие трансплантации печени	Вирсо + рибавирин	До трансплантации печениc

* Включая пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции ВГС, получавших ранее лечение, отсутствуют данные по комбинации Версо, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним или более факторами, исторически связанными с меньшей скоростью ответа на терапию на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа СС, отсутствие ответа на предыдущую терапию пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, находящиеся в ожидании трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с Версо следует определять в зависимости от массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя разделёнными дозами во время приёма пищи.

Информацию о совместном применении с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Коррекция дозы

Не рекомендуется снижать дозу Версо.

Если софосбувир применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и у пациента возникают серьёзные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как уменьшить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента возникают серьёзные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина необходимо изменить или (при необходимости) прекратить его применение до тех пор, пока побочная реакция не исчезнет или её тяжесть не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению применения на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 3 Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при совместном применении с Версо

Данные лабораторных анализов	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если:	Прекратить применение рибавирина, если:
Уровень гемоглобина у пациентов без заболеваний сердца	<10 г/дл	<8,5 г/дл
Уровень гемоглобина у пациентов с анамнезом хронических заболеваний сердца	снижение уровня гемоглобина ≥2 г/дл в течение 4-недельного периода лечения	<12 г/дл, несмотря на снижение дозы в течение 4-недельного периода

После прекращения применения рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей от нормы или при клинических проявлениях заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и впоследствии увеличить её до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется увеличивать ранее назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Прекращение приёма дозы

В случае прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с Вирсо приём Вирсо также следует прекратить (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с лёгкой и средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы Вирсо не требуется. Безопасность и соответствующая дозировка Вирсо не установлены у пациентов с острой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Вирсо не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью–Туркотта [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность Вирсо у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Длительность применения Вирсо для пациентов, ожидающих трансплантации печени, должна определяться оценкой потенциальной эффективности и рисков для конкретного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать Вирсо в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать приём рибавирина следует с дозы 400 мг, применяемой перорально в двух разделённых приёмах во время еды. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, её можно постепенно увеличить до максимальной 1000–1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). Если начальная доза рибавирина плохо переносится, её следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учётом уровня гемоглобина.

Способ применения

Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что таблетку нужно проглотить целиком. Таблетку, покрытую плёночной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького вкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентов следует проинформировать, что если в течение 2 часов после приёма дозы возникнет рвота, необходимо принять ещё одну таблетку. Если рвота возникнет спустя более чем 2 часа после приёма таблетки, дополнительную дозу принимать не нужно. Эти рекомендации основаны на кинетике всасывания софосбувира и GS-331007, указывающей на то, что большая часть дозы всасывается в течение 2 часов после её приёма.

Пациентов следует проинформировать, что если они пропустят дозу и после этого пройдёт 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая её.

Дети

Безопасность и эффективность Вирсо у детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Максимальная зарегистрированная доза софосбувира соответствует одной надтерапевтической дозе 1200 мг, которую назначали 59 здоровым пациентам. В ходе исследования на этом уровне дозирования не было выявлено вредного влияния и побочных реакций, аналогичных по частоте и тяжести тем, о которых сообщалось в терапевтических группах, получавших плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приёма более высоких доз неизвестны.

В случае передозировки Вирсо антидота нет. При передозировке следует обследовать пациента на наличие токсических проявлений. Лечение при передозировке Вирсо заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая контроль жизненных показателей, а также контроль клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (коэффициент очищения 53 %) основной циркулирующий метаболит GS-331007. Четырёхчасовая процедура гемодиализа вывела 18 % принятой дозы.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином чаще всего отмечались побочные реакции, соответствующие ожидаемым на основании результатов исследования безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа-2, при этом частота или тяжесть побочных реакций не увеличивались.

Оценка побочных реакций проводилась на основе совокупности данных, полученных во время фазы 3 клинических исследований (как контролируемых, так и неконтролируемых).

Доля пациентов, прекративших курс лечения из-за побочных реакций, составляла 1,4 % для пациентов, получавших плацебо, 0,5 % для пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0 % для пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1 % для пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4 % для пациентов, получавших софосбувир + пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 12 недель.

Действие Вирсо изучалось главным образом в комбинации с рибавирином с пегинтерфероном альфа-2 или без него. В связи с этим не было установлено ни одной побочной реакции, вызванной непосредственно софосбувиром. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа-2, наиболее распространенными побочными реакциями были утомление, головная боль, тошнота и бессонница.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были выявлены указанные ниже побочные реакции (таблица 4). Побочные реакции указаны ниже по классам систем органов и частоте. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от <1/10 до ≥1/100), нечасто (от <1/100 до ≥1/1000), редко (от <1/1000 до ≥1/10000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 4 Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином

Частота	SOFa + RBVb	SOF + PEGс + RBV
Инфекции и паразитарные инвазии
часто	ринофарингит
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
очень часто	снижение гемоглобина	анемия, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения
часто	анемия
Со стороны обмена веществ и питания
очень часто		снижение аппетита
часто		снижение массы тела
Психические расстройства
очень часто	бессонница	бессонница
часто	депрессия	депрессия, тревожность, возбуждение
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль	головокружение, головная боль
часто	нарушение внимания	мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Со стороны органов зрения
часто		нечеткость зрения
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто		одышка, кашель
часто	одышка, одышка при физической нагрузке, кашель	одышка при физической нагрузке
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто	тошнота	диарея, тошнота, рвота
часто	дискомфорт в животе, запор, диспепсия	запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Со стороны печени и желчевыводящей системы
очень часто	повышенный билирубин в крови	повышенный билирубин в крови
Со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто		сыпь, зуд
часто	алопеция, сухость кожи, зуд	алопеция, сухость кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто		артралгия, миалгия
часто	артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия	боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения
очень часто	утомляемость, раздражительность	озноб, утомляемость, гриппоподобные заболевания, раздражительность, боль, повышение температуры
часто	повышение температуры, общая слабость	боль в груди, общая слабость

a SOF – софосбувир; b RBV – рибавирин; c PEG – пегинтерферон альфа-2.

Другие особые популяции пациентов

Коинфекция ВИЧ/ВГС

Результаты изучения безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны тем, которые были получены в ходе фазы 3 клинических исследований у пациентов с моинфекцией ВГС, получавших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Результаты изучения безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у пациентов с инфекцией ВГС, ожидающих трансплантации печени, аналогичны тем, которые были получены в ходе фазы 3 клинических исследований у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином.

Лица с трансплантированной печенью

Результаты изучения безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у лиц с трансплантированной печенью с хроническим гепатитом С аналогичны тем, которые были получены в ходе фазы 3 клинических исследований у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании 0126 очень частым явлением было снижение уровня гемоглобина: у 32,5 % (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до <10 г/дл, а у одного — до <8,5 г/дл. Восьми пациентам (20 %) вводили эпоэтин и/или компоненты крови. Из-за побочных реакций у 5 пациентов (12,5 %) было полностью или временно прекращено или скорректировано применение исследуемых лекарственных средств.

Описание некоторых побочных реакций

Аритмия сердца

При применении софосбувира в комбинации с другими ПППП (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир, а также одновременно с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений) были зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Побочные реакции»).

Сообщение о возможных побочных реакциях

После выдачи регистрационного удостоверения на лекарственное средство важно сообщать о возможных побочных реакциях с целью постоянного контроля соотношения пользы и риска данного лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о любых возможных побочных реакциях в орган национальной системы фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой фольгой с полипропиленовой крышкой, защищенной от детей. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Заявитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

201, Деваврата Сектор 17, Ваше, Нави Мумбай – 400 703, Индия.