VazonaT®

INSTRUKCJA dotyczÄczy stosowania leku VazonaT® (VAZONAT)

SkÅad:

substancja czynna: meldonium dihydret (meldonium);

1 kapsuÅka zawiera meldonium dihydretu 250 mg;

substancje pomocnicze: skrobia ziemniaczana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian wapnia; kapsuÅka: dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

PostaÄc leku. KapsuÅki.

GÅówne cechy fizyko-chemiczne: twarde żelatynowe kapsuÅki nr 1 biaÅo/biaÅe, zawierajÄce proszek biaÅy lub prawie biaÅy.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem gamma-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje enzym gamma-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i tym samym przeciwdziała transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnych środków myjących – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniom błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, hamowana jest beta-utlenianie kwasów tłuszczowych, co optymalizuje zużycie tlenu w komórkach, stymuluje utlenianie glukozy oraz przywraca transport adenozynotrójfosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są zatem lepiej zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a zużycie tych substancji jest optymalizowane.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co poprawia właściwości reologiczne krwi i zmniejsza opór obwodowy naczyń.

Po zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że skuteczność działania meldonium opiera się na zwiększeniu tolerancji komórek na obciążenie (w wyniku zmiany ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje system przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania esterazy GBB mediator oddaje komórce elektron, przekazując w ten sposób impuls elektryczny, a sam przekształca się w GBB. Następnie hydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jajników, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, co zapewnia rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się biosyntezę GBB, co prowadzi do wzrostu stężenia eteru GBB.

Meldonium, jak wspomniano wcześniej, jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego hydroksylaza GBB „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zarówno sam zastępując „mediatora”, jak i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na OUN.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie sprzyjające przepływowi krwi do mózgu. Meldonium optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwieniowych, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium charakteryzuje się działaniem pobudzającym na OUN – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Zbadano proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na działanie zależne od dawki, pozytywnie wpływające na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian indywidualnych i łącznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznych organizmu), a także sprzyja usuwaniu zaburzeń psychicznych.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego – zmniejszenie zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliży, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Meldonium w terapii wspomagającej nielikwiowy stłuszczyzny wątroby (NASH) i zapalenia wątroby toksycznego sprzyja obniżeniu poziomu gamma-glutamylotranspeptydazy o ponad 1,5 raza. Meldonium zmniejsza aktywność procesu zapalnego w wątrobie, a także nasilenie syndromu cytolitycznego i cholestazy. Wykazuje właściwości regeneracyjne, objawiające się szybkim zmniejszeniem rozmiarów wątroby. Ponadto meldonium wykazuje działanie metaboliczne prowadzące do normalizacji glikemii na czczo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po jednorazowym doustnym podaniu meldonium w dawkach 25, 50, 100, 200, 400, 800 lub 150 mg maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie/czas (AUC) wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 1–2 godziny. Po wielokrotnym podawaniu dawek stężenie równowagowe w osoczu osiągane jest po 72–96 godzinach od podania pierwszej dawki. Możliwe jest nagromadzenie meldonium w osoczu. Pokarm nieco opóźnia wchłanianie meldonium, nie zmieniając parametrów Cmax i AUC.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wzrasta w zależności od czasu po podaniu dawki. Meldonium i jego metabolity częściowo przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach potwierdzono, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotne znaczenie w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Okres półtrwania meldonium (t1/2) wynosi około 4 godziny. Po wielokrotnym podawaniu dawek okres półtrwania może się różnić.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których stwierdza się zwiększoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których stwierdza się zwiększoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Badania niekliniczne wykazały, że doustne podanie meldonium zwierzętom w dawkach 20, 100 i 500 mg/kg jest małotoksyczne i nie wpływa na czynność nerek. Istnieje wzajemna interakcja między nerkową reabsorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredniego wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których stwierdza się zwiększoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na zwierzętach po podaniu meldonium w dawce przekraczającej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Nie obserwowano zmian wskazujących na zaburzenia funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W leczeniu skojarzonym w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (NYHA, klasa czynnościowa I–III), kardiomiopatia, czynnościowe zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
• ostra i przewlekła niedokrwistość mózgu;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalicie;
• w ramach leczenia skojarzonego nielękowego stężenia tłuszczu w wątrobie (NASH) i zapalenia wątroby toksycznego;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na meldonium lub substancje pomocnicze leku.

Podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, przy guzach śródczaszkowych).

Ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Wiek dziecięcy (do 18. roku życia).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Lek można łączyć z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławiczymi, glikozydami nasercowymi i diuretykami, lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwzlepnymi, lekami przeciwarytmicznymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Lek może wzmagać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokerów betaadrenergicznych i innych leków obniżających ciśnienie krwi oraz leków rozszerzających naczynia obwodowe.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/repersyjami obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawia się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane przez AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami w leczeniu AIDS wykazuje pozytywny wpływ w terapii nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. W przypadku drgawek wywołanych pentilentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrżeniowe meldonium. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera jojimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NOS) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg działanie przeciwdrżeniowe meldonium jest całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny powstający przy stosowaniu meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować leku razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Właściwości stosowania.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcję wątroby i/lub nerek).

Wieloletnie doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Z uwagi na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania u zwierząt są niewystarczające do oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionu/łona, poród oraz rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią. Dostępne dane u zwierząt wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci w wieku niemowlęcym, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Brak danych dotyczących negatywnego wpływu leku na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy przyjmować doustnie dorosłym. Kapсуle połykać całkowicie, popijając wodą. Lek można stosować niezależnie od posiłków.

Z uwagi na możliwy efekt pobudzający zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka wynosi 500 mg na dobę (2 kapsułki po 250 mg). Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4–6 tygodni. Kurację można powtarzać 2–3 razy w roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być konieczne zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

W leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby i zapalenia wątroby toksycznego – 500 mg na dobę.

Czas trwania leczenia wynosi 30 dni.

Dzieci.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci, dlatego nie powinno się go stosować dzieciom (do 18. roku życia).

Przedawkowanie.

Nie znane są przypadki przedawkowania. Lek charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje niebezpiecznych działań niepożądanych.

W przypadku obniżonego ciśnienia tętniczego możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku przedawkowania należy kontrolować funkcje nerek i wątroby.

Hemodializa nie odgrywa istotnej roli w przypadku przedawkowania ze względu na silne wiązanie się leku z białkami osocza.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane skutki sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥ 1/10); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

*Efekty uboczne obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w suchym miejscu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 4 lub po 6 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria recepturowa.

Na receptę.

Producent

AT „Olainfarm”/JSC „Olainfarm”.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

ul. Rupnicu 5, Olaine, LV-2114, Łotwa / 5 Rupnicu street, Olaine, LV-2114, Latvia.