Virso

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale VІRSO (VIRSO)

Composizione:

principio attivo: sofosbuvir;

1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir;

eccipienti: mannitolo 60 (E 421), cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato; rivestimento della compressa: Opadry II Blue (85F505068).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse blu a forma di capsula biconvessa, rivestite con film, con impresso «400» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento del virus dell'epatite C (HCV).

Codice ATC J05A P08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico della RNA polimerasi NS5B del virus dell'epatite C, enzima essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è una prodroga nucleotidica che, dopo il metabolismo intracellulare, forma il metabolita farmacologicamente attivo, un analogo dell'uridina trifosfato (GS-461203), che viene incorporato nella RNA virale dell'epatite C dalla polimerasi NS5B e agisce come terminatore della catena. In analisi biochimiche, GS-461203 ha inibito l'attività polimerasica della NS5B ricombinante nei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a del virus dell'epatite C con valori di concentrazione inibitoria al 50% (IC50) compresi tra 0,7 e 2,6 µM. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né della RNA polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

Negli studi di replicazione dell'HCV, i valori di concentrazione efficace (EC50) di sofosbuvir contro i repliconi full-length dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4a sono stati rispettivamente 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 µM. I valori di EC50 di sofosbuvir contro repliconi ibridi 1b contenenti NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati compresi tra 0,014 e 0,015 µM. L'EC50 media ± DS di sofosbuvir contro repliconi ibridi contenenti sequenze NS5B di ceppi clinici è stata di 0,068 ± 0,024 µM per il genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM per il genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM per il genotipo 2 (n = 15) e 0,085 ± 0,034 µM per il genotipo 3a (n = 106). In questi studi, l'attività antivirale in vitro di sofosbuvir contro i genotipi meno comuni 4, 5 e 6 è risultata simile a quella osservata nei confronti dei genotipi 1, 2 e 3.

La presenza del 40% di siero umano non ha influenzato l'attività antivirale di sofosbuvir contro l'HCV.

Resistenza

Coltura cellulare. Repliconi HCV con ridotta sensibilità a sofosbuvir sono stati selezionati in vitro per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T nella NS5B in tutti i genotipi analizzati. La mutagenesi diretta della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha determinato una riduzione della sensibilità a sofosbuvir da 2 a 18 volte e una riduzione della capacità di replicazione virale tra l'89% e il 99% rispetto al tipo selvaggio corrispondente. Negli studi biochimici, la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a esprimente la sostituzione S282T ha mostrato una sensibilità ridotta a GS-461203 rispetto ai corrispondenti tipi selvaggi.

Studi clinici. In un'analisi combinata di 991 pazienti trattati con sofosbuvir negli studi di Fase 3, 226 pazienti sono stati selezionati per l'analisi della resistenza in caso di inefficacia virologica o interruzione precoce del trattamento, con RNA HCV >1000 UI/mL. Le sequenze iniziali di NS5B erano disponibili per 225 dei 226 pazienti, con dati di sequenziamento profondo (soglia di analisi 1%) disponibili per 221 di questi pazienti. La sostituzione S282T, associata alla resistenza a sofosbuvir, non è stata rilevata in nessuno di questi pazienti né con sequenziamento profondo né con sequenziamento di popolazione. La sostituzione S282T in NS5B è stata rilevata in un paziente trattato con monoterapia Virso in uno studio di Fase 2. Questo paziente presentava <1% di HCV S282T all'inizio e S282T (>99%) alla quarta settimana di trattamento, con un aumento di 13,5 volte dell'EC50 di sofosbuvir e una riduzione della capacità di replicazione virale. La sostituzione S282T è tornata al tipo selvaggio entro le successive 8 settimane e non è stata più rilevata con sequenziamento profondo alla 12ª settimana post-trattamento.

Due sostituzioni in NS5B, L159F e V321A, sono state rilevate in campioni ripetuti post-trattamento in tre pazienti infettati da HCV in studi clinici di Fase 3. Nessuna alterazione della sensibilità fenotipica a sofosbuvir o ribavirina è stata osservata nei pazienti isolati con queste sostituzioni. Inoltre, le sostituzioni S282R e L320 sono state rilevate durante il trattamento con sequenziamento profondo in un paziente in attesa di trapianto con risposta parziale alla terapia. L'importanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Impatto dei polimorfismi basali dell'HCV sull'esito del trattamento

Le sequenze basali di NS5B sono state ottenute per 1292 pazienti negli studi di Fase 3 mediante sequenziamento di popolazione, e la sostituzione S282T non è stata rilevata in nessun paziente con sequenza basale disponibile. Nell'analisi dell'impatto dei polimorfismi basali sull'esito del trattamento, non è stata rilevata alcuna associazione statisticamente significativa tra la presenza di varianti NS5B HCV all'inizio e dopo il trattamento.

Resistenza crociata

I repliconi HCV esprimenti la sostituzione S282T associata alla resistenza a sofosbuvir sono risultati completamente sensibili ad altre classi di agenti antivirali HCV. Sofosbuvir ha mantenuto attività contro le sostituzioni NS5B L159F e L320F associate alla resistenza ad altri inibitori nucleosidici. Sofosbuvir è risultato completamente attivo contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altri agenti antivirali diretti con meccanismi d'azione diversi, come inibitori non nucleosidici di NS5B, inibitori della proteasi NS3 e inibitori di NS5A.

Farmacocinetica

Sofosbuvir è una prodroga nucleotidica che subisce un intenso metabolismo. Il metabolita attivo si forma negli epatociti e non è rilevabile nel plasma. Il principale metabolita (>90%) GS-331007 è inattivo. Si forma attraverso percorsi sequenziali e paralleli che portano alla formazione del metabolita attivo.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir e del principale metabolita circolante GS-331007 sono state valutate in soggetti sani adulti e in pazienti con epatite C cronica. Dopo somministrazione orale, sofosbuvir è stato rapidamente assorbito, con la massima concentrazione plasmatica raggiunta entro ~0,5-2 ore dall'assunzione della dose, indipendentemente dallo stato alimentare. La massima concentrazione plasmatica di GS-331007 è stata raggiunta entro 2-4 ore dall'assunzione della dose. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione HCV genotipi 1-6 (n = 986), l'AUC0-24 a stato stazionario per sofosbuvir e GS-331007 è stata rispettivamente di 1010 ng×h/mL e 7200 ng×h/mL. Rispetto ai soggetti sani (n = 284), l'AUC0-24 di sofosbuvir e GS-331007 è stata rispettivamente del 57% più alta e del 39% più bassa nei pazienti infettati da HCV.

Effetto del cibo. In condizioni di dieta, l'assunzione di una dose di sofosbuvir con un pasto ricco di grassi ha rallentato la velocità di assorbimento di sofosbuvir. L'estensione dell'assorbimento di sofosbuvir è aumentata di circa 1,8 volte, con un effetto trascurabile sulla concentrazione massima. L'esposizione a GS-331007 non è cambiata con l'assunzione di un pasto ricco di grassi.

Distribuzione

Sofosbuvir non è substrato dei trasportatori epatici di assorbimento dei farmaci, i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3, né dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1. Per quanto riguarda la secrezione tubulare attiva, GS-331007 non è substrato dei trasportatori renali di anioni organici (OAT) 1 o 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 non è inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l'85% (dati ex vivo) e questo legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo 1-20 µg/mL. Il legame di GS-331007 alle proteine plasmatiche umane è minimo. Dopo una dose singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir in soggetti sani, il rapporto tra radioattività nel sangue e nel plasma è stato di circa 0,7.

Biocinetica

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato con formazione dell'analogonucleosidico farmacologicamente attivo, il trifosfato GS-461203. Il percorso di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale del gruppo estere acido carbossilico, catalizzata dalla catepsina A umana (CatA) o dalla carbossilesterasi 1 (CES1), e la rimozione del gruppo fosforamidato mediata dalla proteina legante l'istidina nucleotide 1 (HINT1), seguita da fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. La defosforilazione porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere efficacemente re-fosforilato e che è privo di attività anti-HCV in vitro. Sofosbuvir e GS-331007 non sono substrati né inibitori degli enzimi UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Dopo una singola dose orale di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir e GS-331007 contribuiscono rispettivamente a circa il 4% e >90% dell'esposizione sistemica totale dei materiali derivati dal farmaco (somma delle AUC di sofosbuvir e suoi metaboliti, corretta per massa molecolare).

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, l'eliminazione media della dose è stata superiore al 92%, di cui circa l'80% nelle urine, il 14% nelle feci e il 2,5% nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata nelle urine è costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via principale di eliminazione di GS-331007 e che la maggior parte di questo metabolita è attivamente escreta. L'emivita media di sofosbuvir e GS-331007 è stata rispettivamente di 0,4 e 27 ore.

Linearità/non linearità

La linearità della dose di sofosbuvir e del suo principale metabolita GS-331007 è stata valutata in soggetti sani in regime alimentare controllato. I valori di AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono risultati quasi proporzionali alla dose nell'intervallo 200-400 mg.

Età, sesso e razza

Non sono state rilevate differenze farmacocinetiche clinicamente significative in base al sesso o alla razza per sofosbuvir e GS-331007.

La farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 nei bambini non è stata studiata.

L'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati da HCV ha mostrato che, nell'intervallo di età analizzato (19-75 anni), l'età non ha avuto effetti clinici sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Negli studi clinici sono stati inclusi 65 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Il tasso di risposta osservato in questi pazienti è stato simile a quello dei pazienti più giovani.

Alterazioni della funzionalità renale

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti non infettati da HCV con compromissione renale lieve (FGR ≥50 e <80 mL/min/1,73 m²), moderata (FGR ≥30 e <50 mL/min/1,73 m²), grave (FGR <30 mL/min/1,73 m²) e in pazienti con insufficienza renale cronica in emodialisi, dopo una singola dose di 400 mg di sofosbuvir. Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (FGR >80 mL/min/1,73 m²), l'AUC0-inf di sofosbuvir è risultata maggiore del 61%, 107% e 171% rispettivamente in caso di compromissione lieve, moderata e grave; l'AUC0-inf di GS-331007 è risultata maggiore del 55%, 88% e 451% rispettivamente. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l'AUC0-inf di sofosbuvir è risultata maggiore del 28% se la dose è stata assunta 1 ora prima dell'emodialisi e del 60% se assunta 1 ora dopo. L'AUC0-inf di GS-331007 in pazienti con insufficienza renale cronica non è stata determinabile con precisione. Sebbene i dati indichino un'esposizione a GS-331007 almeno 10 e 20 volte maggiore rispettivamente se Virso è assunto 1 ora prima e 1 ora dopo emodialisi, rispetto a soggetti sani.

L'emodialisi può rimuovere efficacemente (coefficiente di clearance del 53%) il principale metabolita circolante GS-331007. Durante una procedura di emodialisi di 4 ore, è stato eliminato circa il 18% della dose assunta. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La sicurezza di Virso non è stata valutata nei pazienti con compromissione renale grave o insufficienza renale cronica (vedere sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di trattamento con 400 mg di sofosbuvir in pazienti infettati da HCV con insufficienza epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l'AUC0-24 di sofosbuvir è risultata maggiore del 126% e 143% rispettivamente in caso di insufficienza epatica moderata e grave, mentre l'AUC0-24 di GS-331007 è risultata maggiore dell'18% e 9% rispettivamente. L'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati da HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto effetti clinici sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'efficacia in termini di risposta virologica rapida si è dimostrata correlata all'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Tuttavia, nessuno di questi parametri è stato identificato come marcatore surrogato generale di efficacia (SVR12) alla dose terapeutica di 400 mg.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità ripetuta su ratti e cani, alte dosi della miscela diastereoisomera (1:1) hanno avuto effetti negativi sul fegato (cane) e sul cuore (ratto) e hanno causato reazioni gastrointestinali negative (cane). L'effetto di sofosbuvir non è stato rilevabile negli studi su roditori, probabilmente a causa dell'elevata attività delle esterasi, anche se la dose del principale metabolita GS-331007 con effetto negativo era 29 volte (ratto) e 123 volte (cane) superiore alla dose clinica di 400 mg di sofosbuvir. Nessun effetto epatico o cardiaco è stato osservato nello studio di tossicità cronica con esposizione 9 volte (ratto) e 27 volte (cane) superiore a quella clinica.

Sofosbuvir non è risultato genotossico nei test in vitro e in vivo, inclusi test di mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti periferici umani e analisi micronucleare nei topi in vivo.

Gli studi di cancerogenicità su topi e ratti non hanno evidenziato potenziale cancerogeno di sofosbuvir con dosi fino a 600 mg/kg/giorno nei topi e 750 mg/kg/giorno nei ratti. L'esposizione a GS-331007 in questi studi è stata fino a 30 volte (topi) e 15 volte (ratti) superiore all'esposizione clinica di 400 mg di sofosbuvir.

Sofosbuvir non ha influenzato la vitalità dell'embrione-feto né la fertilità nei ratti e non è risultato teratogeno in ratti e conigli negli studi di sviluppo. Nessun effetto negativo sul comportamento, la riproduzione o lo sviluppo della prole è stato osservato nei ratti. Nello studio sui conigli, l'esposizione a sofosbuvir è stata 9 volte superiore all'esposizione clinica attesa. Nello studio sui ratti non è stato possibile determinare l'esposizione a sofosbuvir, ma l'esposizione basata sul principale metabolita umano è variata da 8 a 28 volte superiore all'esposizione clinica di 400 mg di sofosbuvir.

I composti derivati da sofosbuvir attraversano la placenta nelle ratti gravidi e sono escreti nel latte delle ratti in allattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Virso è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica C (CHC) negli adulti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari»).

Per informazioni specifiche sull'attività nei confronti dei genotipi del virus dell'epatite C (HCV), consultare le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Associazione con forti induttori della glicoproteina P

I medicinali che sono forti induttori della glicoproteina P a livello intestinale (come la rifampicina, la rifabutina, l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), la carbamazepina, il fenobarbital e la fenitoina) possono ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Virso. Tali medicinali non devono essere somministrati in associazione con Virso (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Precauzioni particolari

Avvertenze particolari

Virso non è raccomandato per la monoterapia e deve essere somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'infezione da HCV. In caso di interruzione di uno degli altri medicinali somministrati in associazione con Virso, anche la somministrazione di Virso deve essere interrotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima di iniziare il trattamento con Virso, è necessario consultare l'elenco dei medicinali che possono essere somministrati in associazione con questo farmaco.

Bradicardia grave e blocco cardiaco

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco in pazienti che assumevano Virso in associazione con altri antivirali ad azione diretta (AAD) (inclusi daclatasvir, simeprevir e ledipasvir) e contemporaneamente amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo d'azione non è stato chiarito.

L'uso concomitante di amiodarone è stato limitato negli studi clinici con sofosbuvir e AAD. Poiché potrebbe verificarsi un rischio potenzialmente letale, l'amiodarone è raccomandato solo per pazienti in trattamento con Virso e altri AAD che non tollerano alternative terapeutiche per l'aritmia o per i quali tali alternative sono controindicate.

I pazienti che assumono beta-bloccanti, pazienti con patologie cardiache concomitanti e/o con malattia epatica in evoluzione possono avere un rischio aumentato di bradicardia quando ricevono amiodarone contemporaneamente.

Se l'associazione con amiodarone è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio costante dei pazienti che iniziano Virso e altri AAD. Nei pazienti a elevato rischio di aritmia bradiaritmica, è necessario un monitoraggio continuo per 48 ore in un contesto clinico adeguato.

A causa della lunga emivita dell'amiodarone, anche i pazienti che hanno interrotto l'amiodarone alcuni mesi prima di iniziare Virso in associazione con altri AAD devono ricevere un monitoraggio adeguato.

Tutti i pazienti che assumono Virso in associazione con altri AAD insieme ad amiodarone e/o ad altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e devono essere avvisati di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Pazienti con infezione HCV genotipi 1, 4, 5 e 6 precedentemente trattati

L'efficacia di Virso in pazienti con infezione HCV genotipi 1, 4, 5 e 6 precedentemente trattati non è stata studiata. Pertanto, la durata ottimale del trattamento per questa popolazione non è stata stabilita (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Il trattamento di questi pazienti deve essere gestito con cautela e, se possibile, la durata del trattamento con sofosbuvir, peginterferone alfa-2 e ribavirina deve essere estesa da 12 a 24 settimane. Questo è particolarmente rilevante per i sottogruppi di pazienti con uno o più fattori storicamente associati a una minore risposta al trattamento a base di interferone (fibrosi marcata/cirrosi, alte concentrazioni virali iniziali, razza non caucasica, IL28B diverso dal genotipo CC).

Pazienti con infezione HCV genotipi 5 e 6 precedentemente trattati

I dati sull'uso di Virso in pazienti con infezione HCV genotipi 5 e 6 precedentemente trattati sono molto limitati (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con infezione HCV genotipi 1, 4, 5 e 6 trattati con terapie senza interferone

Regimi terapeutici senza interferone per pazienti con infezione HCV genotipi 1, 4, 5 e 6 in fase 3 con Virso non sono stati studiati (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Il regime e la durata ottimali del trattamento non sono stati stabiliti. Tali regimi devono essere utilizzati solo in pazienti con intolleranza o controindicazioni alla terapia con interferone, in caso di necessità urgente di trattamento.

Uso concomitante con altri antivirali ad azione diretta contro HCV

Virso può essere somministrato contemporaneamente ad altri antivirali ad azione diretta solo se, sulla base dei dati disponibili, i benefici superano i rischi. Non esistono dati a sostegno dell'uso concomitante di Virso con telaprevir o boceprevir. L'associazione non è raccomandata (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gravidanza e uso concomitante con ribavirina

Quando Virso è somministrato in associazione con ribavirina o peginterferone alfa-2/ribavirina, le donne in età fertile e i loro partner maschi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per il periodo successivo alla fine del trattamento, come raccomandato nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della ribavirina.

Uso con induttori moderati della glicoproteina P

I medicinali che sono induttori moderati della glicoproteina P a livello intestinale (come l'ossicarbazepina e il modafinil) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Virso. Non è raccomandato l'uso concomitante di tali medicinali con Virso (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

La sicurezza di Virso nei pazienti con insufficienza renale acuta (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale cronica in trattamento con emodialisi non è stata valutata. Inoltre, non è stata stabilita una dose adeguata. Se Virso viene somministrato in associazione con ribavirina o peginterferone alfa-2/ribavirina, consultare anche il foglio illustrativo della ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 ml/min (vedere anche la sezione «Farmacocinetica»).

Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Durante o dopo il trattamento con AAD sono stati segnalati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali sono stati fatali. Prima dell'inizio del trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la presenza di HBV e devono essere monitorati e trattati in base alle linee guida cliniche correnti.

Popolazione pediatrica

Virso non è raccomandato per i bambini (età inferiore a 18 anni), poiché la sicurezza e l'efficacia in questa popolazione non sono state stabilite.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sofosbuvir è una prodroga nucleotidica. Dopo la somministrazione di Virso, sofosbuvir viene rapidamente assorbito e sottoposto a un intenso metabolismo di primo passaggio nel fegato e nello stomaco. L'idrolisi della prodroga all'interno della cellula, catalizzata tra l'altro dagli enzimi carbossilesterasi 1, e la successiva fosforilazione, catalizzata dalle chinasi nucleotidiche, portano alla formazione del triposfato farmacologicamente attivo, analogo dell'uridina nucleoside. Il principale metabolita circolante inattivo, GS-331007, responsabile di oltre il 90% dell'esposizione sistemica ai derivati del farmaco, si forma attraverso vie metaboliche sequenziali e parallele rispetto alla formazione del metabolita attivo. Sofosbuvir originario contribuisce per circa il 4% all'esposizione sistemica ai derivati del farmaco (vedere «Farmacocinetica»). Negli studi clinici farmacologici, sono stati monitorati sofosbuvir e GS-331007 ai fini dell'analisi farmacocinetica.

Sofosbuvir è un substrato del trasportatore del farmaco glicoproteina P e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), mentre GS-331007 non lo è. I medicinali che sono forti induttori della glicoproteina P a livello intestinale (ad es. rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Virso. Pertanto, la loro somministrazione con Virso è controindicata (vedere la sezione «Precauzioni particolari»). I medicinali che sono induttori moderati della glicoproteina P a livello intestinale (come ossicarbazepina e modafinil) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Virso. Non è raccomandato l'uso concomitante di tali medicinali con Virso (vedere la sezione «Precauzioni particolari»). L'uso concomitante di Virso con medicinali che sono inibitori della glicoproteina P e/o BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di sofosbuvir senza aumentare quella di GS-331007; pertanto, Virso può essere somministrato con inibitori della glicoproteina P e/o BCRP. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori della glicoproteina P e BCRP, quindi non è previsto un potenziamento dell'effetto di medicinali substrati di questi trasportatori.

Il percorso metabolico di attivazione cellulare di sofosbuvir è mediato da legami generalmente a bassa formazione e da un'efficace idrolisi, nonché da vie di fosforilazione nucleotidica che difficilmente sono influenzate da farmaci concomitanti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

Poiché durante il trattamento con Virso può verificarsi un cambiamento della funzionalità epatica, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR).

Altre interazioni

Di seguito è riportata una sintesi delle interazioni tra Virso e possibili farmaci concomitanti nella Tabella 1 (dove il 90% dell'intervallo di confidenza (CI) della media geometrica, calcolato con il metodo dei minimi quadrati generalizzati (GLSM), è risultato entro «↔», aumentato «↑» o ridotto «↓» entro i limiti di equivalenza specificati). Questa tabella non è esaustiva.

Tabella 1 Interazioni tra Virso e altri medicinali

NA – non applicabile

a Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) della farmacocinetica del medicinale somministrato contemporaneamente con/ senza sofosbuvir e rapporto medio di sofosbuvir e GS-331007 con/ senza il medicinale somministrato contemporaneamente. Nessun effetto = 1,00.

b Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti su volontari sani.

c Il confronto si basa su un controllo storico.

d Somministrato come Atripla.

e Limite di bioequivalenza 80-125 %.

f Limite di equivalenza 70-143 %.

Caratteristiche d'uso.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne

Nel caso di somministrazione di Virso in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa-2/ribavirina, è necessario prestare particolare attenzione alla prevenzione della gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nei partner di sesso femminile dei pazienti di sesso maschile. È stato dimostrato un significativo effetto teratogeno e/o embriotossico della ribavirina in tutte le specie animali testate (vedere sezione «Misure precauzionali particolari»). Le donne in età fertile e i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e anche nel periodo successivo al trattamento, come raccomandato nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della ribavirina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Non vi sono dati sufficienti o sono disponibili solo dati limitati (meno di 300 casi) sull’uso di sofosbuvir in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto tossico diretto o indiretto sulla tossicità riproduttiva. Negli studi condotti con le dosi più elevate nei ratti e nei conigli non è stato rilevato alcun effetto sullo sviluppo embrionale. Tuttavia, non è possibile valutare completamente il livello di esposizione ai ratti rispetto a quello nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di Virso durante la gravidanza.

Tuttavia, se sofosbuvir viene somministrato in associazione con ribavirina, devono essere rispettate le controindicazioni relative all’uso di ribavirina in gravidanza (vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina).

Allattamento

Non si sa se sofosbuvir e i suoi metaboliti possano essere escreti nel latte umano.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali indicano l’escrezione dei metaboliti nel latte.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Pertanto, Virso non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Funzione riproduttiva

I dati sull’effetto di Virso sulla funzione riproduttiva nell’uomo sono insufficienti. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla funzione riproduttiva.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari

Virso ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sofosbuvir in combinazione con peginterferone alfa-2 e ribavirina sono stati riportati casi di affaticamento, alterazioni dell’attenzione, capogiri e visione offuscata (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia.

L'uso di Virso deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con CHC.

Adulti

La dose raccomandata è di 400 mg sotto forma di compressa da assumere per via orale una volta al giorno durante il pasto (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Virso deve essere utilizzato in combinazione con altri medicinali. Non è raccomandata la monoterapia con Virso (vedere sezione «Farmacodinamica»). Si raccomanda inoltre di consultare il foglietto illustrativo dei medicinali utilizzati in associazione con Virso. I medicinali raccomandati per l'uso in associazione e la durata della terapia combinata con Virso sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2 Medicinali raccomandati per l'uso in associazione e durata della terapia combinata con Virso

* Compresi i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (VIH).

a Per i pazienti con infezione da HCV genotipo 1 precedentemente trattati, non sono disponibili dati sulla combinazione di Virso, ribavirina e interferone alfa-2 pegilato (vedere il paragrafo «Misure precauzionali particolari»).

b Va valutata l'opportunità di aumentare la durata del trattamento da 12 a 24 settimane. Ciò riguarda in particolare i sottogruppi di pazienti con uno o più fattori storicamente associati a una minore risposta al trattamento a base di interferone (ad esempio fibrosi marcata/cirrosi epatica, alte concentrazioni virali basali, razza non caucasica, IL28B diverso dal genotipo CC, mancata risposta precedente alla terapia con interferone alfa-2 pegilato e ribavirina).

c Vedere il paragrafo «Pazienti in attesa di trapianto epatico» più avanti.

Il dosaggio della ribavirina in combinazione con Virso deve essere determinato in base al peso corporeo del paziente (<75 kg = 1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg) e deve essere somministrato per via orale in due dosi separate durante i pasti.

Per informazioni sull'uso concomitante con altri antivirali ad azione diretta contro l'HCV, vedere il paragrafo «Misure precauzionali particolari».

Adattamento del dosaggio

Non è raccomandata la riduzione della dose di Virso.

Se sofosbuvir viene somministrato in combinazione con interferone alfa-2 pegilato e il paziente manifesta gravi reazioni avverse legate all'uso di quest'ultimo, la dose di interferone alfa-2 pegilato deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto. Per ulteriori informazioni su come ridurre la dose e/o interrompere l'uso di interferone alfa-2 pegilato, consultare il foglio illustrativo dell'interferone alfa-2 pegilato.

Se il paziente manifesta gravi reazioni avverse potenzialmente legate alla ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto (se necessario), fino alla scomparsa della reazione avversa o alla riduzione della sua gravità. Nella Tabella 3 sono riportate le raccomandazioni per l'adattamento del dosaggio e l'interruzione del trattamento in base alla concentrazione di emoglobina e allo stato cardiovascolare del paziente.

Tabella 3 Raccomandazioni per l'adattamento del dosaggio della ribavirina in caso di uso concomitante con Virso

Dopo l’interruzione della somministrazione di ribavirina a causa di alterazioni degli esami di laboratorio o manifestazioni cliniche della malattia, è possibile riprendere la somministrazione di ribavirina alla dose di 600 mg/die, aumentandola successivamente a 800 mg/die. Tuttavia, non è raccomandato aumentare la dose di ribavirina precedentemente prescritta (da 1000 a 1200 mg/die).

Interruzione della dose

In caso di interruzione della terapia con altri medicinali somministrati in associazione con Virso, anche l’assunzione di Virso deve essere interrotta (vedere paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Virso nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La sicurezza e la corretta posologia di Virso non sono state stabilite nei pazienti con insufficienza renale acuta (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedono emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinet游戏副本

Reazioni avverse

Panoramica breve del profilo di sicurezza

Durante il trattamento con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa-2 e ribavirina, le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate corrispondevano a quanto previsto in base agli studi di sicurezza dei farmaci sofosbuvir e peginterferone alfa-2, e la frequenza o la gravità delle reazioni avverse non è aumentata.

La valutazione delle reazioni avverse si basa sull’insieme dei dati raccolti durante le fasi cliniche di fase 3 (sia studi controllati che non controllati).

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 1,4% nei pazienti che assumevano placebo, dello 0,5% nei pazienti che assumevano sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane, dello 0% nei pazienti che assumevano sofosbuvir + ribavirina per 16 settimane, dell’11,1% nei pazienti che assumevano peginterferone alfa-2 + ribavirina per 24 settimane e del 2,4% nei pazienti che assumevano sofosbuvir + peginterferone alfa-2 + ribavirina per 12 settimane.

L’effetto di Virso è stato studiato principalmente in combinazione con ribavirina, con o senza peginterferone alfa-2. Per questo motivo, non sono state identificate reazioni avverse specificamente attribuibili al solo sofosbuvir. Tra i pazienti che assumevano sofosbuvir e ribavirina o sofosbuvir, ribavirina e peginterferone alfa-2, le reazioni avverse più comuni sono state affaticamento, cefalea, nausea e insonnia.

Quando sofosbuvir è stato utilizzato in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa-2 e ribavirina, sono state osservate le reazioni avverse indicate nella tabella seguente (Tabella 4). Le reazioni avverse sono elencate secondo le classi di sistemi e organi e la frequenza: molto frequente (≥1/10), frequente (da <1/10 a ≥1/100), non frequente (da <1/100 a ≥1/1000), raro (da <1/1000 a ≥1/10000) o molto raro (<1/10000).

Tabella 4 Reazioni avverse associate all’assunzione di sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa-2 e ribavirina

a SOF – sofosbuvir; b RBV – ribavirina; c PEG – peginterferone alfa-2.

Altre popolazioni di pazienti particolari

Co-infezione HIV/HCV

I risultati dello studio sulla sicurezza dei farmaci sofosbuvir e ribavirina nei pazienti con co-infezione HCV/HIV sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di fase 3 nei pazienti con monoinfezione da HCV trattati con sofosbuvir e ribavirina.

Pazienti in attesa di trapianto epatico

I risultati dello studio sulla sicurezza dei farmaci sofosbuvir e ribavirina nei pazienti con infezione da HCV in attesa di trapianto epatico sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di fase 3 nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina.

Persone con fegato trapiantato

I risultati dello studio sulla sicurezza dei farmaci sofosbuvir e ribavirina nelle persone con fegato trapiantato affette da epatite cronica C sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di fase 3 nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina (vedere sezione «Farmacodinamica»). Nello studio 0126, un evento molto comune è stata la riduzione dei livelli di emoglobina: nel 32,5% (13 su 40) dei pazienti i livelli di emoglobina sono scesi al di sotto di 10 g/dl, e in un paziente al di sotto di 8,5 g/dl. Otto pazienti (20%) hanno ricevuto epoetina e/o componenti ematici. In 5 pazienti (12,5%) l’assunzione dei farmaci in studio è stata interrotta completamente o temporaneamente oppure è stata modificata a causa di una reazione avversa.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Aritmia cardiaca

Quando il sofosbuvir viene utilizzato in combinazione con altri farmaci antivirali ad azione diretta (compresi daclatasvir, simeprevir e ledipasvir) e contemporaneamente con amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocchi cardiaci (vedere sezione «Misure precauzionali particolari» e «Reazioni avverse»).

Segnalazione delle reazioni avverse potenziali

Dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale, è importante segnalare qualsiasi reazione avversa potenziale al fine di garantire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale sanitario deve segnalare qualsiasi reazione avversa potenziale all’ente nazionale del sistema di farmacovigilanza.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Flacone bianco in polietilene ad alta densità, chiuso con un tappo in alluminio e una capsula in polipropilene per la protezione contro l’apertura da parte dei bambini. Ogni flacone contiene 28 compresse rivestite con film, con un disidratante in gel di silice e una bobina in poliestere. Un flacone per scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Strides Pharma Science Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

n. 36/7, Suragadjakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Richiedente.

Strides Pharma Science Limited.

Indirizzo del richiedente.

201, Devavrata, Sector 17, Vasai, Navi Mumbai – 400 703, India.