Vazilip®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Vazilip® (Vasilip®)

Skład:

substancja czynna: symwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 40 mg symwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia prażerna, butylohydroksyanizol (E 320), kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu;

powłoka filmowa: hipromeloza, talk, glikol propylenowy, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, nieco dwuwypukłe, białe, pokryte powłoką filmową, z ukośnie uformowanym brzegiem i żłobkiem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki obniżające stężenie lipidów, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Kod ATC C10AA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Po doustnym zażyciu simwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, ulega w wątrobie hydrolizie do odpowiadającej aktywnej formy kwasu beta-hydroksykwasowego, który wykazuje silną aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA-reduktazę). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA na mewalonian (pierwszy i ograniczający etap biosyntezy cholesterolu).

Potwierdzono, że simwastatyna obniża zarówno normalne, jak i podwyżyszone stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). LDL powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są głównie katabolizowane przez wysokowinylne receptory LDL. Mechanizm obniżającego działanie simwastatyny na LDL może być związany zarówno z obniżeniem stężenia cholesterolu VLDL (Ch-VLDL), jak i z indukcją receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcji oraz zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL (Ch-LDL). Ponadto, przy stosowaniu simwastatyny istotnie obniża się poziom apolipoproteiny B. Dodatkowo simwastatyna umiarkowanie zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL) i obniża poziom trójglicerydów w osoczu krwi. W wyniku tych zmian zmniejszają się stosunki całkowitego cholesterolu do Ch-HDL oraz Ch-LDL do Ch-HDL.

Choroba niedokrwienna serca (CNS)

W badaniu HPS (Heart Protection Study) skuteczność terapii simwastatyną oceniano u 20536 pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat) z hiperlipidemią lub bez niej, z chorobą niedokrwienną serca oraz innymi okluzyjnymi chorobami tętniczymi lub cukrzycą. W tym badaniu trwającym około 5 lat, 10 269 pacjentów przyjmowało simwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów przyjmowało placebo. Na początku badania u 6793 pacjentów (33%) stężenie LDL było poniżej 116 mg/dl, u 5063 pacjentów (25%) wynosiło od 116 mg/dl do 135 mg/dl, a u 8680 pacjentów (42%) było wyższe niż 135 mg/dl.

Leczenie simwastatyną w dawce 40 mg na dobę w porównaniu z placebo istotnie zmniejszało śmiertelność z różnych przyczyn u pacjentów (1328, czyli 12,9%, kontra 1507, czyli 14,7%, odpowiednio; p=0,0003), co wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności z powodu zawału mięśnia sercowego o 18% (587, czyli 5,7%, kontra 707, czyli 6,9%; p=0,0005; zmniejszenie ryzyka absolutnego o 1,2%). Obniżenie śmiertelności z powodu chorób nienaczyniowych nie osiągnęło istotności statystycznej. Ponadto simwastatyna zmniejszała ryzyko wystąpienia dużych zdarzeń koronarnych (złożony punkt końcowy obejmujący nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego i śmiertelność z powodu CNS) o 27% (p<0,0001). Simwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania zabiegów rewaskularyzacji tętnic wieńcowych (w tym aortokoronarne sztuczne mostki lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) oraz zabiegów rewaskularyzacji naczyń obwodowych i niekoronarnych odpowiednio o 30% (p<0,0001) i 16% (p=0,006).

Simwastatyna zmniejszała ryzyko wystąpienia udaru o 25% (p<0,0001), udaru niedokrwiennego – o 30% (p < 0,0001). Ponadto, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, simwastatyna zmniejszała ryzyko wystąpienia powikłań makrososudowych, a zatem konieczność zabiegów rewaskularyzacji naczyń obwodowych (chirurgia lub angioplastyka), amputacji kończyn dolnych, a także zmniejszała ryzyko wystąpienia owrzodzeń stóp o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było jednakowe we wszystkich podgrupach badanych pacjentów: bez chorób koronarnych, ale z chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami naczyń obwodowych, mężczyzn i kobiet w wieku poniżej lub powyżej 70 lat, z obecnością lub brakiem nadciśnienia tętniczego na początku badań, w tym z poziomem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) wpływ na całkowitą śmiertelność oceniono u 4444 pacjentów z CNS i stężeniem cholesterolu 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu pacjenci z chorobą wieńcową lub przebytym zawałem mięśnia sercowym (ZM) leczono dietą z常规 opieką, simwastatyną w dawce 20-40 mg na dobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez średni czas trwania leczenia 5,4 roku. Wykazano, że simwastatyna zmniejsza ryzyko śmiertelności o 30% (zmniejszenie ryzyka absolutnego o 3,3%). Ryzyko śmiertelności z powodu CNS zmniejszono o 42% (zmniejszenie ryzyka absolutnego o 3,5%). Simwastatyna zmniejszała również ryzyko wystąpienia dużych zdarzeń koronarnych (śmiertelny skutek z powodu CNS oraz bezobjawowy nieśmiertelny zawał mięśnia serca) o 34%. Ponadto simwastatyna istotnie zmniejszała ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych śmiertelnych i nieśmiertelnych (udar i przejściowy atak niedokrwienny) o 28%. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami pod względem śmiertelności niezwiązanej z chorobami sercowo-naczyniowymi.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo simwastatyny w dawkach 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią, średnie zmniejszenie cholesterolu LDL wynosiło odpowiednio 30%, 38%, 41% i 47%. W badaniach pacjentów z mieszaną (złożoną) formą hiperlipidemii przyjmujących 40 mg i 80 mg simwastatyny, średnie zmniejszenie trójglicerydów wynosiło odpowiednio 28% i 33% (placebo 2%), a średnie zwiększenie cholesterolu HDL wynosiło odpowiednio 13% i 16% (placebo 3%).

Farmakokinetyka.

Simwastatyna – nieaktywny lakton, in vivo łatwo ulega hydrolizie, tworząc silny inhibitor HMG-CoA-reduktazy w postaci kwasu beta-hydroksykwasowego. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; szybkość hydrolizy w osoczu krwi człowieka jest bardzo niska.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i nastolatków są nieobecne.

Absorpcja

Simwastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnej ekstrakcji w wątrobie przy pierwszym przejściu. Ekstrakcja w wątrobie zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy. Po doustnym przyjęciu simwastatyny obecność kwasu beta-hydroksykwasowego w obiegu ogólnoustrojowym stanowi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu krwi osiągane jest około 1-2 godzin po przyjęciu simwastatyny. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku.

Badania farmakokinetyczne dotyczące przyjęcia jednej lub wielu dawek simwastatyny wykazały, że po wielokrotnym przyjmowaniu lek nie ulega akumulacji.

Rozkład

Wiązanie simwastatyny i jej aktywnych metabolitów z białkami osocza krwi wynosi ≥ 95%.

Eliminacja

Simwastatyna jest substratem CYP3A4 (patrz sekcje «Przeciwwskazania» i «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Głównymi metabolitami simwastatyny w osoczu krwi człowieka są kwas beta-hydroksykwasowy i 4 dodatkowe aktywne metabolity. Po doustnym przyjęciu simwastatyny znakowanego izotopem promieniotwórczym, 13% leku wydalało się z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin. Substancja znaleziona w kale stanowi część zaabsorbowanego leku wydalanego z żółcią oraz część leku, który nie został zaabsorbowany. Po wewnątrzżylnym podaniu metabolitu kwasu beta-hydroksykwasowego jego okres półtrwania wynosi 1,9 godziny. Średnio tylko 0,3% dawki wstrzykniętej dożylnie wydaje się z moczem w postaci inhibitorów.

Simwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty za pomocą białka nośnikowego OATP1B1.

Simwastatyna jest substratem białka nośnikowego eflluksowego oporności na raka piersi (BCRP).

Pacjenci z grup szczególnych

Polimorfizm SLCO1B1

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnie stężenie (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu simwastatynowego – wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u homozigotycznych (CC) nosicieli, w porównaniu z pacjentami posiadającymi najpowszechniejszy genotyp (TT). Allel C występuje w populacji europejskiej z częstością 18%, przy czym genotyp homozigotyczny CC występuje z częstością 1,5%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas simwastatynowy, co może zwiększać ryzyko wystąpienia rabdomiolizy (patrz sekcja «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Dane kliniczne.

Wskazania

Hypercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę oraz inne metody postępowania niefarmakologiczne (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Leczenie homozigotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jako uzupełnienie diety oraz innego leczenia obniżającego poziom lipidów (np. afereza lipoprotein o niskiej gęstości), jeśli te metody leczenia nie są odpowiednie.

Profilaktyka kardiologiczna

Obniżenie śmiertelności i zachorowań sercowo-naczyniowych u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą sercowo-naczyniową lub cukrzycą, z normalnymi lub podwyższonymi stężeniami cholesterolu, jako terapia uzupełniająca w korekcji innych czynników ryzyka oraz w połączeniu z inną terapią kardioprotekcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na simwastatynę lub którykolwiek inny składnik leku.
• Choroby wątroby w fazie akutnej lub trwałe podwyższenie stężenia transaminaz we krwi o nieustalonej etiologii.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5-krotnie lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna oraz nefazodon (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Ciąża lub laktacja (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Pacjentom z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy jednocześnie przyjmują lomitapid i simwastatynę w dawkach przekraczających 40 mg (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań

Kilka mechanizmów działania leku może sprzyjać potencjalnym interakcjom z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Leki i zielarskie preparaty lecznicze, które hamują działanie niektórych enzymów (np. CYP3A4) i/lub transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie simwastatyny i kwasu simwastatynowego w osoczu krwi oraz zwiększać ryzyko miopatii/ rabdomiolizy.

Zapoznaj się z instrukcjami stosowania wszystkich jednoczesnych leków w celu uzyskania dodatkowych informacji o ich potencjalnych interakcjach z simwastatyną i/lub zmianach, które mogą dotyczyć enzymów lub transporterów, oraz o możliwej konieczności dostosowania dawek i schematów stosowania.

Interakcje badano wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z hipolipidemicznymi lekami, które po przyjęciu oddzielnie mogą powodować miopatię

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny z fibratami i niasynaminem (kwas nikotynowy) ≥ 1 g/doba. Ponadto istnieje interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem, prowadząca do zwiększenia stężenia simwastatyny w osoczu krwi (patrz niżej „Interakcje farmakokinetyczne” oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Nie ma dowodów, że jednoczesne stosowanie simwastatyny i fenofibratu wiąże się z wyższym ryzykiem miopatii niż stosowanie tych leków oddzielnie. W odniesieniu do innych fibratów – brak odpowiednich danych z nadzoru farmakologicznego i farmakokinetyki. W pojedynczych przypadkach wystąpienie miopatii/rabdomiolizy wiązano z jednoczesnym stosowaniem simwastatyny i hipolipidemicznej dawki niasynu ≥ 1 g/doba (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia dotyczące stosowania leków wchodzących w interakcje przedstawiono w poniższej tabeli (patrz także sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Interakcje z innymi lekami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Wpływ innych leków na symwastatynę

Interakcje związane z CYP3A4

Symwastatyna jest substrem CYP450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiozy z powodu wzrostu stężenia inhibitorów HMG-CoA-reduktazy we krwi podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir oraz nefazodon. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadzi do wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy (aktywny metabolit kwasu beta-hydroksykwasowego) ponad 10-krotnie, a telitromycyny – ponad 11-krotnie.

Kombinacja z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem, a także gemfibrozylem, cyklosporyną, danazolem oraz lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazana (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC o 5 razy lub więcej) nie może być uniknięte, terapię symwastatyną należy przerwać na czas trwania leczenia. Stosowanie symwastatyny z niektórymi innymi, mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilem i diltiazemem – należy prowadzić ostrożnie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Flukenazol

Rzadko zgłaszano przypadki rabdomiozy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna

Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiozy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z symwastatyną; dlatego takie połączenie jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni zrozumiały, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Zwiększenie AUC symwastatyny następuje głównie poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol

Z uwagi na zwiększające się ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiozy przy jednoczesnym stosowaniu danazolu z symwastatyną, takie połączenie jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa AUC kwasu symwastatynowego 1,9-krotnie, prawdopodobnie poprzez hamowanie kaskady reakcji glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydynowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiozy, może wzrosnąć podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fusydynowego w formie doustnej lub dożylnej i statyn. Jednoczesne stosowanie tej kombinacji może prowadzić do wzrostu stężenia obu leków we krwi. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny i/lub farmakokinetyczny) jest obecnie nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiozy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest zastosowanie kwasu fusydynowego, leczenie symwastatyną należy wstrzymać na ten czas (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amiodaron

Ryzyko miopatii i rabdomiozy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania symwastatyny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badania klinicznego o miopatii zgłosiło 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczenie z amiodaronem.

Blokery kanałów wapniowych

• Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiozy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie werapamilu prowadzi do 2,3-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy, głównie poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczenie z werapamilem.

• Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiozy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie diltiazemu prowadziło do 2,7-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy, głównie poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie diltiazemem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie.

• Amlodypina

Pacjenci przyjmujący amlodypinę jednoczenie z symwastatyną mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie amlodypiny prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczenie z amlodypiną.

Lotmapid

Ryzyko miopatii i rabdomiozy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lotmapidu i symwastatyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dlatego u pacjentów z HChS przy jednoczesnym przepisywaniu z lotmapidem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg dziennie.

Średnie inhibitory CYP3A4

Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 jednoczenie z symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach symwastatyny, mają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory białka nośnikowego OATP1B1

Kwas symwastatynowy jest substrem białka nośnikowego OATP1B1. Jednoczesne przepisywanie leków znanych jako inhibitory białka nośnikowego OATP1B1 może prowadzić do wzrostu stężenia kwasu symwastatynowego we krwi i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory białka oporności nowotworowej piersi (BCRP)

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (w tym lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprevir) może prowadzić do wzrostu stężenia symwastatyny we krwi i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiozy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem dawek lipidomodyfikujących (≥1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie jednorazowej dawki 2 g kwasu nikotynowego o działaniu przedłużonym z symwastatyną 20 mg prowadziło do umiarkowanego wzrostu AUC symwastatyny i kwasu symwastatynowego oraz stężenia Cmax kwasu symwastatynowego we krwi.

Tikagrelor

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną zwiększa Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a Cmax kwasu symwastatynowego – o 64% i AUC – o 52%, z niektórymi indywidualnymi przypadkami wzrostu tych parametrów 2–3-krotnie. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z dawkami symwastatyny przekraczającymi 40 mg dziennie może powodować działania niepożądane symwastatyny, dlatego decyzję o jednoczesnym stosowaniu leków w tych dawkach należy podejmować po porównaniu ryzyka z potencjalną korzyścią. Nie obserwowano wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru we krwi. Jednoczesnego stosowania tikagreloru z dawkami symwastatyny przekraczającymi 40 mg nie zaleca się.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje aktywność cytochromu P450 3A4. Spożywanie dużych ilości (ponad 1 l dziennie) soku grejpfrutowego w połączeniu z przyjmowaniem symwastatyny może prowadzić do 7-krotnego wzrostu działania kwasu symwastatynowego. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem również prowadziło do 1,9-krotnego wzrostu działania. Dlatego należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.

Kolchicyna

Przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiozy. Pacjentom przyjmującym tę kombinację leków zaleca się dokładne monitorowanie.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale ją przyjmujących (np. w terapii gruźlicy) może dojść do utraty skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników AUC kwasu symwastatynowego zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym przyjmowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych leków

Symwastatyna nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 3A4. Dlatego oczekuje się, że symwastatyna nie będzie wpływać na stężenia w osoczu substancji metabolizowanych za pomocą cytochromu P450 3A4.

Leki przeciwpłytkowe doustne

W dwóch badaniach klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z hipercholesterolemią, stwierdzono, że symwastatyna w dawce 20–40 mg/dobę umiarkowanie nasila działanie antykoagulantów z grupy kumaryn: czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) wzrósł z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników i z 2,6 do 3,4 u pacjentów. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zwiększenia INR. U pacjentów przyjmujących antykoagulanty z grupy kumaryn przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną należy określić czas protrombinowy i badać go w początkowym okresie leczenia w celu wykrycia możliwych istotnych zmian. Po potwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego badania należy prowadzić w odstępach zalecanych dla pacjentów przyjmujących antykoagulanty z grupy kumaryn. Jeśli dawkę symwastatyny zmieniono lub jej przyjmowanie przerwano, konieczne jest ponowne potwierdzenie stabilności czasu protrombinowego. Leczenie symwastatyną nie było związane z wystąpieniem krwawień ani zmian czasu protrombinowego u pacjentów nie przyjmujących antykoagulantów.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Miopatia/rabdomyoliza

Symbastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, może powodować miopatię, objawiającą się bólem mięśni, bolesnością lub ogólnym osłabieniem mięśni, towarzyszącym wzrostowi aktywności kinazy kreatynowej ponad 10-krotnie przekraczającemu górny limit normy. Miopatia może przebiegać w formie rabdomyolizy, która czasem towarzyszy ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Ryzyko miopatii zwiększa się w wyniku podwyższonej aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę w osoczu krwi.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomyolizy zależy od dawki leku.

W bazie danych badań klinicznych, w których uczestniczyło 41413 pacjentów, w tym 24747 (około 60 %) w badaniach o średnim okresie obserwacji co najmniej 4 lat, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03 %, 0,08 % i 0,61 % przy dawkach 20, 40 i 80 mg/dobę. W trakcie tych badań prowadzono staranne monitorowanie pacjentów i wykluczono stosowanie niektórych leków wzajemnie oddziałujących.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego przyjmowali symbastatynę w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0 %, w porównaniu do 0,02 % u pacjentów przyjmujących 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii miała miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1 % (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących 80 mg symbastatyny w porównaniu do pacjentów leczonych innymi statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu cholesterolu LDL. Dlatego dawkę 80 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto efektu leczenia niższymi dawkami, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symbastatynę w dawce 80 mg, wymagających leczenia towarzyszącego, należy rozważyć stosowanie niższej dawki symbastatyny lub innego statyny o mniejszym potencjale interakcji z lekami (patrz poniżej „Środki minimalizujące ryzyko rozwoju miopatii/rabdomyolizy”, patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych przyjmowali symbastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji wynosiła 3,9 roku), częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,05 % wśród pacjentów niechińskich (n = 7367), w porównaniu do 0,24 % wśród pacjentów chińskich (n=5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja rasy mongolskiej była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy ostrożnie stosować symbastatynę u pacjentów rasy mongolskiej i przepisywać im najniższą dawkę.

W kilku przypadkach donoszono, że statyny powodują de novo lub nasilają istniejące już miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku Vazilip®. Donoszono o nawrotach po ponownym podaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzona funkcja białek transportowych

Przy obniżonej funkcji białek transportowych wątroby z rodziny OATP może wzrastać ekspozycja systemowa na kwas symbastatynowy i zwiększać się ryzyko miopatii i rabdomyolizy. Obniżona funkcja może wynikać z hamowania przez leki oddziałujące (np. cyklosporynę) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T>C).

U pacjentów noszących allel genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodujący mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększoną ekspozycję systemową na kwas symbastatynowy i zwiększone ryzyko miopatii. Bez względu na testowanie genetyczne, ryzyko rozwoju miopatii związane z wysokimi dawkami (80 mg) symbastatyny wynosi około 1 %. Wyniki badania SEARCH wskazują, że nosiciele homozygotyczni allelu C (oznaczani jako CC), przyjmujący symbastatynę w dawce 80 mg, mają 15-procentowe ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku, podczas gdy ryzyko u nosicieli heterozygotycznych allelu C (CT) wynosi 1,5 %.

Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najbardziej rozpowszechnionym genotypem (TT) wynosi 0,3 % (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Takie specyficzne genotypowanie nie jest powszechne w praktyce klinicznej. Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symbastatyny w dawce 80 mg poszczególnym pacjentom, należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu wykrycia allelu C w ramach oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz unikania przepisywania wysokich dawek nosicielom genotypu CC. Jednak brak tego genu w wynikach genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie powinien być oznaczany po intensywnych ćwiczeniach fizycznych lub w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek innego powodu podwyższenia aktywności kinazy kreatynowej, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Przy istotnym wzroście poziomów kinazy kreatynowej na początku (ponad 5-krotnie wyższy niż górny limit normy) poziomy należy ponownie oznaczyć po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem

Wszystkim pacjentom rozpoczynającym terapię symbastatyną oraz pacjentom, u których dawkę symbastatyny zwiększono, należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących bóli mięśni lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju rabdomyolizy. Poziom kinazy kreatynowej należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• wiek pacjenta (≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• nieleczony hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni genetycznych;
• wywiad o toksycznym uszkodzeniu mięśni spowodowanym przez statynę lub fibrat;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko leczenia należy rozważyć w stosunku do możliwej korzyści, zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wcześniej u pacjenta wystąpiły zaburzenia mięśni po przyjmowaniu fibratu lub statyny, leczenie innym lekiem z tej klasy należy rozpocząć ostrożnie.

W przypadku istotnego początkowego wzrostu poziomów kinazy kreatynowej (ponad 5-krotnie wyższy niż górny limit normy) nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów mięśni podczas przyjmowania statyny należy oznaczyć poziomy kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzono, że te poziomy, bez poważnego obciążenia fizycznego, są istotnie podwyższone (ponad 5-krotnie wyższe niż górny limit normy), należy przerwać leczenie. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziomy kinazy kreatynowej są poniżej 5-krotnego przekroczenia górnego limitu normy, należy rozważyć konieczność przerwania leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiegokolwiek innego powodu, leczenie należy przerwać.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunomedowanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po leczeniu statynami. IMN charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które nie ustępuje pomimo przerwania przyjmowania statyn, obecnością cech miopatii nekrotycznej w biopsji mięśni bez istotnego zapalenia, poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jeśli objawy ustąpią i poziomy kinazy kreatynowej powrócą do normy, należy rozważyć możliwość ponownego przyjmowania tego samego lub alternatywnego statyny w niskiej dawce i pod ścisłym nadzorem.

Wyższy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę zwiększono do 80 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”). Zaleca się okresowe oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej, ponieważ może to pomóc w wykryciu przypadków miopatii bezobjawowych. Jednak nie ma wiarygodnych danych, że takie monitorowanie może zapobiegać rozwojowi miopatii.

Terapię symbastatyną należy tymczasowo przerwać pacjentom kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami operacyjnymi, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

Środki minimalizujące ryzyko rozwoju miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”)

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomyolizy znacznie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symbastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną, danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomyolizy zwiększa się również przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symbastatyny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomyolizy, zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydynowego ze statynami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). U pacjentów z HChSS przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symbastatyny ryzyko to wzrasta.

Stosowanie symbastatyny z inhibitorami CYP3A4, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem i lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (leki zwiększające AUC 5-krotnie lub więcej) nie można odstawić, należy przerwać terapię symbastatyną na czas przyjmowania tych leków (i rozważyć zastosowanie alternatywnego statyny). Ponadto należy ostrożnie stosować symbastatynę jednocześnie z pewnymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: fluconazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego w połączeniu z symbastatyną.

Stosowanie symbastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomyolizy dawka symbastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symbastatynę z innymi fibratami oprócz fenofibratu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy ostrożnie przepisywać fenofibrat w połączeniu z symbastatyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię.

Symbastatyny nie należy przyjmować jednocześnie z lekami doustnymi zawierającymi kwas fusydynowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu stosowania kwasu fusydynowego. Jeśli konieczne jest stosowanie doustnego kwasu fusydynowego, leczenie statynami należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydynowego. Były doniesienia o rabdomyolizie (w tym kilka przypadków śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydynowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli pojawią się u niego osłabienie lub ból mięśni, ból lub bolesność. Terapię statyną można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fusydynowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie doustne kwasem fusydynowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przyjmowania symbastatyny i kwasu fusydynowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symbastatyny w dawkach powyżej 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). U pacjentów z HChSS przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symbastatyny ryzyko miopatii wzrasta (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4, jednocześnie z symbastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami symbastatyny, mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy jednoczesnym przyjmowaniu symbastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (leki zwiększające AUC 2-5-krotnie) może być konieczna korekta dawki symbastatyny. W przypadku stosowania z poszczególnymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, np. diltiazemem, zalecana jest maksymalna dawka 20 mg symbastatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Symbastatyna jest substancją podstawową białka odpornościowego na nowotwory piersi (BCRP).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir) może prowadzić do podwyższenia stężenia symbastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii; dlatego może być konieczna korekta dawki symbastatyny. Jednoczesne stosowanie elbaswiru i grazoprewiru z symbastatyną nie było badane, jednak dobowe dawki symbastatyny nie powinny przekraczać 20 mg u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomyolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i modyfikujących lipidy dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego); każdy z tych leków może powodować miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL podczas przyjmowania symbastatyny w dawce 40 mg/dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, dodatkowa korzyść dla układu sercowo-naczyniowego przy dodaniu modyfikujących lipidy dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) nie była obserwowana.

Lekarze rozważający możliwość terapii skojarzonej symbastatyną i modyfikującymi lipidy dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę, powinni dokładnie rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko oraz starannie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia bólu lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków.

W badaniu częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,24 % wśród pacjentów chińskich przyjmujących symbastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symbastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 0,24 % pacjentów chińskich przyjmujących symbastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symbastatynę w dawce 10/40 mg w połączeniu z kombinowanym lekiem z modyfikowanym uwalnianiem kwasu nikotynowego/laropiprantu 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość rozwoju miopatii wśród pacjentów chińskich jest wyższa niż wśród pacjentów niechińskich, jednoczesne przyjmowanie symbastatyny i modyfikujących lipidy dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) nie jest zalecane u pacjentów rasy mongolskiej.

Acipimoks jest strukturalnie podobny do niazyny. Pomimo że acipimoks nie był badany, ryzyko toksycznego działania na mięśnie nie jest wykluczone.

Daptomycyna

Były doniesienia o przypadkach miopatii i/lub rabdomyolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. symbastatyny) z daptomycyną. Należy ostrożnie przepisywać inhibitory HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię i/lub rabdomyolizę przy stosowaniu pojedynczo. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania przyjmowania symbastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, jeśli korzyść z jednoczesnego stosowania nie przewyższa ryzyka. Należy zapoznać się z informacją dotyczącą daptomycyny, aby uzyskać dodatkowe informacje na temat tej potencjalnej interakcji z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (np. symbastatyną) i uzyskać dalsze wskazówki dotyczące monitorowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u niektórych dorosłych pacjentów przyjmujących symbastatynę obserwowano trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (ponad 3-krotnie wyższe niż górny limit normy). Po odstawieniu leku aktywność transaminaz zazwyczaj stopniowo powraca do poziomu wyjściowego. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, wszystkim pacjentom zaleca się oznaczenie próbek wątrobowych. U pacjentów, u których planuje się zwiększyć dawkę symbastatyny do 80 mg na dobę, próby wątrobowe należy wykonać przed rozpoczęciem dozowania, następnie po 3 miesiącach od osiągnięcia dawki 80 mg na dobę i okresowo powtarzać (np. raz na pół roku) przez cały pierwszy rok leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz osoczowych. U tych pacjentów kontrolę funkcji wątroby należy przeprowadzać na początku leczenia, a następnie częściej niż zwykle. W przypadkach, gdy poziom transaminaz wzrasta, szczególnie przy trwałym przekroczeniu 3-krotnego górnego limitu normy, lek należy odstawić. Należy zauważyć, że alaninotransferaza może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego podwyższenie alaninotransferazy wraz z kinazą kreatynową może wskazywać na miopatię (patrz powyżej „Miopatia/rabdomyoliza”).

Rzadko donoszono o śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symbastatynę. W przypadku wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia lekiem należy natychmiast przerwać terapię. Jeśli nie znaleziono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania leku. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu.

Podczas leczenia symbastatyną, podobnie jak innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, obserwowano umiarkowane (poniżej 3-krotnego górnego limitu normy) zwiększenie aktywności transaminaz osoczowych. Te zmiany pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przemijający, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia terapii.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi, u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiper- glikemii, przy którym zaleca się rozpoczęcie leczenia cukrzycy. Jednak korzyść związaną z obniżeniem ryzyka naczyniowego przez statyny przeważa, dlatego nie powinno to być powodem do przerwania leczenia statynami. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biochemiczne u pacjentów z określonym ryzykiem (glukoza na czczo 5,6-6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze), zgodnie z zaleceniami krajowymi.

Choroba śródmiążowa płuc

Wyjątkowe przypadki choroby śródmiążowej płuc obserwowano po przyjmowaniu niektórych statyn, w tym symbastatyny, szczególnie przy długotrwałym leczeniu. Charakterystycznymi objawami choroby śródmiążowej płuc mogą być duszność, kaszel nieproduktywny, pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju u pacjenta choroby śródmiążowej płuc leczenie statynami należy przerwać.

Badanie okulistyczne

W przypadku braku jakiegokolwiek leczenia farmakologicznego zwiększenie powierzchni zmętnienia soczewki uważa się za następstwo procesu starzenia. Istniejące badania kliniczne nie wskazują na szkodliwy wpływ symbastatyny na soczewkę oka człowieka.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Efektywność stosowania symbastatyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy przyjmowali ją w trakcie kontrolowanych badań klinicznych, była oceniana pod względem obniżenia poziomów cholesterolu ogólnego i LDL i okazała się taka sama jak w całej populacji. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych, które byłyby klinicznie istotne lub laboratoryjnie wykrywalne.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z niedoborem laktozy, galaktozemią lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Stosowanie symbastatyny u kobiet w ciąży jest przeciwwskazane.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży, bezpieczeństwo stosowania nie jest ustalone. Są rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym działaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Otrzymano rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednak analiza około 200 ciąż, za którymi prowadzono obserwację prospektywną i w których w pierwszym trymestrze wystąpiło narażenie na symbastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, wykazała częstość wad wrodzonych porównywalną do tej w populacji ogólnej. Liczba takich przypadków ciąż była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotne lub większe zwiększenie liczby wad wrodzonych w porównaniu do częstości w populacji ogólnej.

Chociaż nie ma żadnych dowodów, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symbastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy różni się od tej obserwowanej w populacji ogólnej, leczenie matki symbastatyną może obniżyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym, a zazwyczaj przerwanie przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży ma niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów symbastatynę nie można przepisywać kobietom w ciąży, a także kobietom próbującym zajść w ciążę lub u których istnieje podejrzenie ciąży. Stosowanie symbastatyny należy przerwać na cały okres ciąży lub dopóki nie zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symbastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki i istnieje możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych, kobiety przyjmujące symbastatynę powinny przerwać karmienie piersią. (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu symbastatyny na płodność człowieka. Symbastatyna nie wpływa na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Symbastatyna nie ma żadnego lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Jednak przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami należy wziąć pod uwagę rzadkie doniesienia o zawrotach głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki dobowe leku Vazilip® – od 10 mg do 80 mg (stosować postać leku o odpowiednim dawkowaniu) doustnie 1 raz na dobę wieczorem. Dobór dawki leku Vazilip® należy prowadzić w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie, aż do maksymalnej dawki dobowej 80 mg, stosowanej 1 raz na dobę wieczorem. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów terapii przy zastosowaniu niższych dawek, oraz wtedy, gdy oczekiwany korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Hipercholesterolemia

Pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia lekiem.

Zwykle dawką początkową jest 10–20 mg na dobę, stosowana jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne (≥ 45 %) obniżenie poziomu LDL-C, dawką początkową może być 20–40 mg 1 raz na dobę wieczorem. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z wyżej podanym opisem.

Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna

Zalecana dawka początkowa leku Vazilip® − 40 mg na dobę, jednorazowo wieczorem. Lek należy stosować jako uzupełnienie innej terapii obniżającej poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub wtedy, gdy taka terapia nie jest dostępna.

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują lomitapid w połączeniu z lekiem Vazilip®, dawka leku nie powinna przekraczać 40 mg/ dobę (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Profilaktyka sercowo-naczyniowa

Zwykła dawka leku Vazilip® u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennego serca (z hiperlipidemią lub bez) wynosi 20–40 mg na dobę, jednorazowo wieczorem. Terapię lekową można rozpocząć równocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z wyżej podanym opisem.

Terapia towarzysząca

Vazilip® jest skuteczny jako monoterapia, jak również w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Dawkę należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu wiązacza kwasów żółciowych.

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują Vazilip® z fibratami, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz rozdział „Przeciwwskazania”), lub z fenofibratem, dawka leku nie powinna przekraczać 10 mg/ dobę. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub leki zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka dobową leku Vazilip® nie powinna przekraczać 20 mg (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkowanie w niewydolności nerek

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy dokładnie rozważyć celowość przepisania leku w dawce 10 mg na dobę, a jeśli takie dawkowanie uznaje się za konieczne, lek należy stosować z ostrożnością.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10–17 lat)

Dzieciom i młodzieży (chłopcy w stadium rozwoju Tannera II i starsi oraz dziewczęta, u których cykl miesięczny trwa co najmniej 1 rok) w wieku 10–17 lat z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną zalecana zwykła dawka początkowa wynosi 10 mg 1 raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać podczas leczenia simwastatyną.

Zalecane dawki to 10–40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem terapii, zgodnie z zaleceniami terapii w pediatrii (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”). Dobór dawki należy prowadzić w odstępach co najmniej 4-tygodniowych.

Doświadczenie stosowania leku u dzieci w okresie przedpłciowym jest ograniczone.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność simwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w stadium rozwoju Tannera II i dziewcząt, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących simwastatynę był podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Dawek wyższych niż 40 mg nie badano w tej grupie pacjentów. W badaniu nie zaobserwowano wpływu simwastatyny na wzrost i rozwój płciowy młodzieży ani na długość cyklu miesięcznego u dziewcząt (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”).

Dziewczęta należy poinformować o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia simwastatyną (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży i laktacji”).

Stosowanie simwastatyny nie było badane u pacjentów w wieku do 10 lat ani u dziewcząt, u których jeszcze nie rozpoczęły się miesiączkowania.

Wpływ długotrwałego stosowania na rozwój fizyczny, intelektualny i płciowy jest nieznany.

Przedawkowanie.

Do tej pory znane są pojedyncze przypadki przedawkowania, maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g; u żadnego z pacjentów nie zaobserwowano objawów specyficznych. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez powikłań. W przypadku przedawkowania należy stosować środki objawowe i wspierające, ponieważ nie istnieje specyficzne leczenie.

Efekty uboczne.

Częstotliwość poniższych efektów ubocznych zgłaszanych podczas badań klinicznych i/lub w okresie postmarketingowym została sklasyfikowana na podstawie oceny ich występowania w dużych, długotrwałych, randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, w tym HPS i 4S, w których wzięło udział odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu HPS rejestrowano wyłącznie poważne efekty uboczne, a także mialgia, podwyższenie aminotransferaz surowicy i kinazy kreatynowej. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione efekty uboczne. Jeśli w tych badaniach częstość występowania efektów ubocznych podczas przyjmowania simwastatyny była niższa lub podobna niż przy przyjmowaniu placebo oraz istniały spontaniczne zgłoszenia efektów ubocznych, które miały uzasadnione powiązanie przyczynowe, efekty te sklasyfikowano jako rzadkie.

W badaniu HPS (patrz sekcja „Farmakodynamika”) z udziałem 20536 pacjentów przyjmujących 40 mg/dobę simwastatyny (n = 10269) lub placebo (n = 10267), profile bezpieczeństwa były porównywalne u pacjentów przyjmujących simwastatynę i placebo przez średni czas trwania badania wynoszący 5 lat. Częstotliwość zaprzestania uczestnictwa w badaniu z powodu efektów ubocznych była porównywalna (4,8 % u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg i 5,1 % u pacjentów przyjmujących placebo). Częstotliwość miopatii wynosiła < 0,1 % u pacjentów przyjmujących simwastatynę. Podwyższenie aminotransferaz (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21 % (n = 21) pacjentów przyjmujących simwastatynę, w porównaniu do 0,09 % (n = 9) pacjentów przyjmujących placebo.

Kategorie częstości efektów ubocznych: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z zaburzeniami układu krwiotwórczego i chłonnego

Rzadko: anemia.

Z zaburzeniami układu odpornościowego. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Z zaburzeniami psychicznymi

Bardzo rzadko: bezsenność. Nieznane: depresja.

Z zaburzeniami układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; Bardzo rzadko: pogorszenie pamięci, miastenia gravis.

Z zaburzeniami narządu wzroku. Rzadko: zamglenie widzenia, zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: miastenia oczna.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersia

Nieznane: choroba śródmiąższowa płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty; zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka;

Bardzo rzadko: wątrobowo-nerekowa niewydolność wątroby (śmiertelna i nieśmiertelna).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie. Bardzo rzadko: wysypka lekowa typu likenoidalna.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego

Rzadko: miopatia (w tym miocyty), rabdomioliza z niewydolnością nerek lub bez niej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), mialgia, skurcze mięśni, drgawki, miocyty, polimiozyty. Bardzo rzadko: pęknięcie mięśni.

tendynopatia, czasem powikłana zerwaniem, immunoośrodkowa nekrotyczna miopatia (INM)**.

* W trakcie badań klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg na dobę niż u pacjentów przyjmujących 20 mg na dobę (0,1 % vs. 0,02 % odpowiednio).

** Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunoośrodkowanej nekrotycznej miopatii (INM), miopatii autoimmunologicznej podczas lub po leczeniu statynami. INM charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które nie ustępuje pomimo zaprzestania przyjmowania statyn, objawami nekrotycznej miopatii w biopsji mięśnia bez znaczącego stanu zapalnego, poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony narządów płciowych i gruczołu piersiowego

Bardzo rzadko: ginekomastia. Nieznane: dysfunkcja erekcji.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania

Rzadko: osłabienie.

Rzadko zgłaszano przypadki wyraźnego zespołu nadwrażliwości obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół typu tocznia układowego, reumatyczna polimialgia, dermatomiozyt, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości osiadania erytrocytów (SOE), artretyzm i artrologia, pokrzywka, fotosensybilizacja, gorączka, zawroty głowy, duszność i niedyspozycja.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Rzadko: zwiększenie poziomu aminotransferaz w surowicy krwi (alaninotransferazy, asparaginianotransferazy, γ-glutamylotranspeptydazy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Wpływ na wątrobę”), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, podwyższenie poziomu surowicowej kinazy kreatynowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas stosowania statyn, w tym Vazilip®, zgłaszano podwyższenie stężenia HbA1c i poziomów glukozy we krwi na czczo.

Zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związane ze stosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie przypadki te były niepoważne i odwracalne po zaprzestaniu przyjmowania statyny; czas od początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (średnio 3 tygodnie) był zróżnicowany.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunoośrodkowanej nekrotycznej miopatii (INM), miopatii autoimmunologicznej związanej ze stosowaniem statyn. INM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które nie ustępuje pomimo zaprzestania przyjmowania statyn.

Dodatkowe efekty uboczne obserwowane po przyjmowaniu niektórych statyn

• zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary nocne;
• dysfunkcja seksualna;

cukrzyca: częstość występowania zależy od obecności/braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (wiek 10–17 lat)

W trakcie 48-tygodniowego badania z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w stadium wiekowym II wg Tanner i starsi oraz dziewczęta z co najmniej jednym rokiem regularnych cykli miesięcznych) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną (n=175) profil bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Długotrwały wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i płciowy jest nieznany. Brak wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby medyczne, farmaceutyczne, pacjenci oraz ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blisterze, po 2, 4 lub 12 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto /KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.