Virso

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VIRS (VIRSO)

Composición:

Principio activo: sofosbuvir;

1 tableta recubierta con película contiene 400 mg de sofosbuvir;

Excipientes: manitol 60 (E 421), celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; recubrimiento de la tableta: Opadry II Blue (85F505068).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas azules en forma de cápsula, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «400» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Antivirales de acción directa. Agentes antivirales para el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC).

Código ATC J05A P08.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Sofosbuvir es un inhibidor pan-genotípico de la ARN polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C, enzima esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido que, tras su metabolismo intracelular, se convierte en un análogo de uridina trifosfato farmacológicamente activo (GS-461203), que puede incorporarse a la ARN viral mediante la polimerasa NS5B y actúa como un agente de terminación de la cadena. En análisis bioquímicos, GS-461203 inhibió la actividad polimerasa de NS5B recombinante del virus de la hepatitis C en genotipos 1b, 2a, 3a y 4a con valores de concentración inhibitoria 50 % (IC50) entre 0,7 y 2,6 µM. GS-461203 (metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las ARN y ADN polimerasas humanas ni de la ARN polimerasa mitocondrial.

Actividad antiviral

En ensayos de replicación del VHC, las concentraciones efectivas (CE50) de sofosbuvir frente a replicones completos de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a fueron 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 y 0,04 µM, respectivamente. Las CE50 de sofosbuvir frente a replicones híbridos de 1b que codifican NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a oscilaron entre 0,014 y 0,015 µM. La CE50 media ± DE de sofosbuvir frente a replicones híbridos que codifican secuencias NS5B de cepas clínicas fue de 0,068 ± 0,024 µM para el genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM para el genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM para el genotipo 2 (n = 15) y 0,085 ± 0,034 µM para el genotipo 3a (n = 106). En estos ensayos, la actividad antiviral de sofosbuvir in vitro frente a los genotipos menos frecuentes 4, 5 y 6 fue similar a la observada frente a los genotipos 1, 2 y 3.

La presencia de un 40 % de suero humano no tuvo efecto sobre la actividad antiviral de sofosbuvir frente al VHC.

Resistencia

Cultivo celular. Se seleccionaron replicones del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir en cultivos celulares para múltiples genotipos, incluyendo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La disminución de sensibilidad a sofosbuvir estuvo asociada con el cambio primario S282T en NS5B en todos los genotipos analizados. La mutagénesis dirigida del cambio S282T en replicones de 8 genotipos produjo una reducción de 2 a 18 veces en la sensibilidad a sofosbuvir y una disminución de la capacidad de replicación viral del 89-99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente. En ensayos bioquímicos, la polimerasa NS5B recombinante de genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresaba el cambio S282T mostró una sensibilidad reducida a GS-461203 en comparación con los tipos salvajes correspondientes.

Estudios clínicos. En un análisis combinado de 991 pacientes que recibieron sofosbuvir en estudios de fase 3, 226 pacientes fueron seleccionados para análisis de resistencia debido a ineficacia virológica o interrupción temprana del tratamiento, todos con ARN del VHC >1000 UI/mL. Las secuencias iniciales de NS5B estuvieron disponibles para 225 de los 226 pacientes, con datos de secuenciación profunda (umbral de análisis 1 %) disponibles para 221 de ellos. El cambio S282T, asociado con resistencia a sofosbuvir, no se detectó en ninguno de estos pacientes mediante secuenciación profunda ni secuenciación de población. El cambio S282T en NS5B se detectó en un paciente que recibía monoterapia con Vircos en un estudio de fase 2. Este paciente tenía <1 % de VHC S282T al inicio y S282T (>99 %) en la cuarta semana de tratamiento, lo que produjo un cambio de 13,5 veces en la CE50 de sofosbuvir y una reducción de la capacidad de replicación viral. El cambio S282T regresó al tipo salvaje en las siguientes 8 semanas y no se detectó mediante secuenciación profunda en la semana 12 posterior al tratamiento.

Dos sustituciones en NS5B, L159F y V321A, se detectaron en muestras repetidas tras el tratamiento en varios pacientes infectados con genotipo 3 en estudios clínicos de fase 3. No se observó cambio fenotípico en la sensibilidad a sofosbuvir ni a ribavirina en los pacientes aislados con estas sustituciones. Además, las sustituciones S282R y L320 se detectaron mediante secuenciación profunda durante el tratamiento en un paciente trasplantado con respuesta parcial al tratamiento. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Influencia de los polimorfismos basales del VHC en el resultado del tratamiento

Las secuencias basales de NS5B se obtuvieron de 1292 pacientes en estudios de fase 3 mediante secuenciación de población, y no se detectó el cambio S282T en ningún paciente con secuencia basal disponible. En el análisis del impacto de los polimorfismos basales en el resultado del tratamiento, no se observó una asociación estadísticamente significativa entre la presencia de variantes de NS5B del VHC al inicio y el resultado tras el tratamiento.

Resistencia cruzada

Los replicones del VHC que expresan la sustitución S282T asociada con resistencia a sofosbuvir fueron completamente sensibles a otros agentes antivirales del VHC de diferentes clases. Sofosbuvir mantuvo actividad frente a las sustituciones NS5B L159F y L320F, asociadas con resistencia a otros inhibidores de nucleósidos. Sofosbuvir fue completamente activo frente a sustituciones asociadas con resistencia a otros antivirales de acción directa con distintos mecanismos de acción, como inhibidores no nucleósidos de NS5B, inhibidores de la proteasa NS3 e inhibidores de NS5A.

Farmacocinética.

Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido que se metaboliza intensamente. El metabolito activo se forma en los hepatocitos y no se detecta en plasma. El metabolito principal (>90 %) GS-331007 es inactivo. Se forma mediante vías secuenciales y paralelas que conducen a la formación del metabolito activo.

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir y del metabolito circulante principal GS-331007 se evaluaron en adultos sanos y pacientes con hepatitis C crónica. Tras la administración oral, sofosbuvir se absorbió rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma aproximadamente entre 0,5 y 2 horas tras la dosis, independientemente del nivel de esta. La concentración máxima de GS-331007 en plasma se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis. Según el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con infección por VHC genotipos 1-6 (n = 986), el AUC0-24 en estado estacionario para sofosbuvir y GS-331007 fue de 1010 ng·h/mL y 7200 ng·h/mL, respectivamente. En comparación con sujetos sanos (n = 284), el AUC0-24 de sofosbuvir fue un 57 % mayor y el de GS-331007 un 39 % menor en pacientes infectados con VHC.

Efecto de la comida. La administración de una dosis única de sofosbuvir con una dieta normal o rica en grasas retrasó la velocidad de absorción de sofosbuvir. El grado de absorción de sofosbuvir aumentó aproximadamente 1,8 veces, con un efecto mínimo sobre la concentración máxima. La exposición a GS-331007 no se modificó tras la ingesta de una comida rica en grasas.

Dispersión

Sofosbuvir no es sustrato de transportadores hepáticos de absorción de fármacos, como los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 o 1B3, ni de transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1. En cuanto a la secreción tubular activa, GS-331007 no es sustrato de transportadores renales, incluyendo los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 u OAT3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 u OCT1. GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OCT2 ni MATE1.

Sofosbuvir se une aproximadamente en un 85 % a las proteínas del plasma humano (datos ex vivo), y esta unión no depende de la concentración del fármaco fuera del rango de 1-20 µg/mL. La unión de GS-331007 a las proteínas del plasma humano es mínima. Tras una dosis única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir en sujetos sanos, la relación de radiactividad 14C entre sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.

Biocatálisis

Sofosbuvir se metaboliza activamente en el hígado, formando un análogo de nucleótido farmacológicamente activo, el trifosfato GS-461203. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial del éster de ácido carbónico, catalizada por la catepsina A humana (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1), y la escisión del fosforamidato por una proteína que une nucleótidos de histidina trivalente 1 (HINT1), seguida de fosforilación mediante la vía biosintética de nucleótidos pirimidínicos. La defosforilación conduce a la formación del metabolito nucleósido GS-331007, que no puede fosforilarse eficazmente de nuevo y carece de actividad antiviral frente al VHC in vitro. Sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de la enzima UGT1A1 ni de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.

Tras una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir y GS-331007 representaron aproximadamente el 4 % y >90 %, respectivamente, de la exposición sistémica total de materiales derivados del fármaco (suma del AUC de sofosbuvir y sus metabolitos, corregido por masa molecular).

Eliminación

Tras una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la eliminación media de la dosis fue superior al 92 %, distribuida aproximadamente en un 80 % en orina, 14 % en heces y 2,5 % en aire espirado. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir eliminada en orina fue como GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % fue como sofosbuvir. Esta información indica que la depuración renal es la vía principal de eliminación de GS-331007, y que una gran parte se excreta activamente. La vida media media de sofosbuvir y GS-331007 fue de 0,4 y 27 horas, respectivamente.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la dosis de sofosbuvir y su metabolito principal GS-331007 se evaluó en sujetos sanos bajo dieta controlada. Los valores de AUC de sofosbuvir y GS-331007 fueron casi proporcionales a la dosis en el rango de 200 a 400 mg.

Edad, sexo y raza

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes según el sexo o la raza para sofosbuvir ni GS-331007.

La farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 en niños no ha sido estudiada.

El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (19-75 años), la edad no tuvo efecto clínico sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. En los estudios clínicos participaron 65 pacientes de 65 años o más. La tasa de respuesta observada en pacientes mayores de 65 años fue similar a la de pacientes más jóvenes.

Alteración de la función renal

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes no infectados con VHC con disfunción renal leve (TFG ≥50 y <80 mL/min/1,73 m²), moderada (TFG ≥30 y <50 mL/min/1,73 m²), grave (TFG <30 mL/min/1,73 m²) y en pacientes con insuficiencia renal crónica que requieren hemodiálisis, tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir. En comparación con pacientes con función renal normal (TFG >80 mL/min/1,73 m²), el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 61 %, 107 % y 171 % mayor en casos de disfunción leve, moderada y grave, respectivamente, y el AUC0-inf de GS-331007 fue un 55 %, 88 % y 451 % mayor, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal crónica, en comparación con pacientes con función renal normal, el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 28 % mayor si la dosis se administró 1 hora antes de la hemodiálisis y un 60 % mayor si se administró 1 hora después. El AUC0-inf de GS-331007 en pacientes con insuficiencia renal crónica no pudo determinarse con precisión. Aunque los datos indican un aumento de la exposición a GS-331007 de al menos 10 y 20 veces en insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos sanos, si Vircos se administra 1 hora antes y 1 hora después de la hemodiálisis, respectivamente.

La hemodiálisis puede eliminar eficazmente (53 % de depuración) el metabolito circulante principal GS-331007. Durante un procedimiento de 4 horas de hemodiálisis, se eliminó aproximadamente el 18 % de la dosis administrada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La seguridad de Vircos no ha sido evaluada en pacientes con disfunción renal grave o insuficiencia renal crónica (ver sección «Precauciones especiales»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras 7 días de administración de 400 mg de sofosbuvir en pacientes infectados con VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, el AUC0-24 de sofosbuvir fue un 126 % y 143 % mayor en casos de insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, y el AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y 9 % mayor, respectivamente. El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que la cirrosis no tuvo efecto clínico sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La eficacia medida como respuesta virológica rápida se relacionó con la exposición a sofosbuvir y GS-331007. Sin embargo, ninguno de estos parámetros se seleccionó como marcador sustituto general de eficacia (SVR12) a la dosis terapéutica de 400 mg.

Datos de estudios preclínicos de seguridad.

En estudios repetidos de toxicidad por dosis en ratas y perros, altas dosis de la mezcla diastereomérica (1:1) tuvieron efectos negativos sobre el hígado (perro) y el corazón (rata) y causaron reacciones gastrointestinales negativas (perro). El efecto de sofosbuvir no pudo detectarse en estudios con roedores, probablemente debido a la alta actividad de las esterasas, aunque la dosis del metabolito principal GS-331007 con efectos negativos fue 29 veces (rata) y 123 veces (perro) mayor que la de 400 mg de sofosbuvir. No se observaron alteraciones hepáticas ni cardíacas durante estudios de toxicidad crónica con exposiciones 9 veces (rata) y 27 veces (perro) superiores a la exposición clínica.

Sofosbuvir no fue genotóxico en ensayos in vitro ni in vivo, incluyendo mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica, análisis con linfocitos periféricos de sangre humana y análisis de micronúcleos en ratones in vivo.

Los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no mostraron potencial carcinogénico de sofosbuvir con dosis hasta 600 mg/kg/día en ratones y 750 mg/kg/día en ratas. La exposición a GS-331007 en estos estudios fue hasta 30 veces (ratones) y 15 veces (ratas) mayor que la exposición clínica de 400 mg de sofosbuvir.

Sofosbuvir no afectó la viabilidad embrionaria-fetal ni la fertilidad en ratas y no fue teratogénico en ratas y conejos según estudios de desarrollo. No se observaron efectos negativos sobre el comportamiento, reproducción o desarrollo de la descendencia en ratas. En estudios con conejos, la exposición a sofosbuvir fue 9 veces mayor que la exposición clínica esperada. En estudios con ratas no fue posible determinar la exposición a sofosbuvir, pero la exposición basada en el metabolito humano principal varió entre 8 y 28 veces por encima de la exposición clínica de 400 mg de sofosbuvir.

Las sustancias derivadas de sofosbuvir atraviesan la placenta en ratas preñadas y se excretan en la leche de ratas durante la lactancia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Virsos se utiliza en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (CHC) en adultos (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales»).

Para información específica sobre la actividad frente al genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso con inductores potentes de la glucoproteína P

Los medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P en el intestino (como rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocaría una disminución del efecto terapéutico de Virsos. No se deben utilizar estos medicamentos junto con Virsos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales.

Advertencias especiales

Virsos no se recomienda como monoterapia y debe administrarse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. Si se interrumpe el uso de otros medicamentos en combinación con Virsos, también se debe interrumpir el tratamiento con Virsos (véase la sección «Posología y forma de administración»). Antes de iniciar el tratamiento con Virsos, se debe consultar la lista de medicamentos que pueden administrarse junto con este fármaco.

Bradicardia grave y bloqueo cardíaco

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco cuando Virsos se utiliza en combinación con otros antivirales de acción directa (AAD) (incluyendo daclatasvir, simeprevir y ledipasvir) y concomitantemente con amiodarona, con o sin otros medicamentos que reduzcan la frecuencia cardíaca. El mecanismo de acción no ha sido establecido.

El uso concomitante de amiodarona fue limitado durante los ensayos clínicos de sofosbuvir y AAD. Dado el riesgo potencial de reacciones graves, la amiodarona solo se recomienda en pacientes que toman Virsos con otros AAD y que no toleran otras alternativas de tratamiento para la arritmia o para quienes dichas alternativas están contraindicadas.

Los pacientes que toman betabloqueantes, pacientes con enfermedades cardíacas concomitantes y/o enfermedad hepática progresiva pueden tener un riesgo aumentado de bradicardia cuando se administra amiodarona simultáneamente.

Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda una vigilancia continua de los pacientes que comienzan el tratamiento con Virsos y otros AAD. Si un paciente tiene un alto riesgo de bradiarritmia, debe mantenerse bajo observación continua durante 48 horas en condiciones clínicas adecuadas.

Debido a que la amiodarona tiene una vida media prolongada, también se debe proporcionar vigilancia adecuada a los pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona varios meses antes de iniciar Virsos en combinación con otros AAD.

Todos los pacientes que toman Virsos con otros AAD junto con amiodarona y otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, o sin ellos, deben ser advertidos sobre los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco. También deben recibir instrucciones para que busquen atención médica inmediata si presentan estos síntomas.

Pacientes con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 y 6 previamente tratados

La eficacia de Virsos en pacientes con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 y 6 previamente tratados no ha sido estudiada. Por lo tanto, la duración óptima del tratamiento en esta población no se ha establecido (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes y, si es posible, extender la duración del tratamiento con sofosbuvir, peginterferón alfa-2 y ribavirina entre 12 y 24 semanas. Esto es especialmente relevante para subgrupos de pacientes con uno o más factores históricamente asociados con una menor tasa de respuesta al tratamiento basado en interferón (fibrosis marcada/cirrosis, altas concentraciones virales iniciales, raza no caucásica, IL28B distinto del genotipo CC).

Pacientes con infección por VHC genotipos 5 o 6 previamente tratados

Los datos sobre el uso de Virsos en pacientes con infección por VHC genotipos 5 y 6 previamente tratados son muy limitados (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 y 6 tratados con terapia sin interferón

Los regímenes sin interferón para pacientes con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 y 6 utilizando Virsos no han sido estudiados en ensayos clínicos de fase 3 (véase la sección «Farmacodinámica»). El régimen óptimo y la duración del tratamiento no se han establecido. Estos regímenes solo deben utilizarse en pacientes con intolerancia o contraindicación al tratamiento con interferón, y únicamente cuando exista una necesidad urgente de tratamiento.

Uso concomitante con otros antivirales de acción directa contra el VHC

Virsos puede utilizarse concomitantemente con otros antivirales de acción directa solo si, basándose en los datos disponibles, se considera que los beneficios superan los riesgos. No existen datos que respalden el uso concomitante de Virsos con telaprevir o boceprevir. No se recomienda su uso combinado (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo y uso concomitante con ribavirina

Cuando Virsos se utiliza en combinación con ribavirina o peginterferón alfa-2/ribavirina, las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y en el período posterior al tratamiento, según se recomienda en el prospecto de ribavirina. Para más información, véase el prospecto de ribavirina.

Uso con inductores moderados de la glucoproteína P

Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P en el intestino (como oxcarbazepina y modafinilo) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocaría una disminución del efecto terapéutico de Virsos. No se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos con Virsos (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función renal

No se ha evaluado la seguridad de Virsos en pacientes con insuficiencia renal aguda (TFG <30 ml/min/1,73 m²) o insuficiencia renal crónica que requieran hemodiálisis. Tampoco se ha establecido una dosis adecuada. En caso de uso de Virsos en combinación con ribavirina o peginterferón alfa-2/ribavirina, véase también el prospecto de ribavirina para pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) <50 ml/min (véase también la sección «Farmacocinética»).

Coinfección VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Durante o después del tratamiento con AAD, se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales. Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes deben ser sometidos a cribado para detectar VHB y deben mantenerse bajo vigilancia y recibir tratamiento según las guías clínicas vigentes.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Virsos en niños (menores de 18 años), ya que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en esta población.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido. Tras la administración de Virsos, el sofosbuvir se absorbe rápidamente y sufre un intenso metabolismo de primer paso en el hígado y el estómago. La hidrólisis de la forma profármaco en la célula, catalizada entre otros por la enzima carboxilesterasa 1, y la fosforilación sucesiva, catalizada por las quinasas nucleotídicas, conducen a la formación del triposfato farmacológicamente activo, análogo de uridinonucleósido. El principal metabolito circulante inactivo, GS-331007, que representa más del 90 % de la exposición sistémica a los compuestos derivados del fármaco, se forma mediante vías secuenciales y paralelas antes de la formación del metabolito activo. El sofosbuvir original representa aproximadamente el 4 % de la exposición sistémica a los compuestos derivados del fármaco (véase «Farmacocinética»). En estudios clínicos farmacológicos, se ha monitorizado tanto el sofosbuvir como el GS-331007 para el análisis farmacocinético.

Sofosbuvir es sustrato del transportador de fármacos glucoproteína P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es. Los medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P en el intestino (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocaría una disminución del efecto terapéutico de Virsos. Por lo tanto, su uso concomitante con Virsos está contraindicado (véase la sección «Precauciones especiales»). Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P en el intestino (como oxcarbazepina y modafinilo) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocaría una disminución del efecto terapéutico de Virsos. No se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos con Virsos (véase la sección «Precauciones especiales»). El uso concomitante de Virsos con medicamentos que son inhibidores de la glucoproteína P y/o BCRP puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir sin aumentar la concentración plasmática de GS-331007; por lo tanto, Virsos puede utilizarse con inhibidores de la glucoproteína P y/o BCRP. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de la glucoproteína P ni de BCRP, por lo que no se prevé un aumento del efecto de los medicamentos que son sustratos de estos transportadores.

La vía metabólica de activación celular de sofosbuvir implica en general una baja formación de enlaces y una hidrólisis eficaz, así como vías de fosforilación nucleotídica que difícilmente serían afectadas por medicamentos concomitantes (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes que toman antagonistas de la vitamina K

Dado que el tratamiento con Virsos puede alterar la función hepática, se recomienda un control cuidadoso de los valores de la Relación Normalizada Internacional (INR).

Otras interacciones

La información sobre la interacción de Virsos con posibles medicamentos concomitantes se resume brevemente en la tabla 1 a continuación (donde el 90 % del intervalo de confianza (IC) del cociente geométrico medio, calculado mediante el método de mínimos cuadrados generalizados (GLSM), se encuentra dentro de «↔», aumentó «↑» o disminuyó «↓» dentro de los límites de equivalencia establecidos). Esta tabla no es exhaustiva.

Tabla 1 Interacción entre Virsos y otros medicamentos

NA – no aplicable

a Relación media (intervalo de confianza del 90 %) de la farmacocinética del medicamento administrado simultáneamente con/ sin sofosbuvir y relación media de sofosbuvir y GS-331007 con/ sin el medicamento administrado simultáneamente. Ausencia de efecto = 1,00.

b Todos los estudios de interacción medicamentosa se realizaron con voluntarios sanos.

c La comparación se basa en un control histórico.

d Se administra como Atripla.

e Límite de bioequivalencia 80-125 %.

f Límite de equivalencia 70-143 %.

Características de uso.

Mujeres en edad fértil / Métodos anticonceptivos para hombres y mujeres

En caso de utilizar Viroso en combinación con ribavirina o peginterferón alfa-2/ribavirina, debe prestarse especial atención a la prevención del embarazo en pacientes de sexo femenino y en las parejas femeninas de pacientes de sexo masculino. Se ha demostrado que la ribavirina tiene un efecto teratogénico y/o embriónico significativo en todas las especies de animales estudiadas (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»). Las mujeres en edad fértil y sus parejas sexuales deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y también durante el período posterior al tratamiento, según se recomienda en el prospecto de la ribavirina. Para obtener información adicional, consulte el prospecto de la ribavirina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos o los datos disponibles son limitados (menos de 300 casos de embarazo) sobre el uso de sofosbuvir en mujeres embarazadas.

En estudios realizados en animales no se observó ningún efecto tóxico reproductivo directo o indirecto. En estudios con dosis altas en ratas y conejos no se detectó ningún efecto adverso sobre el desarrollo embrionario. Sin embargo, no es posible evaluar completamente los niveles de exposición de sofosbuvir en ratas en relación con los niveles en humanos con la dosis clínica recomendada.

Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de Viroso durante el embarazo.

Sin embargo, si se administra sofosbuvir junto con ribavirina, deben seguirse las contraindicaciones respecto al uso de ribavirina durante el embarazo (ver también el prospecto de la ribavirina).

Lactancia

No se sabe si sofosbuvir y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna humana.

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales indican la excreción de metabolitos en la leche.

No puede descartarse el riesgo para los recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, no se debe administrar Viroso a mujeres que estén amamantando.

Función reproductiva

Los datos sobre el efecto de Viroso en la función reproductiva humana son insuficientes. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales sobre la función reproductiva.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Viroso tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe informarse a los pacientes de que durante el tratamiento con sofosbuvir en combinación con peginterferón alfa-2 y ribavirina se han notificado casos de fatiga, alteraciones de la atención, mareo y visión borrosa (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Virse debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con CHC.

Adultos

Dosis recomendada: 400 mg en forma de comprimido, que debe tomarse por vía oral una vez al día durante las comidas (ver sección «Farmacocinética»).

Virse debe utilizarse en combinación con otros medicamentos. No se recomienda el tratamiento monoterapéutico con Virse (ver sección «Farmacodinámica»). Véase también el prospecto de los medicamentos que se utilizan en combinación con Virse. Los medicamentos recomendados para su uso combinado con Virse y la duración del tratamiento combinado se indican en la tabla 2.

Tabla 2 Medicamentos recomendados para uso combinado y duración del tratamiento combinado con Virse

* Incluyendo pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

a Para pacientes con infección por VHC genotipo 1 previamente tratados, no existen datos sobre la combinación de Viekir, ribavirina e interferón alfa-2 pegilado (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»).

b Se debe considerar la conveniencia de aumentar la duración del tratamiento de 12 a 24 semanas. Esto es especialmente aplicable a subgrupos de pacientes con uno o más factores históricamente asociados con una menor tasa de respuesta al tratamiento basado en interferón (por ejemplo, fibrosis marcada/cirrosis, altas concentraciones virales basales, raza no caucásica, genotipo IL28B distinto de CC, falta previa de respuesta al tratamiento con interferón alfa-2 pegilado y ribavirina).

c Véase la sección «Pacientes en espera de trasplante hepático» más adelante.

La dosis de ribavirina en combinación con Viekir debe ajustarse según el peso corporal del paciente (<75 kg = 1000 mg y ≥75 kg = 1200 mg) y administrarse por vía oral en dosis divididas dos veces al día con alimentos.

Para información sobre la coadministración con otros antivirales de acción directa frente al VHC, véase la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Ajuste de la dosis

No se recomienda reducir la dosis de Viekir.

Si sofosbuvir se administra en combinación con interferón alfa-2 pegilado y el paciente presenta reacciones adversas graves relacionadas con el uso de este medicamento, se debe reducir la dosis o suspender la administración del interferón alfa-2 pegilado. Para obtener información adicional sobre cómo reducir la dosis y/o suspender el interferón alfa-2 pegilado, véase el prospecto del interferón alfa-2 pegilado.

Si el paciente presenta reacciones adversas graves potencialmente relacionadas con la ribavirina, se debe ajustar la dosis de ribavirina o suspender su administración (según sea necesario) hasta que la reacción adversa desaparezca o su gravedad disminuya. En la tabla 3 se incluyen recomendaciones para el ajuste y la suspensión de la dosis basadas en la concentración de hemoglobina y el estado del sistema cardiovascular del paciente.

Tabla 3 Recomendaciones para el ajuste de la dosis de ribavirina cuando se administra en combinación con Viekir

Tras la interrupción del tratamiento con ribavirina debido a desviaciones de los parámetros de laboratorio respecto a los valores normales o a manifestaciones clínicas de enfermedad, se puede reanudar el uso de ribavirina con una dosis de 600 mg/día y posteriormente aumentarla hasta 800 mg/día. Sin embargo, no se recomienda aumentar la dosis previamente establecida de ribavirina (de 1000 a 1200 mg/día).

Interrupción de la dosis

Si se interrumpe el uso de otros medicamentos combinados con Viro (sofosbuvir), también se debe interrumpir el tratamiento con Viro (véase la sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis para pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis de Viro en pacientes con alteración renal leve o moderada. La seguridad y la dosis adecuada de Viro no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia renal aguda (velocidad de filtración glomerular estimada [eTFG] <30 ml/min/1,73 m²) o con insuficiencia renal en estadio terminal que requieran hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis de Viro en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (véase la sección «Farmacocinética»). La seguridad y eficacia de Viro en pacientes con cirrosis descompensada no han sido establecidas.

Pacientes en espera de trasplante hepático

La duración del tratamiento con Viro en pacientes en espera de trasplante hepático debe regularse según la evaluación del beneficio potencial frente a los riesgos individuales (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes con hígado trasplantado

Se recomienda que los pacientes con hígado trasplantado tomen Viro en combinación con ribavirina durante 24 semanas. La ribavirina debe iniciarse a una dosis de 400 mg y administrarse por vía oral en dos tomas separadas durante las comidas. Si la dosis inicial de ribavirina es bien tolerada, puede aumentarse progresivamente hasta la dosis máxima de 1000-1200 mg/día (1000 mg para pacientes con peso corporal <75 kg y 1200 mg para pacientes con peso corporal ≥75 kg). Si la dosis inicial de ribavirina no es bien tolerada, debe reducirse según indicaciones clínicas, considerando los niveles de hemoglobina.

Vía de administración

El comprimido recubierto con película está indicado para administración oral. Se debe indicar al paciente que debe tragar el comprimido entero. No se debe masticar ni triturar el comprimido recubierto con película debido al sabor amargo del principio activo. El comprimido debe tomarse durante las comidas (véase la sección «Farmacodinámica»).

Se debe informar al paciente de que si vomita dentro de las 2 horas posteriores a la toma de la dosis, debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de 2 horas después de la toma del comprimido, no es necesario tomar una dosis adicional. Estas recomendaciones se basan en la cinética de absorción de sofosbuvir y GS-331007, que indican que la mayor parte de la dosis se absorbe dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión.

Se debe informar al paciente de que si olvida una dosis y han pasado menos de 18 horas, debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y luego continuar con la dosis habitual a su hora habitual. Si han pasado más de 18 horas, debe tomar la siguiente dosis a su hora habitual sin duplicarla.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de Viro en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

La dosis máxima registrada de sofosbuvir fue una dosis única supraterapéutica de 1200 mg administrada a 59 sujetos sanos. En este estudio, a este nivel de dosificación no se observaron efectos perjudiciales ni reacciones adversas con mayor frecuencia o gravedad que las notificadas en los grupos terapéuticos que recibieron placebo o 400 mg de sofosbuvir. No se conocen las consecuencias de la ingestión de dosis superiores.

En caso de sobredosis con Viro, no existe antídoto específico. En caso de sobredosis, se debe examinar al paciente para detectar signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis con Viro consiste en medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de signos vitales y el estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente el principal metabolito circulante GS-331007 (coeficiente de depuración del 53 %). Un procedimiento de hemodiálisis de 4 horas eliminó el 18 % de la dosis administrada.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Durante el tratamiento con sofosbuvir en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa-2 y ribavirina, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas correspondieron a las esperadas según los resultados del estudio de seguridad de los medicamentos sofosbuvir y peginterferón alfa-2, sin que se observara un aumento en la frecuencia ni en la gravedad de las reacciones adversas.

La evaluación de las reacciones adversas se basa en el conjunto de datos obtenidos durante la fase 3 de los estudios clínicos (tanto controlados como no controlados).

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 1,4 % en los pacientes que recibieron placebo, del 0,5 % en los que recibieron sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas, del 0 % en los que recibieron sofosbuvir + ribavirina durante 16 semanas, del 11,1 % en los que recibieron peginterferón alfa-2 + ribavirina durante 24 semanas y del 2,4 % en los que recibieron sofosbuvir + peginterferón alfa-2 + ribavirina durante 12 semanas.

La eficacia de Viroso fue investigada principalmente en combinación con ribavirina, con o sin peginterferón alfa-2. Debido a esto, no se han identificado reacciones adversas atribuibles exclusivamente al sofosbuvir. Entre los pacientes que recibieron sofosbuvir y ribavirina, o sofosbuvir, ribavirina y peginterferón alfa-2, las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, cefalea, náuseas e insomnio.

Cuando se utiliza sofosbuvir en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa-2 y ribavirina, se han detectado las reacciones adversas que se indican a continuación (tabla 4). Las reacciones adversas se enumeran a continuación por clases de órganos y sistemas y por frecuencia. La clasificación por frecuencia es: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), no frecuente (≥1/1.000 a <1/100), poco frecuente (≥1/10.000 a <1/1.000) o raro (<1/10.000).

Tabla 4 Reacciones adversas asociadas al uso de sofosbuvir en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa-2 y ribavirina

a SOF – sofosbuvir; b RBV – ribavirina; c PEG – peginterferón alfa-2.

Otras poblaciones de pacientes especiales

Coinfección VIH/VHC

Los resultados del estudio de seguridad de los medicamentos sofosbuvir y ribavirina en pacientes con coinfección VHC/VIH fueron similares a los obtenidos durante los estudios clínicos de Fase 3 en pacientes con monoinfección por VHC que recibieron tratamiento con sofosbuvir y ribavirina.

Pacientes en espera de trasplante hepático

Los resultados del estudio de seguridad de los medicamentos sofosbuvir y ribavirina en pacientes con infección por VHC en espera de trasplante hepático fueron similares a los obtenidos durante los estudios clínicos de Fase 3 en pacientes tratados con sofosbuvir y ribavirina.

Personas con hígado trasplantado

Los resultados del estudio de seguridad de los medicamentos sofosbuvir y ribavirina en personas con hígado trasplantado y hepatitis C crónica fueron similares a los obtenidos durante los estudios clínicos de Fase 3 en pacientes tratados con sofosbuvir y ribavirina (véase la sección «Farmacodinámica»). En el estudio 0126, la disminución del nivel de hemoglobina fue un fenómeno muy frecuente: en el 32,5 % (13 de 40) de los pacientes el nivel de hemoglobina descendió a <10 g/dl, y en uno de ellos a <8,5 g/dl. Ocho pacientes (20 %) recibieron epoetina y/o componentes sanguíneos. En cinco pacientes (12,5 %) se interrumpió por completo o temporalmente, o se ajustó el tratamiento con los medicamentos en estudio debido a una reacción adversa.

Descripción de algunas reacciones adversas

Arritmia cardíaca

Cuando se administra sofosbuvir en combinación con otros antivirales de acción directa (incluyendo daclatasvir, simeprevir y ledipasvir) y simultáneamente con amiodarona y/o otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco (véase la sección «Precauciones de seguridad» y «Reacciones adversas»).

Notificación de posibles reacciones adversas

Tras la concesión de la autorización de comercialización del medicamento, es importante notificar cualquier posible reacción adversa con el fin de mantener un control continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier posible reacción adversa al organismo correspondiente del sistema nacional de farmacovigilancia.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Frasco blanco de polietileno de alta densidad, cerrado con una lámina de aluminio y tapón de polipropileno con sistema de seguridad para niños. Cada frasco contiene 28 comprimidos recubiertos con película, con un desecante de gel de sílice y una bobina de poliéster. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Strides Pharma Sciences Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

N.º 36/7, Suragadajakkannahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Solicitante.

Strides Pharma Sciences Limited.

Dirección del solicitante.

201, Devavrata Sector 17, Vasai, Navi Mumbai – 400 703, India.