Vasiliip®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Vasilip® (Vasilip®)

Composición:

Principio activo: simvastatina;

1 tableta recubierta con película contiene 40 mg de simvastatina;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, butilhidroxianisol (E 320), ácido cítrico, ácido ascórbico, almidón de maíz, celulosa microcristalina, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: hipromelosa, talco, propilenglicol, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, ligeramente biconvexas, de color blanco, recubiertas con película, con borde biselado y una muesca en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos hipolipemiantes, de componente único. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Tras la administración oral, la simvastatina, un lactona inactiva, se hidroliza en el hígado hasta su forma activa correspondiente de ácido beta-hidroxi, que posee una potente actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa). Esta enzima cataliza la transformación del HMG-CoA en mevalonato (paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol).

Se ha demostrado que la simvastatina reduce tanto las concentraciones normales como elevadas de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las LDL se forman a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se degradan principalmente mediante receptores de LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto reductor de LDL de la simvastatina puede estar relacionado tanto con la disminución de la concentración de colesterol en VLDL (C-VLDL) como con la inducción de los receptores de LDL, lo que conduce a una reducción en la producción y un aumento en el catabolismo del colesterol en LDL (C-LDL). Además, con el uso de simvastatina se reduce significativamente el nivel de apolipoproteína B. Asimismo, la simvastatina aumenta moderadamente el nivel de colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y disminuye el nivel de triglicéridos en plasma sanguíneo. Como resultado de estos cambios, se reducen las relaciones entre colesterol total y C-HDL, y entre C-LDL y C-HDL.

Enfermedad coronaria (EC)

En el estudio HPS (Heart Protection Study), se evaluó el resultado del tratamiento con simvastatina en 20.536 pacientes (entre 40 y 80 años de edad) con o sin hipolipidemia, que presentaban enfermedad coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, que duró aproximadamente 5 años, 10.269 pacientes recibieron simvastatina a una dosis de 40 mg/día y 10.267 pacientes recibieron placebo. Al inicio del estudio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles de LDL inferiores a 116 mg/dl, 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl, y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina a una dosis de 40 mg/día redujo significativamente, en comparación con placebo, la mortalidad por todas las causas en los pacientes (1.328, o sea el 12,9 %, frente a 1.507, o sea el 14,7 %, respectivamente; p=0,0003), debido principalmente a una reducción del 18 % en la mortalidad por infarto de miocardio (587, o sea el 5,7 %, frente a 707, o sea el 6,9 %; p=0,0005; reducción absoluta del riesgo del 1,2 %). La reducción de la mortalidad por enfermedades no vasculares no alcanzó significación estadística. Asimismo, la simvastatina redujo el riesgo de eventos coronarios mayores (un criterio combinado de infarto de miocardio no mortal y muerte por EC) en un 27 % (p<0,0001). La simvastatina también redujo la necesidad de procedimientos de revascularización de arterias coronarias (incluyendo derivación aortocoronaria o angioplastia coronaria transluminal) y procedimientos de revascularización de vasos periféricos y no coronarios en un 30 % (p<0,0001) y un 16 % (p=0,006), respectivamente.

La simvastatina reduce el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % (p<0,0001) y el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en un 30 % (p<0,0001). Además, en el subgrupo de pacientes con diabetes mellitus, la simvastatina reduce el riesgo de complicaciones macrovasculares, y por tanto la necesidad de procedimientos de revascularización de vasos periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de extremidades inferiores, y también disminuye el riesgo de aparición de úlceras en las piernas en un 21 % (p=0,0293). La reducción proporcional de eventos fue similar en todos los subgrupos de pacientes estudiados: sin enfermedad coronaria pero con enfermedad cardiovascular o enfermedad vascular periférica, hombres y mujeres con edad inferior o superior a 70 años, con o sin hipertensión al inicio del estudio, incluyendo aquellos con niveles de colesterol en LDL inferiores a 3,0 mmol/l.

En el estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), el impacto sobre la mortalidad total se evaluó en 4.444 pacientes con EC y niveles de colesterol entre 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina de pecho o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta y cuidados habituales, simvastatina a dosis de 20-40 mg/día (n=2.221) o placebo (n=2.223), con una duración media del tratamiento de 5,4 años. Se demostró que la simvastatina reduce el riesgo de muerte en un 30 % (reducción absoluta del riesgo del 3,3 %). El riesgo de muerte por EC se redujo en un 42 % (reducción absoluta del riesgo del 3,5 %). La simvastatina también reduce el riesgo de eventos coronarios mayores (muerte por EC e infarto de miocardio no mortal) en un 34 %. Además, la simvastatina reduce significativamente en un 28 % el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales (accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos respecto a la mortalidad por causas no cardiovasculares.

Hipercolesterolemia primaria y hiperlipidemia combinada

En estudios que compararon la eficacia y seguridad de simvastatina a dosis de 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg/día en pacientes con hipercolesterolemia, la reducción media del colesterol en LDL fue del 30 %, 38 %, 41 % y 47 %, respectivamente. En estudios con pacientes con forma combinada (mixta) de hiperlipidemia que recibieron 40 mg y 80 mg de simvastatina, la reducción media de triglicéridos fue del 28 % y 33 %, respectivamente (placebo 2 %), y el aumento medio del colesterol en HDL fue del 13 % y 16 %, respectivamente (placebo 3 %).

Farmacocinética.

La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo se hidroliza fácilmente, formando el ácido beta-hidroxi, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en plasma humano es muy baja.

Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en adultos. No existen datos farmacocinéticos en niños y adolescentes.

Absorción

La simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática en el paso de primer orden. La extracción hepática depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el principal sitio de acción de la forma activa. Tras la administración oral de simvastatina, la presencia del ácido beta-hidroxi en la circulación sistémica representa menos del 5 % de la dosis. La concentración máxima de inhibidores activos en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración de simvastatina. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco.

Estudios farmacocinéticos con dosis única o múltiples de simvastatina mostraron que no se produce acumulación del fármaco tras la administración repetida.

Reparto

La unión de la simvastatina y sus metabolitos activos a las proteínas plasmáticas es ≥ 95 %.

Eliminación

La simvastatina es sustrato del CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los principales metabolitos de simvastatina en plasma humano son el ácido beta-hidroxi y otros cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración oral de simvastatina marcada con isótopo radiactivo, el 13 % del fármaco se excreta por orina y el 60 % por heces en las 96 horas siguientes. La sustancia encontrada en las heces representa parte del fármaco absorbido excretado por la bilis y parte del fármaco no absorbido. Tras la administración intravenosa del metabolito ácido beta-hidroxi, su vida media de eliminación es de 1,9 horas. En promedio, solo el 0,3 % de la dosis intravenosa se excreta por orina en forma de inhibidores.

La simvastatina es captada activamente por los hepatocitos mediante el transportador OATP1B1.

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Pacientes de grupos especiales

Polimorfismo SLCO1B1

En los portadores del alelo c.521T>C del gen SLCO1B1 se observa una actividad reducida de la proteína OATP1B1. La exposición media (AUC) del principal metabolito activo, el ácido simvastatínico, es del 120 % en portadores heterocigotos (CT) del alelo C y del 221 % en portadores homocigotos (CC), en comparación con pacientes que tienen el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia del 18 % en la población europea, y el genotipo homocigoto CC se encuentra con una frecuencia del 1,5 %. En pacientes con polimorfismo del gen SLCO1B1 existe riesgo de exposición incrementada al ácido simvastatínico, lo que puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta como complemento de la dieta cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, reducción de peso) es insuficiente.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota como complemento de la dieta y de otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad), cuando tales métodos terapéuticos no son adecuados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica evidente o diabetes mellitus, con niveles normales o elevados de colesterol, como terapia adicional para corregir otros factores de riesgo y junto con otra terapia cardioprotectora (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al simvastatina o a cualquier otro componente del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase aguda o elevación persistente de las transaminasas en suero de origen desconocido.
• Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan aproximadamente 5 veces o más el AUC), tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Tratamiento concomitante con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Embarazo o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• A pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que reciben lomitapida y simvastatina en dosis superiores a 40 mg (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Varios mecanismos de acción de los medicamentos pueden contribuir a una posible interacción con las inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos y productos de origen vegetal que inhiben ciertas enzimas (por ejemplo, CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, OATP1B1) pueden aumentar la concentración de simvastatina y del ácido simvastatínico en plasma sanguíneo y provocar un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Consulte las instrucciones para uso médico de todos los medicamentos que se administren concomitantemente para obtener información adicional sobre su posible interacción con la simvastatina y/o sobre cambios que puedan ocurrir en las enzimas o transportadores, así como sobre posibles ajustes de dosis y regímenes de administración.

Las interacciones solo se han estudiado en adultos.

Interacciones farmacodinámicas

Interacción con medicamentos hipolipemiantes que por separado pueden causar miopatía

El riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de simvastatina con fibratos y niacina (ácido nicotínico) ≥ 1 g/día. Además, existe una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que conduce a un aumento de los niveles de simvastatina en plasma (véase más abajo «Interacciones farmacocinéticas» y las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). No hay evidencia de que el riesgo de miopatía sea mayor con la combinación de simvastatina y fenofibrato que con el uso individual de estos fármacos. En cuanto a otros fibratos, no existen datos adecuados de farmacovigilancia ni farmacocinéticos. En casos aislados, se han observado miopatía/rabdomiólisis asociadas con la administración conjunta de simvastatina y dosis hipolipemiantes de niacina ≥ 1 g/día (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas

Las recomendaciones para el uso de agentes que interactúan se indican en la tabla siguiente (véanse también las secciones «Vía de administración y dosis», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos asociada con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Sustancias que interactúan	Recomendaciones
Inhibidores potentes del CYP3A4: itraconazol ketocanozol posaconazol voriconazol eritromicina claritromicina telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir) boceprevir telaprevir nefazodona ciclosporina danazol gemfibrozil	contraindicado su uso concomitante con simvastatina
Otros fármacos fibratos (excepto fenofibrato)	no exceder la dosis diaria de 10 mg de simvastatina
Ácido fusídico	No se recomienda asociar con simvastatina
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día)	No se recomienda administrar conjuntamente con simvastatina a pacientes de raza mongoloide
Amiodarona amlodipino verapamilo diltiazem elbasvir grazoprevir	no exceder 20 mg de simvastatina al día
Daptomicina	Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con simvastatina en pacientes que reciben daptomicina, si el beneficio de la administración concomitante no supera el riesgo (ver sección «Precauciones de empleo»).
Loimitapida	En pacientes con HGSC (hipercolesterolemia familiar homocigota), la simvastatina debe administrarse en dosis no superiores a 40 mg al día.
Ticagrelor	No se recomiendan dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día
Zumo de pomelo	se recomienda evitar su consumo

Interacción con otros medicamentos

Interacciones mediadas por CYP3A4

La simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis debido al incremento de la concentración plasmática de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante la terapia con simvastatina. Entre estos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol provoca un aumento de la exposición a la simvastatina en forma de ácido (metabolito activo en forma de ácido beta-hidroxibutírico) superior a 10 veces, y con telitromicina superior a 11 veces.

La combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona, así como gemfibrozilo, ciclosporina, danazol y medicamentos que contienen cobicistat está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Si no se puede evitar el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC en 5 veces o más), se debe suspender la terapia con simvastatina durante el tratamiento. El uso de simvastatina junto con otros inhibidores menos potentes de CYP3A4, como fluconazol, verapamilo y diltiazem, debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Fluconazol

Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Ciclosporina

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración conjunta de ciclosporina y simvastatina; por tanto, esta combinación está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Advertencias y precauciones especiales de uso»). Aunque el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de la simvastatina se debe principalmente a la inhibición de CYP3A4 y/o de la proteína OATP1B1.

Danazol

Debido al riesgo incrementado de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de danazol y simvastatina, esta combinación está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Gemfibrozilo

El gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido simvastatínico en 1,9 veces, posiblemente por inhibición de la glucuronidación y/o de la proteína OATP1B1 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Advertencias y precauciones especiales de uso»). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar durante la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. La administración concomitante de esta combinación puede provocar un aumento de la concentración plasmática de ambos fármacos. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico y/o farmacocinético) actualmente no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que han recibido esta combinación. Si se considera necesario el uso de ácido fusídico, se debe suspender temporalmente el tratamiento con simvastatina (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Amiodarona

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de simvastatina y amiodarona (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»). En un estudio clínico, el 6 % de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg y amiodarona presentaron miopatía. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que reciben este fármaco concomitantemente con amiodarona.

Bloqueadores de canales de calcio

• Verapamilo

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de verapamilo y simvastatina en dosis de 40 mg o 80 mg (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la administración concomitante de verapamilo provoca un aumento de la exposición al ácido simvastatínico en 2,3 veces, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que reciben este fármaco concomitantemente con verapamilo.

• Diltiazem

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de diltiazem y simvastatina en dosis de 80 mg (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem provocó un aumento de la exposición al ácido simvastatínico en 2,7 veces, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por tanto, en pacientes que reciben tratamiento concomitante con diltiazem, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día.

• Amlodipino

Los pacientes que toman amlodipino concomitantemente con simvastatina tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de amlodipino provocó un aumento de la exposición al ácido simvastatínico en 1,6 veces. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que reciben este fármaco concomitantemente con amlodipino.

Lotrepib

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración simultánea de lotrepib y simvastatina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Advertencias y precauciones especiales de uso»). Por tanto, en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH) que reciben lotrepib concomitantemente, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg al día.

Inhibidores moderados de CYP3A4

Los pacientes que toman otros medicamentos que tienen un efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, especialmente con dosis más altas de simvastatina, tienen un riesgo aumentado de aparición de miopatía (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Inhibidores del transportador OATP1B1

El ácido simvastatínico es un sustrato del transportador OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos conocidos como inhibidores del transportador OATP1B1 puede provocar un aumento de la concentración plasmática del ácido simvastatínico y un riesgo incrementado de miopatía (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

La administración concomitante con inhibidores de BCRP (incluyendo medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir) puede provocar un aumento de la concentración plasmática de simvastatina y un riesgo incrementado de miopatía (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Niacina (ácido nicotínico)

Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de dosis hipolipemiantes (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de una dosis única de 2 g de ácido nicotínico de liberación prolongada con simvastatina 20 mg provocó un aumento moderado del AUC de simvastatina y del ácido simvastatínico, así como de las concentraciones Cmax del ácido simvastatínico en plasma.

Tickagrelor

La administración concomitante de tickagrelor con simvastatina aumenta la Cmax de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, y la Cmax del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 %, con algunos casos individuales de aumento de estos parámetros entre 2 y 3 veces. La administración concomitante de tickagrelor con dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día puede provocar reacciones adversas de simvastatina; por tanto, la decisión sobre la administración concomitante de estos fármacos en estas dosis debe basarse en una evaluación del riesgo frente al beneficio potencial. No se ha observado ningún efecto de simvastatina sobre los niveles plasmáticos de tickagrelor. No se recomienda la administración concomitante de tickagrelor con dosis de simvastatina superiores a 40 mg.

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe la actividad del citocromo P450 3A4. El consumo de grandes cantidades (más de 1 litro al día) de zumo de pomelo junto con simvastatina puede provocar un aumento de la acción del ácido simvastatínico hasta 7 veces. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también provocó un aumento de la acción en 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Colchicina

Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda una vigilancia estrecha en pacientes que toman esta combinación de medicamentos.

Rifampicina

Dado que la rifampicina es un inductor potente de CYP3A4, en pacientes que la toman durante largos períodos (por ejemplo, tratamiento de la tuberculosis) puede producirse una pérdida de eficacia de la simvastatina. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, el AUC del ácido simvastatínico disminuyó un 93 % con la administración concomitante de rifampicina.

Efecto de la simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

La simvastatina no tiene efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que la simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por el citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales

En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes con hipercolesterolemia, se demostró que la simvastatina en dosis de 20-40 mg/día aumenta moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, expresado como razón internacional normalizada (INR), aumentó de un valor basal de 1,7 a 1,8 en voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en pacientes. Muy raramente se han notificado casos de aumento del INR. En pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos, se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y monitorizarlo durante el período inicial de tratamiento para detectar posibles cambios significativos. Tras confirmar la estabilidad del tiempo de protrombina, los controles deben realizarse según los intervalos recomendados para pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica o suspende la dosis de simvastatina, se debe volver a confirmar la estabilidad del tiempo de protrombina. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias ni con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Características de uso.

Miopatía/rabdomiólisis

La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede provocar miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad generalizada, y se asocia con un aumento de la actividad de la creatincinasa superior a 10 veces el límite superior del rango normal. La miopatía puede presentarse en forma de rabdomiólisis, que a veces se asocia con insuficiencia renal aguda inducida por mioglobinuria. El riesgo de miopatía aumenta debido al incremento de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en el plasma sanguíneo.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis depende de la dosis del medicamento.

En la base de datos de estudios clínicos, en los que 41413 pacientes tomaron simvastatina, de los cuales 24747 (aproximadamente el 60 %) participaron en estudios con un período medio de observación de al menos 4 años, la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y 0,61 %, respectivamente, con dosis de 20, 40 y 80 mg/día. Durante estos estudios, se realizó un seguimiento cuidadoso de los pacientes y se excluyeron ciertos medicamentos que interactúan.

En un estudio clínico en el que pacientes con antecedentes de infarto de miocardio tomaron simvastatina 80 mg/día (período medio de observación de 6,7 años), la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0 %, en comparación con el 0,02 % en pacientes que tomaron 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de aparición de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente del 0,1 % (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

El riesgo de aparición de miopatía es mayor en pacientes que toman 80 mg de simvastatina, en comparación con aquellos que reciben tratamiento con otras estatinas con eficacia similar para reducir el colesterol-LDL. Por tanto, la dosis de 80 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado el efecto deseado con dosis más bajas, cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales. En pacientes que toman simvastatina 80 mg y que requieran terapia concomitante, se debe considerar el uso de una dosis más baja de simvastatina o de otra estatina con menor potencial de interacción con otros medicamentos (véase más adelante «Medidas para reducir el riesgo de miopatía/rabdomiólisis», véanse las secciones «Contraindicaciones», «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En un estudio clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares recibieron simvastatina en dosis de 40 mg/día (mediana del período de observación de 3,9 años), la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,05 % entre pacientes no chinos (n = 7367), en comparación con el 0,24 % entre pacientes de origen chino (n = 5468). Aunque en este estudio clínico la población de raza mongoloide estuvo representada únicamente por pacientes chinos, se debe tener precaución al administrar simvastatina a pacientes de raza mongoloide y prescribirles la dosis más baja posible.

En varios casos se ha informado de que las estatinas pueden provocar miastenia gravis de novo o empeorar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe suspender el tratamiento con el medicamento Vasílip®. Se han notificado recurrencias cuando se reintrodujo la misma o una estatina diferente.

Disminución de la función de las proteínas transportadoras

La disminución de la función de las proteínas transportadoras hepáticas de la familia OATP puede aumentar la exposición sistémica al ácido simvastatínico y elevar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta disminución puede deberse a la inhibición por agentes interaccionantes (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

En pacientes portadores del alelo genético SLCO1B1 (c.521T>C), que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, se observa un aumento de la exposición sistémica al ácido simvastatínico y un riesgo elevado de miopatía. Independientemente de la realización de pruebas genéticas, el riesgo de desarrollar miopatía asociada con dosis altas (80 mg) de simvastatina es aproximadamente del 1 %. Los resultados del estudio SEARCH indican que los portadores homocigotos del alelo C (denominados CC), que toman simvastatina 80 mg, tienen un riesgo del 15 % de desarrollar miopatía durante un año, mientras que el riesgo en portadores heterocigotos del alelo C (CT) es del 1,5 %.

El riesgo correspondiente en pacientes con el genotipo más común (TT) es del 0,3 % (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Esta genotipificación específica no es común en la práctica clínica. Si es posible, antes de prescribir simvastatina 80 mg a pacientes individuales, se debe considerar la conveniencia de realizar genotipificación para detectar el alelo C como parte de la evaluación del balance beneficio-riesgo, y evitar la prescripción de dosis altas a portadores del genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en las pruebas genéticas no excluye la posibilidad de desarrollar miopatía en estos pacientes.

Medición de la creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier otra causa de aumento de la creatincinasa, ya que esto complica la interpretación de los resultados. Si hay un aumento significativo de los niveles de creatincinasa al inicio (más de 5 veces el límite superior normal), los niveles deben repetirse tras 5-7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento

A todos los pacientes que comienzan la terapia con simvastatina, así como a aquellos a quienes se ha aumentado la dosis de simvastatina, se les debe advertir sobre la posibilidad de desarrollar miopatía y la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante cualquier dolor muscular inexplicable o debilidad muscular.

Se debe tener precaución en pacientes con factores de riesgo de desarrollar rabdomiólisis. El nivel de creatincinasa debe medirse antes de iniciar el tratamiento en los siguientes casos:

• edad avanzada (≥ 65 años);
• sexo femenino;
• disfunción renal;
• hipotiroidismo no controlado;
• antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
• antecedentes de lesión muscular tóxica inducida por estatinas o fibratos;
• abuso de alcohol.

En tales situaciones, el riesgo del tratamiento debe evaluarse en relación con el beneficio potencial, y también se recomienda el monitoreo clínico. Si previamente el paciente ha tenido trastornos musculares con fibratos o estatinas, el tratamiento con otro agente de esta clase debe iniciarse con precaución.

No debe iniciarse el tratamiento si hay un aumento significativo inicial de los niveles de creatincinasa (más de 5 veces el límite superior normal).

Durante el tratamiento

Si aparece dolor, debilidad o calambres durante la administración de estatinas, se debe medir el nivel de creatincinasa. Si se detecta un aumento significativo (más de 5 veces el límite superior normal) en ausencia de esfuerzo físico intenso, el tratamiento debe suspenderse. Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, incluso si los niveles de creatincinasa son menos de 5 veces el límite superior normal, se debe considerar la necesidad de suspender el tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra causa, el tratamiento debe suspenderse.

Muy raramente se han observado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y elevación de la creatincinasa en suero, que no desaparece a pesar de la suspensión de las estatinas, signos de miopatía necrótica en la biopsia muscular sin inflamación significativa, y mejoría con el uso de agentes inmunosupresores (véase la sección «Reacciones adversas»).

Si los síntomas desaparecen y los niveles de creatincinasa regresan a la normalidad, se debe considerar la conveniencia de reiniciar la misma o una estatina alternativa en dosis baja y bajo estricta vigilancia.

Se observó un porcentaje más alto de miopatía en pacientes a quienes se aumentó la dosis hasta 80 mg (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»). Se recomienda realizar determinaciones periódicas de creatincinasa, ya que esto ayuda a detectar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay datos concluyentes que demuestren que este monitoreo pueda prevenir el desarrollo de miopatía.

El tratamiento con simvastatina debe suspenderse temporalmente en pacientes unos días antes de intervenciones quirúrgicas programadas, así como tras procedimientos médicos o quirúrgicos.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)

El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con la administración concomitante de simvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol. El uso de estos medicamentos está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis también aumenta con la administración concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con hipercolesterolemia homocigota (HoCH), este riesgo aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina.

El uso de simvastatina con inhibidores del CYP3A4, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat está contraindicado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC en 5 veces o más), se debe suspender la terapia con simvastatina durante el período de administración de estos medicamentos (y considerar el uso de una estatina alternativa). Además, se debe tener precaución al administrar simultáneamente simvastatina con inhibidores menos potentes del CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar el consumo de jugo de pomelo junto con simvastatina.

El uso de simvastatina con gemfibrozilo está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Debido al mayor riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día en pacientes que toman simvastatina con otros fibratos distintos del fenofibrato (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe tener precaución al prescribir fenofibrato junto con simvastatina, ya que cada uno de estos medicamentos puede provocar miopatía.

No se debe tomar simvastatina simultáneamente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de administración del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que tomaron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El paciente debe consultar inmediatamente al médico si presenta debilidad o dolor muscular, dolor o sensibilidad. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar simultáneamente simvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricto control médico.

Debe evitarse la combinación de simvastatina en dosis superiores a 20 mg/día con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con HoCH, el riesgo de miopatía aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes que toman otros medicamentos con efecto inhibitorio moderado sobre el CYP3A4 junto con simvastatina, especialmente con dosis altas de simvastatina, tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía. Cuando se administra simvastatina con un inhibidor moderado del CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC en 2-5 veces), puede ser necesario ajustar la dosis de simvastatina. Para su uso con ciertos inhibidores moderados del CYP3A4, como el diltiazem, se recomienda una dosis máxima de 20 mg de simvastatina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

La administración concomitante con inhibidores del BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) puede aumentar la concentración de simvastatina en plasma y elevar el riesgo de desarrollar miopatía; por tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de simvastatina. No se ha estudiado la administración concomitante de elbasvir y grazoprevir con simvastatina, sin embargo, la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Casos raros de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico); cada uno de estos medicamentos puede provocar miopatía.

En un estudio clínico (mediana del período de observación de 3,9 años), en el que participaron pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares y con niveles bien controlados de colesterol-LDL con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no se observó beneficio adicional cardiovascular al añadir dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico).

Los médicos que consideren la terapia combinada con simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente el beneficio potencial frente a los riesgos y vigilar estrechamente a los pacientes por aparición de dolor o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y al aumentar la dosis de cualquiera de estos medicamentos.

En el estudio, la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,24 % en pacientes chinos que tomaron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg, en comparación con el 0,24 % en pacientes chinos que recibieron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg junto con un medicamento combinado de liberación modificada de ácido nicotínico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Aunque en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, dado que la frecuencia de desarrollo de miopatía en pacientes chinos es mayor que en pacientes no chinos, no se recomienda administrar simultáneamente simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) a pacientes de raza mongoloide.

El acipimox es estructuralmente similar a la niacina. Aunque no se ha estudiado el acipimox, no puede descartarse el riesgo de efecto tóxico muscular.

Daptomicina

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina) con daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con daptomicina, ya que cualquiera de estos medicamentos puede provocar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administra por separado. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con simvastatina en pacientes que toman daptomicina, si el beneficio de la administración concomitante no supera el riesgo. Se debe consultar la información sobre la prescripción de daptomicina para obtener más detalles sobre esta posible interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina) y recomendaciones adicionales sobre monitoreo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado

En estudios clínicos, en algunos adultos que recibieron simvastatina se observó un aumento persistente de las enzimas hepáticas (más de 3 veces el límite superior normal). Tras la suspensión del medicamento, la actividad de las transaminasas generalmente regresa gradualmente a niveles basales. Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas a todos los pacientes. En pacientes a quienes se planea aumentar la dosis de simvastatina a 80 mg/día, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas antes de iniciar la titulación, luego a los 3 meses tras alcanzar la dosis de 80 mg/día y repetir periódicamente (por ejemplo, una vez cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a pacientes con niveles elevados de transaminasas séricas. En estos pacientes, el control de la función hepática debe realizarse al inicio del tratamiento y posteriormente con mayor frecuencia de lo habitual. En casos de aumento de transaminasas, especialmente si persiste más de 3 veces el límite superior normal, el medicamento debe suspenderse. Se debe tener en cuenta que la alanina aminotransferasa puede provenir del tejido muscular, por lo que un aumento de alanina aminotransferasa junto con creatincinasa puede indicar miopatía (véase más arriba «Miopatía/rabdomiólisis»).

Rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo simvastatina. Si aparece lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento, se debe interrumpir inmediatamente la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol.

Con el tratamiento con simvastatina, al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se ha observado un aumento moderado (menos de 3 veces el límite superior normal) de la actividad de las transaminasas séricas. Estos cambios aparecen poco después del inicio del tratamiento, a menudo son transitorios, no se asocian con síntomas y no requieren suspensión del tratamiento.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas como clase aumentan el nivel de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus pueden provocar niveles de hiperglucemia que requieren iniciar tratamiento para la diabetes. Sin embargo, el beneficio de la reducción del riesgo vascular con estatinas es superior, por lo que esto no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. Se debe realizar monitoreo clínico y bioquímico en pacientes con riesgo determinado (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión arterial), según indicaciones nacionales.

Enfermedad pulmonar intersticial

Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial se han observado tras la administración de algunas estatinas, incluyendo simvastatina, especialmente con terapia prolongada. Las manifestaciones características de la enfermedad pulmonar intersticial pueden incluir disnea, tos no productiva, empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial en un paciente, el tratamiento con estatinas debe suspenderse.

Examen oftalmológico

En ausencia de tratamiento farmacológico, el aumento del área de opacidad del cristalino se considera un resultado del proceso de envejecimiento. Los estudios clínicos disponibles no indican un efecto perjudicial de la simvastatina sobre el cristalino humano.

Uso en pacientes de edad avanzada

La eficacia del uso de simvastatina para tratar a pacientes mayores de 65 años, que la recibieron durante estudios clínicos controlados, se evaluó en relación con la reducción de los niveles de colesterol total y LDL y resultó ser similar a la de la población general. No se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos clínica o analíticamente significativos.

Precauciones especiales respecto a los excipientes

El medicamento contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con deficiencia de lactasa, galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El uso de simvastatina en mujeres embarazadas está contraindicado.

No se han realizado estudios clínicos controlados con participación de mujeres embarazadas; la seguridad actualmente no está establecida. Existen informes raros de anomalías congénitas tras exposición intraútero a inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Se han recibido informes raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente, en los que hubo exposición a simvastatina o a otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa durante el primer trimestre, mostró una frecuencia de anomalías congénitas comparable a la de la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para descartar un aumento de anomalías congénitas de 2,5 veces o más en comparación con la frecuencia en la población general.

Aunque no hay evidencia de que la frecuencia de anomalías congénitas en descendientes de pacientes que tomaron simvastatina u otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles de mevalonato en el feto, que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la suspensión de agentes hipolipemiantes durante el embarazo tiene un impacto insignificante sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, simvastatina no debe administrarse a mujeres embarazadas, ni a mujeres que intentan quedar embarazadas o en quienes se sospecha embarazo. El uso de simvastatina debe suspenderse durante todo el período de embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debido a que muchos medicamentos atraviesan la leche materna y existe la posibilidad de reacciones adversas graves, las mujeres que toman simvastatina deben suspender la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No se han realizado estudios clínicos sobre el efecto de la simvastatina en la fertilidad humana. La simvastatina no afecta la fertilidad en machos ni hembras de ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La simvastatina no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Sin embargo, al conducir vehículos o trabajar con mecanismos, debe tenerse en cuenta la posibilidad rara de mareo.

Vía de administración y dosis.

Las dosis diarias del medicamento Vazilip® oscilan entre 10 mg y 80 mg (utilizar la forma farmacéutica con la dosificación correspondiente), por vía oral una vez al día por la noche. La selección de la dosis de Vazilip® debe realizarse con intervalos de no menos de 4 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 80 mg, que se toma una vez al día por la noche. La dosis de 80 mg se recomienda únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacodinámica»).

Hipercolesterolemia

Al paciente se le debe recetar una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento con el medicamento.

La dosis habitual inicial es de 10-20 mg al día, tomada en una sola toma por la noche. Para pacientes que requieran una reducción considerable (≥ 45 %) del nivel de LDL-C, la dosis inicial puede ser de 20-40 mg una vez al día por la noche. El ajuste de la dosis, si es necesario, debe realizarse según lo indicado anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis inicial recomendada de Vazilip® − es de 40 mg al día, tomada en una sola toma por la noche. El medicamento debe utilizarse como complemento a otro tratamiento reductor de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dicho tratamiento no esté disponible.

Para pacientes que toman simultáneamente Vazilip® y lomitapida, la dosis del medicamento no debe exceder los 40 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de Vazilip® para pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria (con o sin hiperlipidemia) es de 20-40 mg al día, tomada en una sola toma por la noche. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultáneamente con dieta y ejercicio físico. El ajuste de la dosis, si es necesario, debe realizarse según lo indicado anteriormente.

Terapia concomitante

Vazilip® es eficaz como monoterapia, así como en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe tomarse al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de la toma del secuestrante de ácidos biliares.

Para pacientes que toman Vazilip® simultáneamente con fibratos, excepto gemfibrozilo (ver sección «Contraindicaciones»), o con fenofibrato, la dosis del medicamento no debe exceder los 10 mg/día. Para pacientes que toman simultáneamente amiodarona, amlodipino, verapamilo, diltiazem o medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir, la dosis diaria de Vazilip® no debe exceder los 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosificación en insuficiencia renal

No es necesaria la modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de recetar el medicamento a una dosis de 10 mg al día y, si se considera necesaria esta dosificación, el medicamento debe administrarse con precaución.

Uso en pacientes de edad avanzada

No es necesaria la corrección de la dosis.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años)

Para niños y adolescentes (varones con estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual) de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg una vez al día por la noche. Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante el tratamiento con simvastatina.

Las dosis recomendadas son de 10-40 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg al día. La dosis debe ajustarse individualmente, según el objetivo terapéutico, siguiendo las recomendaciones de tratamiento en pediatría (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacodinámica»). El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

La experiencia del uso del medicamento en niños prepuberales es limitada.

Niños.

La seguridad y eficacia de la simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota se evaluaron en un ensayo clínico controlado que incluyó varones con estadio Tanner II y adolescentes mujeres con al menos un año de ciclo menstrual. El perfil de efectos adversos en pacientes que tomaron simvastatina fue similar al de aquellos que tomaron placebo. Dosis superiores a 40 mg no se estudiaron en este grupo de pacientes. En el estudio no se observó impacto de la simvastatina sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual de los adolescentes, ni sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Efectos adversos»).

A las niñas se les debe informar sobre la necesidad de usar anticoncepción durante el tratamiento con simvastatina (ver secciones «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

El uso de simvastatina no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años ni en niñas que aún no han comenzado la menstruación.

El impacto del uso prolongado sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual es desconocido.

Sobredosis.

Hasta la fecha se conocen pocos casos de sobredosis, siendo la dosis máxima ingerida de 3,6 g; en ninguno de los pacientes se observaron síntomas específicos. Todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas sintomáticas y de soporte, ya que no existe un tratamiento específico.

Reacciones adversas.

La frecuencia de los efectos adversos mencionados a continuación, notificados durante estudios clínicos y/o en el período poscomercialización, se clasificó según la evaluación de sus tasas en grandes estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de larga duración, incluyendo HPS y 4S, con participación de 20536 y 4444 pacientes, respectivamente (ver sección «Farmacodinamia»). En el estudio HPS solo se registraron efectos adversos graves, así como mialgia, aumento de transaminasas séricas y creatincinasa. En el estudio 4S se registraron todos los efectos adversos mencionados a continuación. Si durante estos estudios las tasas con atorvastatina fueron inferiores o similares a las del placebo, y hubo informes espontáneos de eventos con una relación causal razonable, dichos efectos adversos se clasificaron como raros.

En el estudio HPS (ver sección «Farmacodinamia»), con participación de 20536 pacientes que recibieron 40 mg/día de atorvastatina (n = 10269) o placebo (n = 10267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre los pacientes que recibieron atorvastatina y los que recibieron placebo durante un período medio de 5 años de seguimiento. Las tasas de abandono debido a efectos adversos fueron similares (4,8 % en los pacientes que recibieron atorvastatina 40 mg y 5,1 % en los que recibieron placebo). La frecuencia de miopatía fue < 0,1 % en los pacientes que recibieron atorvastatina. El aumento de transaminasas (>3 veces por encima del límite superior de la normalidad, confirmado mediante análisis repetido) ocurrió en el 0,21 % (n = 21) de los pacientes que recibieron atorvastatina, en comparación con el 0,09 % (n = 9) de los que recibieron placebo.

Categorías de frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: anemia.

Del sistema inmunitario. Muy raras: anafilaxia.

Del sistema psíquico

Muy raras: insomnio. Desconocido: depresión.

Del sistema nervioso

Poco frecuentes: cefalea, parestesia, vértigo, neuropatía periférica; Muy raras: deterioro de la memoria, miastenia grave.

Del órgano de la visión. Poco frecuentes: visión borrosa, alteraciones visuales. Muy raras: miastenia ocular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Desconocido: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tubo digestivo

Poco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos; pancreatitis.

Del hígado y las vías biliares

Poco frecuentes: hepatitis/ictericia;

Muy raras: insuficiencia hepática fatal y no fatal.

De la piel y tejidos subcutáneos

Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito, alopecia. Muy raras: erupción medicamentosa liquenoide.

Del sistema músculo-esquelético

Poco frecuentes: miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal (ver sección «Precauciones de uso»), mialgia, calambres musculares, espasmos, miositis, polimiositis. Muy raras: rotura muscular, tendinopatía, a veces complicada con roturas, miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune (MMNI)**.

* Durante los estudios clínicos, la miopatía ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron atorvastatina a una dosis de 80 mg/día en comparación con aquellos que recibieron 20 mg/día (0,1 % frente a 0,02 %, respectivamente).

** Se han observado raramente casos de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune (MMNI), una miopatía autoinmune durante o después del tratamiento con estatinas. La MMNI se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y elevación de la creatincinasa sérica, que no desaparece a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, signos de miopatía necrótica en la biopsia muscular sin inflamación significativa, y mejoría con el uso de agentes inmunosupresores (ver sección «Precauciones de uso»).

De los órganos reproductores y glándula mamaria

Muy raras: ginecomastia. Desconocido: disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: astenia.

Raramente se han notificado casos de síndrome de hipersensibilidad grave, que incluye algunos de los siguientes síntomas: angioedema, síndrome lúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, disnea y malestar general.

Efectos sobre los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales

Poco frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas en suero (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, γ-glutamil transferasa) (ver sección «Precauciones de uso. Efectos sobre el hígado»), aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la creatincinasa sérica (ver sección «Precauciones de uso»).

Con el uso de estatinas, incluyendo Vazilip®, se han notificado aumentos de HbA1c y de los niveles de glucosa en suero en ayunas.

Se han notificado alteraciones de la función cognitiva (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, alteraciones de la memoria, confusión), asociadas al uso de estatinas, incluyendo atorvastatina. En general, los casos fueron leves y reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatina; el tiempo hasta la aparición de los síntomas (de 1 día a varios años) y la desaparición de los mismos (en promedio 3 semanas) fue variable.

Muy raramente se han observado casos de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune (MMNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MMNI se caracteriza por debilidad de los músculos proximales y elevación de la creatincinasa sérica que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatina.

Efectos adversos adicionales observados tras la administración de algunas estatinas

• Alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas;
• Disfunción sexual;

diabetes mellitus: la frecuencia depende de la presencia/ausencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).

niños y adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio de 48 semanas con participación de niños y adolescentes (varones en estadio de desarrollo II o superior según Tanner y niñas con al menos un año de ciclos menstruales) de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota (n = 175), el perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes que recibieron atorvastatina fue generalmente similar al de aquellos que recibieron placebo. El efecto a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual es desconocido. No hay datos suficientes tras un año de tratamiento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en la dirección web: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster, 2, 4 o 12 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto /KRKA, d.d., Novo mesto.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.