Вазилип®
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Вазиліп® (Vasilip®)
Состав:
действующее вещество: симвастатин;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг симвастатина;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;
пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, диоксид титана (Е 171).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и насечкой с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа.
Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Код АТХ С10А А01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
После перорального приёма симвастатин, являясь неактивным лактоном, гидролизуется в печени до соответствующей активной бета-гидроксикислотной формы, которая обладает высокой активностью в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальную и лимитирующую стадию биосинтеза холестерина.
Доказано, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и в основном катаболизируются высокосродными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровня ЛПНП под действием симвастатина может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и увеличению катаболизма холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП). Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В исследовании HPS (Heart Protection Study) эффективность терапии симвастатином была оценена у 20536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с гиполипидемией или без неё, с ишемической болезнью сердца и другими окклюзионными артериальными заболеваниями или сахарным диабетом. В этом исследовании, продолжавшемся около 5 лет, 10 269 пациентов принимали симвастатин в дозе 40 мг в сутки, 10 267 пациентов — плацебо. В начале исследования у 6793 пациентов (33 %) уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл, у 5063 пациентов (25 %) — от 116 мг/дл до 135 мг/дл, у 8680 пациентов (42 %) — выше 135 мг/дл.
Лечение симвастатином в дозе 40 мг в сутки по сравнению с плацебо значительно снижало смертность от всех причин у пациентов (1328, или 12,9 %, против 1507, или 14,7 %, соответственно; р=0,0003), за счёт снижения смертности от инфаркта миокарда на 18 % (587, или 5,7 %, против 707, или 6,9 %; р=0,0005; снижение абсолютного риска — 1,2 %). Снижение смертности от несосудистых заболеваний не достигло статистической значимости. Также симвастатин снижал риск крупных коронарных событий (составной конечный показатель из нелетального инфаркта миокарда и смертности от ИБС) на 27 % (р<0,0001). Симвастатин снижал потребность в проведении процедур реваскуляризации коронарных артерий (включая аортокоронарное шунтирование или транслюминальную коронарную ангиопластику) и процедур реваскуляризации периферических и некоронарных сосудов на 30 % (р<0,0001) и 16 % (р=0,006) соответственно.
Симвастатин снижал риск развития инсульта на 25 % (р<0,0001), ишемического инсульта — на 30 % (р < 0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижал риск развития макроваскулярных осложнений, а значит, и необходимость в процедурах реваскуляризации периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей, а также снижал риск возникновения язв на ногах на 21 % (р = 0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым во всех подгруппах пациентов: без коронарных заболеваний, но с сердечно-сосудистыми или периферическими сосудистыми заболеваниями, у мужчин и женщин в возрасте до или после 70 лет, с наличием или отсутствием артериальной гипертензии в начале исследования, в том числе при уровне холестерина ЛПНП ниже 3,0 ммоль/л.
В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) влияние на общую смертность было оценено у 4444 пациентов с ИБС и уровнем холестерина 212–309 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или перенесённым инфарктом миокарда (ИМ) получали диету с обычным наблюдением, симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=2221) или плацебо (n=2223) со средней продолжительностью лечения 5,4 года. Было показано, что симвастатин снижает риск летального исхода на 30 % (снижение абсолютного риска — 3,3 %). Риск летального исхода от ИБС был снижен на 42 % (снижение абсолютного риска — 3,5 %). Симвастатин также снижал риск случаев крупных коронарных событий (летальный исход от ИБС и бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34 %. Кроме того, симвастатин значительно снижал риск летальных и нелетальных случаев цереброваскулярных заболеваний (инсульт и транзиторная ишемическая атака) на 28 %. Статистически значимых различий между группами по смертности от несердечно-сосудистых заболеваний не выявлено.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия
В исследованиях, сравнивающих эффективность и безопасность симвастатина в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение холестерина ЛПНП составило 30 %, 38 %, 41 % и 47 % соответственно. В исследованиях у пациентов с комбинированной (смешанной) формой гиперлипидемии при приёме 40 мг и 80 мг симвастатина среднее снижение триглицеридов составило 28 % и 33 % соответственно (плацебо — 2 %), а среднее повышение холестерина ЛПВП — 13 % и 16 % соответственно (плацебо — 3 %).
Фармакокинетика.
Симвастатин — неактивный лактон, in vivo легко гидролизуется с образованием бета-гидроксикислоты — мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит преимущественно в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.
Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых. Фармакокинетические данные у детей и подростков отсутствуют.
Абсорбция
Симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширной экстракции в печени при первом прохождении. Экстракция в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После перорального приёма симвастатина содержание бета-гидроксикислоты в системном кровотоке составляет менее 5 % от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма симвастатина. Приём пищи не влияет на абсорбцию препарата.
Фармакокинетические исследования при приёме одной или нескольких доз симвастатина показали, что при многократном приёме препарата его накопления не происходит.
Распределение
Связывание симвастатина и его активных метаболитов с белками плазмы крови составляет ≥ 95 %.
Выведение
Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После перорального приёма меченого радиоактивным изотопом симвастатина 13 % препарата выводится с мочой и 60 % — с калом в течение 96 часов. Вещество, обнаруженное в кале, представляет собой часть адсорбированного лекарственного средства, выводимого с желчью, и часть препарата, не абсорбированного в кишечнике. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет 1,9 часа. В среднем лишь 0,3 % внутривенной дозы выводится с мочой в виде ингибиторов.
Симвастатин активно захватывается гепатоцитами посредством транспортера ОАТР1В1.
Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера — белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Пациенты особых групп
Полиморфизм SLCO1B1
У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается снижение активности белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами с наиболее распространённым генотипом (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).
Клинические характеристики.
Показания.
Гиперхолестеринемия
Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липопротеинов низкой плотности), если такие методы лечения не являются подходящими.
Сердечно-сосудистая профилактика
Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и на фоне другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Противопоказания.
- Повышенная чувствительность к симвастатину или к любому другому компоненту препарата.
- Заболевания печени в острой стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного происхождения.
- Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
- Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, одновременно получающим ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Несколько механизмов действия лекарственных средств могут способствовать потенциальной взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и растительные препараты, которые ингибируют определённые ферменты (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, OATP1B), могут повышать концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к увеличению риска миопатии/рабдомиолиза.
Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, а также о возможной необходимости коррекции дозы и режимов применения.
Взаимодействия изучались только у взрослых пациентов.
Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, которые при приёме по отдельности могут вызывать миопатию
Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновая кислота) ≥ 1 г/сут. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к увеличению уровня симвастатина в плазме крови (см. ниже «Фармакокинетические взаимодействия» и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нет доказательств того, что риск миопатии при одновременном применении симвастатина и фенофибрата выше, чем при применении этих препаратов по отдельности. Что касается других фибратов — отсутствуют достаточные данные фармаконадзора и фармакокинетики. В единичных случаях миопатия/рабдомиолиз ассоциировались с совместным применением симвастатина и липидснижающих доз ниацина ≥ 1 г/сут (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетические взаимодействия
Рекомендации по применению средств, вступающих во взаимодействие, приведены в таблице ниже (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциированное с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
| Вещества, вступающие в взаимодействие |
Рекомендации |
| Мощные ингибиторы CYP3A4: итраконазол кетоконазол позаконазол вориконазол эритромицин кларитромицин телиромицин ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир) боцепревир телапревир нефазодон циклоспорин даназол гемфиброзил |
противопоказано применение в сочетании с симвастатином |
| Другие фибраты (за исключением фенофибрата) |
не превышать суточной дозы 10 мг симвастатина |
| Фузидиевая кислота |
не рекомендуется применять в сочетании с симвастатином |
| Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сут) |
не рекомендуется назначать в сочетании с симвастатином пациентам монголоидной расы |
| Амиодарон амлодипин верапамил дилтиазем элбасвир гразопревир |
не превышать 20 мг симвастатина в сутки |
| Даптомицин |
Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения симвастатина у пациентов, получающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риска (см. раздел «Особенности применения»). |
| Ломитапид |
Пациентам с ГоСГ (гомозиготной семейной гиперхолестеринемией) симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки. |
| Тикагрелор |
Дозы симвастатина, превышающие 40 мг в сутки, не рекомендуются |
| Грейпфрутовый сок |
рекомендуется избегать употребления |
Влияние других лекарственных средств на симвастатин
Взаимодействия с участием CYP3A4
Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза вследствие увеличения концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови при терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Совместный прием итраконазола приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, телитромицина — более чем в 11 раз.
Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, а также гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Если лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) избежать невозможно, терапию симвастатином следует приостановить на время проведения курса лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом и дилтиаземом — следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Флуконазол
Редко сообщали о случаях рабдомиолиза, ассоциированных с одновременным приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).
Циклоспорин
Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при совместном применении циклоспорина с симвастатином; поэтому такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия полностью не изучен, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит главным образом за счет подавления CYP3A4 и/или белка OATP1B1.
Даназол
Из-за риска развития миопатии и рабдомиолиза, который возрастает при одновременном применении даназола с симвастатином, такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Гемфиброзил
Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования каскада реакций глюкуронидации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместное применение с гемфиброзилом противопоказано.
Фузидиновая кислота
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Совместный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамический и/или фармакокинетический) в настоящее время неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо применение фузидиновой кислоты, на этот период лечение симвастатином следует приостановить (см. раздел «Особенности применения»).
Амиодарон
Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, получающих препарат одновременно с амиодароном.
Блокаторы кальциевых каналов
- Верапамил
Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетические исследования показали, что одновременный прием верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, главным образом за счет подавления CYP3A4. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.
- Дилтиазем
Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании одновременный прием дилтиазема приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, главным образом за счет подавления CYP3A4. Таким образом, для пациентов, получающих одновременное лечение дилтиаземом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.
- Амлодипин
Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетическом исследовании одновременный прием амлодипина приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.
Ломитапид
Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.
Умеренные ингибиторы CYP3A4
Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, обладающие умеренным ингибирующим эффектом на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в более высоких дозах, имеют повышенный риск возникновения миопатии (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1
Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Совместное назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может привести к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и увеличению риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Ниацин (никотиновая кислота)
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием однократной дозы 2 г пролонгированной никотиновой кислоты с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.
Тикагрелор
Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а Cmax симвастатиновой кислоты — на 64 % и AUC — на 52 %, с некоторыми индивидуальными случаями увеличения указанных показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции симвастатина, поэтому решение о совместном применении препаратов в указанных дозах следует принимать на основе сопоставления рисков с потенциальной пользой. Влияния симвастатина на уровень тикагрелора в плазме крови не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина свыше 40 мг не рекомендуется.
Грейпфрутовый сок
Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Употребление больших количеств (более 1 л в сутки) грейпфрутового сока в сочетании с приемом симвастатина может привести к увеличению действия симвастатиновой кислоты в 7 раз. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому необходимо избегать употребления грейпфрутового сока при применении симвастатина.
Колхицин
При одновременном приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью наблюдались случаи возникновения миопатии и рабдомиолиза. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарств, рекомендуется тщательно наблюдать.
Рифампицин
Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно его принимающих (например, при терапии туберкулеза), может возникнуть потеря эффективности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты снизилась на 93 % при одновременном приеме рифампицина.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не будет влиять на плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 3A4.
Пероральные антикоагулянты
В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом — пациенты с гиперхолестеринемией, было установлено, что симвастатин в дозе 20–40 мг/сут умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в соответствии с международным нормализованным отношением (МНО), увеличилось с исходного значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщали о случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, перед началом лечения симвастатином необходимо определить протромбиновое время и исследовать его в начальный период лечения с целью выявления возможных существенных изменений. После подтверждения стабильности протромбинового времени обследования проводят с интервалами, рекомендованными для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если доза симвастатина изменена или его прием прекращен, необходимо вновь подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечение симвастатином не ассоциировали с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Особенности применения.
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся болью в мышцах, болезненностью или общей слабостью, и сопровождающуюся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы. Миопатия может проявляться в виде рабдомиолиза, который иногда сопровождается острым почечным недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счёт повышения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата.
В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (около 60 %) из которых были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, и были исключены некоторые лекарственные средства, вступающие во взаимодействие.
В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин по 80 мг/сут (средний период наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составляла около 1,0 %, по сравнению с 0,02 % у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Около половины этих случаев миопатии имели место в течение первого года лечения. Частота возникновения миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).
Риск возникновения миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, получающими терапию другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения Х-ЛПНП. Поэтому дозу препарата 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения более низкими дозами, когда ожидается, что польза превысит потенциальные риски. Пациентам, которые принимают симвастатин 80 мг и которым требуется сопутствующая терапия, следует применять более низкую дозу симвастатина или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза», см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), частота развития миопатии составляла приблизительно 0,05 % среди пациентов не китайской национальности (n = 7367), по сравнению с 0,24 % среди пациентов китайской национальности (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайцами, симвастатин следует применять с осторожностью пациентам монголоидной расы и назначать им минимальную дозу.
В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или миастению глаз (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов прием лекарственного средства Вазиліп® следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.
Сниженная функция транспортных белков
При снижении функции транспортных белков печени семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может возникнуть в результате ингибирования взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T>C).
У пациентов, являющихся носителями аллеля гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличение системной экспозиции симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Независимо от генетического тестирования, риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет приблизительно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (обозначаемые как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-ный риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %.
Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространённым генотипом (ТТ) составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. При возможности, перед назначением симвастатина в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует рассмотреть целесообразность проведения у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение креатинкиназы
Уровень креатинкиназы не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любой другой причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы) уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением
Всем пациентам, начинающим терапию симвастатином, а также пациентам, которым была увеличена доза симвастатина, необходимо сообщить о возможном развитии миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых необъяснимых болей в мышцах или мышечной слабости.
Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. Уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих случаях:
- возраст пациента (≥ 65 лет);
- женский пол;
- нарушение функции почек;
- неконтролируемый гипотиреоз;
- наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
- наличие в анамнезе токсического поражения мышц, вызванного статином или фибратом;
- злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было поражение мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью.
При значительном начальном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы) лечение начинать не следует.
Во время лечения
При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьёзных физических нагрузок, значительно повышены (более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжёлыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше верхнего предела нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.
Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммуносупрессивных средств (см. раздел «Побочные реакции»).
Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем.
Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Терапию симвастатином следует временно прекратить пациентам за несколько дней до проведения плановых крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, нефазодоном, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определёнными дозами симвастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.
Применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определёнными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином.
Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат вместе с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидовую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Если применение системной фузидовой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидовой кислоты. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении у него слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским контролем.
Совместного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для применения вместе с отдельными умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Симвастатин является субстратом эффлюксного носителя белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; поэтому коррекция дозы симвастатина может быть необходима. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась.
Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином и липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риски и тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.
В исследовании частота развития миопатии составляла приблизительно 0,24 % среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24 % пациентов китайской национальности, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов китайской национальности выше, чем среди пациентов не китайской национальности, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.
Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития токсического воздействия препарата на мышцы не исключён.
Даптомицин
Сообщали о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при отдельном применении. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риска. Необходимо ознакомиться с информацией о назначении даптомицина, чтобы получить дополнительную информацию об этой потенциальной взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и получить дальнейшие указания по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Влияние на печень
В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы). При отмене препарата активность трансаминаз, как правило, постепенно возвращается к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем — в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки и периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение всего первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повышен уровень сывороточных трансаминаз. Эти пациенты должны проходить контроль функции печени в начале лечения, а в дальнейшем — чаще, чем обычно. В случаях, когда уровень трансаминаз повышается, особенно при стойком превышении в 3 раза от верхнего предела нормы, препарат следует отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).
Редко сообщали о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не требовали отмены терапии.
Сахарный диабет
Некоторые данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако польза снижения статинами сосудистого риска преобладает, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с определённым риском (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический, в соответствии с национальными рекомендациями.
Интерстициальное заболевание лёгких
Исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких наблюдались после приема некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Характерными признаками интерстициального заболевания лёгких могут быть одышка, непродуктивный кашель, ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания лёгких лечение статинами следует прекратить.
Офтальмологическое обследование
В отсутствие какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Имеющиеся клинические исследования не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение пациентам пожилого возраста
Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и ЛПНП холестерина и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличения частоты побочных эффектов, которые были бы клинически значимыми или по лабораторным показателям, не отмечено.
Особые предостережения относительно вспомогательных веществ
Препарат содержит лактозу. Пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Применение симвастатина беременным женщинам противопоказано.
Контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводилось, безопасность применения в настоящее время не установлена. Имеются редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Были получены редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако анализ приблизительно 200 беременностей, за которыми наблюдали проспективно и при которых в течение первого триместра была экспозиция к симвастатину или другому аналогичному ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы, показал частоту врождённых аномалий, сопоставимую с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения числа врождённых аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с частотой в общей популяции.
Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врождённых аномалий у потомства пациентов, принимавших симвастатин или другой аналогичный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от той, что наблюдается в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, прекращение приема липидоснижающих средств в период беременности оказывает незначительное влияние на отдалённый риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или при подозрении, что они беременны. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и существует возможность возникновения серьёзных побочных реакций, женщинам, принимающим симвастатин, следует прекратить кормление грудью. (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
Клинических исследований влияния симвастатина на фертильность человека не проводилось. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Симвастатин не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механизмами следует учитывать редкие сообщения о головокружении.
Способ применения и дозы.
Суточные дозы препарата Вазилип® – от 10 мг до 80 мг (применять лекарственную форму с соответствующей дозировкой) перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата Вазилип® следует проводить с интервалами не менее чем 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения с помощью более низких доз, и когда ожидается, что польза превысит потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»).
Гиперхолестеринемия
Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения препаратом.
Обычно начальная доза составляет 10–20 мг в сутки, принимаемая однократно вечером. Пациентам, которым необходимо значительное (≥ 45 %) снижение уровня Х-ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, следует проводить, как указано выше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рекомендуемая начальная доза препарата Вазилип® − 40 мг в сутки однократно вечером. Препарат следует применять в качестве дополнения к другому липидснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно.
Для пациентов, одновременно принимающих ломитапид и препарат Вазилип®, доза препарата не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Сердечно-сосудистая профилактика
Обычная доза препарата Вазилип® для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, при необходимости, следует проводить, как указано выше.
Сопутствующая терапия
Вазилип® эффективен в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо не менее чем за 2 часа до, либо не менее чем через 4 часа после приема секвестранта желчных кислот.
Для пациентов, одновременно принимающих Вазилип® и фибраты, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или фенофибрат, доза препарата не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно принимающих амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир, суточная доза препарата Вазилип® не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие види взаимодействий»).
Дозирование при почечной недостаточности
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно оценить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.
Применение пациентам пожилого возраста
Нет необходимости в коррекции дозы.
Применение детям и подросткам (10–17 лет)
Детям и подросткам (мальчики с возрастной стадией Таннера II и старше и девочки, у которых уже не менее 1 года присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Перед началом лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.
Рекомендуемые дозы – 10–40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения и рекомендациями по лечению в педиатрии (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами 4 недели или более.
Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.
Дети.
Безопасность и эффективность симвастатина у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков с возрастной стадией Таннера II и подростков-девушек, у которых менструации начались не менее чем за 1 год до начала исследования. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг не изучались в этой группе пациентов. В исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»).
Девушек следует информировать о необходимости контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности и лактации»).
Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.
Влияние длительного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.
Передозировка.
На сегодняшний день известно о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г; при этом ни у одного из пациентов не было выявлено специфических симптомов. Все пациенты выздоровели без осложнений. При передозировке необходимо проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия, поскольку специфического лечения нет.
Побочные реакции.
Частота нижеперечисленных побочных явлений, о которых сообщали во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе крупных длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S регистрировались все нижеперечисленные побочные явления. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или сопоставимы с таковыми при приеме плацебо, и были аналогичные спонтанные сообщения о явлениях, имевших обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие.
В ходе исследования HPS (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших симвастатин, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимы (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1 % у пациентов, принимавших симвастатин. Повышение трансаминаз (>3 раза выше верхней границы нормы, подтвержденное повторным анализом) наблюдалось у 0,21 % (n = 21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, принимавших плацебо.
Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко: анемия.
Со стороны иммунной системы
Очень редко: анафилаксия.
Со стороны психики
Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия.
Со стороны нервной системы
Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; Очень редко: ухудшение памяти, миастения гравис.
Со стороны органов зрения
Редко: помутнение зрения, нарушение зрения. Очень редко: глазная миастения.
Респираторные, торакальные и средостенные нарушения
Неизвестно: интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Редко: запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко: гепатит/желтуха;
Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: сыпь, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы
Редко: миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, спазмы мышц, судороги, миозиты, полимиозиты. Очень редко: разрыв мышц.
тендинопатия, иногда осложнявшаяся разрывами, иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ)**.
* Во время клинических исследований миопатия возникала чаще у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно).
** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без выраженного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны половых органов и молочных желез
Очень редко: гинекомастия. Неизвестно: эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: астения.
Иногда сообщали о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, включающего некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчанкоподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и недомогание.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Редко: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).
При приеме статинов, включая Вазилип®, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки натощак.
Были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным.
Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов.
Дополнительные побочные эффекты, наблюдавшиеся после приема некоторых статинов
- нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары;
- половая дисфункция;
сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет)
В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики стадии полового развития II по Таннеру и старше и девочки, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Длительное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4, или по 12 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
КРКА, д.д., Ново место /KRKA, d.d., Novo mesto.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.