Vazilip®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Vazilip® (Vasilip®)

Composizione:

Principio attivo: simvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo (E 320), acido citrico, acido ascorbico, amido di mais, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: idrossipropilmetilcellulosa, talco, propilenglicole, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore bianco, rivestite con film, con bordo smussato e con incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti ipolipemizzanti, formulazioni monocomponenti. Inibitori della idrossi-metil-glutaril-CoA reduttasi (HMG-CoA reduttasi).

Codice ATC C10AA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Dopo somministrazione orale, la simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzato nel fegato alla corrispondente forma acida beta-idrossi attiva, che possiede una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato (fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo).

È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali che quelle elevate di lipoproteine a bassa densità (LDL). Le LDL derivano dalle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL) e vengono principalmente catabolizzate dai recettori specifici ad alta affinità per le LDL. Il meccanismo dell’effetto riduttore delle LDL della simvastatina può essere legato sia alla riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) sia all’induzione dei recettori LDL, portando a una riduzione della produzione e a un aumento del catabolismo del colesterolo LDL (C-LDL). Inoltre, con l’uso della simvastatina si osserva una significativa riduzione del livello di apolipoproteina B. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e riduce il livello di trigliceridi nel plasma sanguigno. Come risultato di questi cambiamenti, si riducono i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL.

Malattia coronarica (CAD)

Nello studio HPS (Heart Protection Study), l’esito del trattamento con simvastatina è stato valutato in 20.536 pazienti (età compresa tra 40 e 80 anni) con o senza ipolipidemia, affetti da malattia coronarica e altre malattie arteriose occlusive o diabete mellito. In questo studio, della durata di circa 5 anni, 10.269 pazienti hanno assunto simvastatina alla dose di 40 mg al giorno, mentre 10.267 hanno assunto placebo. All’inizio dello studio, 6793 pazienti (33%) avevano livelli di LDL inferiori a 116 mg/dl, 5063 pazienti (25%) avevano livelli compresi tra 116 mg/dl e 135 mg/dl, e 8680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.

Il trattamento con simvastatina alla dose di 40 mg al giorno, rispetto al placebo, ha significativamente ridotto la mortalità per tutte le cause nei pazienti (1328, pari al 12,9%, contro 1507, pari al 14,7%, rispettivamente; p=0,0003), a causa della riduzione della mortalità per infarto miocardico dell’18% (587, pari al 5,7%, contro 707, pari al 6,9%; p=0,0005; riduzione del rischio assoluto 1,2%). La riduzione della mortalità per malattie non vascolari non ha raggiunto significatività statistica. Inoltre, la simvastatina riduce il rischio di eventi coronarici maggiori (endpoint composito di infarto miocardico non fatale e mortalità per CAD) del 27% (p<0,0001). La simvastatina riduce anche la necessità di procedure di rivascolarizzazione delle arterie coronariche (inclusa la rivascolarizzazione aorto-coronarica o angioplastica trans-luminale coronarica) e di procedure di rivascolarizzazione dei vasi periferici e non coronarici rispettivamente del 30% (p<0,0001) e del 16% (p=0,006).

La simvastatina riduce il rischio di ictus del 25% (p<0,0001), e di ictus ischemico del 30% (p<0,0001). Inoltre, nel sottogruppo di pazienti con diabete mellito, la simvastatina riduce il rischio di complicanze macrovascolari, quindi la necessità di procedure di rivascolarizzazione dei vasi periferici (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori, e riduce inoltre il rischio di ulcere del piede del 21% (p=0,0293). La riduzione proporzionale della frequenza degli eventi è stata simile in ogni sottogruppo di pazienti studiati: senza malattia coronarica ma con patologie cardiovascolari o vascolari periferiche, uomini e donne con età inferiore o superiore ai 70 anni, con o senza ipertensione all’inizio dello studio, compresi quelli con livelli di colesterolo LDL inferiori a 3,0 mmol/l.

Nello studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l’impatto sulla mortalità totale è stato valutato in 4444 pazienti con CAD e livelli di colesterolo compresi tra 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pazienti con angina o infarto miocardico (IM) pregresso sono stati trattati con dieta standard e cura medica, con simvastatina alla dose di 20-40 mg al giorno (n=2221) o con placebo (n=2223), con una durata media del trattamento di 5,4 anni. È stato dimostrato che la simvastatina riduce il rischio di morte del 30% (riduzione del rischio assoluto 3,3%). Il rischio di morte per CAD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto 3,5%). La simvastatina riduce inoltre il rischio di eventi coronarici maggiori (morte per CAD e infarto miocardico non fatale asintomatico) del 34%. Inoltre, la simvastatina riduce significativamente del 28% il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio). Non vi è differenza statisticamente significativa tra i gruppi riguardo alla mortalità per cause non cardiovascolari.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata

Negli studi che confrontano l’efficacia e la sicurezza della simvastatina alle dosi di 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia, la riduzione media del colesterolo LDL è stata rispettivamente del 30%, 38%, 41% e 47%. Negli studi su pazienti con forma combinata (mista) di iperlipidemia che assumevano 40 mg e 80 mg di simvastatina, la riduzione media dei trigliceridi è stata rispettivamente del 28% e 33% (placebo 2%), mentre l’aumento medio del colesterolo HDL è stato rispettivamente del 13% e 16% (placebo 3%).

Farmacocinetica.

La simvastatina è un lattone inattivo che in vivo viene facilmente idrolizzato, formando l’acido beta-idrossi, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento

La simvastatina viene ben assorbita ed è soggetta a un’estesa estrazione epatica al passaggio epatico iniziale. L’estrazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato è il principale sito d’azione della forma attiva. Dopo somministrazione orale di simvastatina, la presenza della forma acida beta-idrossi nella circolazione sistemica è inferiore al 5% della dose. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma sanguigno viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l’assunzione di simvastatina. La co-somministrazione con cibo non influenza l’assorbimento del farmaco.

Gli studi farmacocinetici con somministrazione singola o multipla di simvastatina hanno mostrato che non si verifica accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione

Il legame della simvastatina e dei suoi metaboliti attivi con le proteine del plasma è ≥ 95%.

Eliminazione

La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I principali metaboliti della simvastatina nel plasma umano sono l’acido beta-idrossi e altri 4 metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di simvastatina marcata con isotopo radioattivo, il 13% del farmaco viene escreto nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La sostanza ritrovata nelle feci rappresenta parte del farmaco assorbito ed escreto con la bile e parte del farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita acido beta-idrossi, il suo emivita è di 1,9 ore. In media, solo lo 0,3% della dose endovenosa viene escreto nelle urine sotto forma di inibitori.

La simvastatina viene attivamente captata dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Pazienti di gruppi particolari

Polimorfismo SLCO1B1

Nei portatori dell’allele c.521T>C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L’esposizione media (AUC) del principale metabolita attivo – l’acido simvastatinico – è del 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell’allele C e del 221% nei portatori omozigoti (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L’allele C si presenta nella popolazione europea con una frequenza del 18%, mentre il genotipo omozigote CC si riscontra con una frequenza dell’1,5%. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste un rischio di esposizione aumentata all’acido simvastatinico, che può aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Ipercolesterolemia

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista come aggiunta alla dieta quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è insufficiente.

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote come aggiunta alla dieta e ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità) quando tali trattamenti non sono adeguati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbosità cardiovascolare nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata o diabete mellito, con livelli normali o elevati di colesterolo, come terapia aggiuntiva per correggere altri fattori di rischio e in aggiunta ad altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al simvastatina o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Malattia epatica in fase acuta o aumento persistente dei livelli sierici di transaminasi di origine sconosciuta.
• Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più), come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Assunzione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza o allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote che assumono contemporaneamente lomitapid e simvastatina a dosi superiori a 40 mg (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Diversi meccanismi d'azione dei farmaci possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci e prodotti vegetali che inibiscono alcune attività enzimatiche (ad esempio CYP3A4) e/o di trasportatori (ad esempio OATP1B) possono aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e dell'acido simvastatinico e portare a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Consultare il foglio illustrativo di tutti i medicinali assunti contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni riguardo alla loro potenziale interazione con la simvastatina e/o modificazioni degli enzimi o trasportatori, e alla possibile necessità di aggiustamento della dose e delle modalità di somministrazione.

Le interazioni sono state studiate soltanto in pazienti adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che singolarmente possono causare miopatia

Il rischio di sviluppare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l'assunzione concomitante di simvastatina con fibrati e niacina (acido nicotinico) ≥ 1 g/die. Inoltre, esiste un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto «Interazioni farmacocinetiche» e i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Non vi è alcuna evidenza che il rischio di miopatia sia maggiore con l'assunzione concomitante di simvastatina e fenofibrato rispetto all'uso separato di questi farmaci. Per quanto riguarda altri fibrati, non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Sono stati segnalati casi isolati di miopatia/rabdomiolisi in seguito all'assunzione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti di niacina ≥ 1 g/die (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per l'uso di farmaci che interagiscono sono riportate nella tabella seguente (vedere anche i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Interazioni con altri medicinali associati a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Effetto di altri medicinali su simvastatina

Interazioni coinvolgenti CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi a causa dell’aumento della concentrazione plasmatica degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tra questi inibitori figurano itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodone. L’assunzione concomitante di itraconazolo determina un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico (metabolita attivo acido beta-idrossiacido) superiore a 10 volte, mentre con telitromicina l’aumento è superiore a 11 volte.

La combinazione con itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone, nonché gemfibrozil, ciclosporina, danazolo e medicinali contenenti cobicistat è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Se il trattamento con inibitori potenti di CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di 5 volte o più) non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento. L’uso concomitante di simvastatina con altri inibitori meno potenti di CYP3A4, come fluconazolo, verapamil e diltiazem, deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Fluconazolo

Sono stati riportati raramente casi di rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina

Il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di ciclosporina e simvastatina; pertanto tale associazione è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiaro, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina si verifica principalmente a causa dell’inibizione di CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo

A causa del rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di danazolo e simvastatina, tale associazione è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gemfibrozil

Il gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente attraverso l’inibizione della cascata di reazioni di glucuronidazione e/o della proteina OATP1B1 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’uso concomitante con gemfibrozil è controindicato.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare durante l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. L’assunzione concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione di entrambi i farmaci nel plasma. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico e/o farmacocinetico) non è attualmente noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se si ritiene necessario utilizzare acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di simvastatina e amiodarone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono amiodarone concomitantemente.

Blocanti dei canali del calcio

• Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di verapamil e simvastatina in dosi di 40 mg o 80 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che l’assunzione concomitante di verapamil determina un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 2,3 volte, principalmente a causa dell’inibizione di CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono verapamil concomitantemente.

• Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di diltiazem e simvastatina in dose di 80 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di diltiazem ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 2,7 volte, principalmente a causa dell’inibizione di CYP3A4. Pertanto, nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con diltiazem, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno.

• Amlodipina

I pazienti che assumono amlodipina concomitantemente con simvastatina hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di amlodipina ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 1,6 volte. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono amlodipina concomitantemente.

Loimitapide

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di loimitapide e simvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che ricevono loimitapide concomitantemente, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati di CYP3A4

I pazienti che assumono altri medicinali con effetto inibitorio moderato su CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, specialmente con dosi più elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori del trasportatore proteico OATP1B1

L’acido simvastatinico è un substrato del trasportatore proteico OATP1B1. La prescrizione concomitante di medicinali noti come inibitori del trasportatore proteico OATP1B1 può causare un aumento della concentrazione plasmatica dell’acido simvastatinico e un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

L’uso concomitante con inibitori di BCRP (inclusi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir) può causare un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina e un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Niacina (acido nicotinico)

Sono stati riportati rari casi di miopatia/rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di dosi lipidomodificanti di niacina (≥1 g/giorno) (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di una singola dose di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha causato un aumento moderato dell’AUC di simvastatina e dell’acido simvastatinico e delle concentrazioni Cmax dell’acido simvastatinico nel plasma.

Ticagrelor

L’uso concomitante di ticagrelor con simvastatina aumenta la Cmax di simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, e la Cmax dell’acido simvastatinico del 64% e l’AUC del 52%, con alcuni casi individuali di aumento dei parametri indicati da 2 a 3 volte. L’uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare reazioni avverse legate alla simvastatina; pertanto, la decisione di usare concomitantemente i farmaci a tali dosi deve essere presa valutando i rischi rispetto al beneficio potenziale. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. L’uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce l’attività del citocromo P450 3A4. Il consumo di grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo in combinazione con simvastatina può portare a un aumento dell’effetto dell’acido simvastatinico di 7 volte. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha causato un aumento dell’effetto di 1,9 volte. Pertanto, è necessario evitare il consumo di succo di pompelmo durante l’uso di simvastatina.

Colchicina

Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti che assumono questa combinazione di farmaci.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore di CYP3A4, nei pazienti che la assumono a lungo termine (ad esempio, terapia per la tubercolosi) può verificarsi una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l’AUC dell’acido simvastatinico è diminuita del 93% con l’assunzione concomitante di rifampicina.

Effetto della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Di conseguenza, si prevede che la simvastatina non influenzi le concentrazioni plasmatiche delle sostanze che vengono metabolizzate tramite il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l’altro su pazienti con ipercolesterolemia, è stato dimostrato che la simvastatina in dosi di 20-40 mg/giorno aumenta moderatamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 nei volontari sani e da 2,6 a 3,4 nei pazienti. Sono stati riportati molto raramente casi di aumento dell’INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, prima di iniziare il trattamento con simvastatina è necessario determinare il tempo di protrombina e monitorarlo durante il periodo iniziale di trattamento per rilevare eventuali cambiamenti significativi. Dopo aver confermato la stabilità del tempo di protrombina, i controlli devono essere effettuati con intervalli raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o se l’assunzione viene interrotta, è necessario confermare nuovamente la stabilità del tempo di protrombina. Il trattamento con simvastatina non è stato associato a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Miopatia/rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi, può causare miopatia, manifestata come dolore muscolare, sensibilità o debolezza generale, accompagnata da un aumento dell’attività della creatinchinasi superiore a 10 volte rispetto al limite superiore della norma. La miopatia può manifestarsi come rabdomiolisi, talvolta associata a insufficienza renale acuta indotta da mioglobinuria. Il rischio di miopatia aumenta con l’aumento dell’attività inibitoria plasmatica dell’HMG-CoA-reduttasi.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi, il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco.

Nei dati clinici di studi in cui 41413 pazienti hanno assunto simvastatina, di cui 24747 (circa il 60%) arruolati in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg/giorno. Durante questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati ed esclusi farmaci con interazioni note.

In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico hanno assunto simvastatina 80 mg/giorno (periodo medio di osservazione di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa l’1,0%, rispetto allo 0,02% nei pazienti che assumevano 20 mg/giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata entro il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia nei successivi anni di trattamento è stata di circa lo 0,1% (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti che assumono 80 mg di simvastatina rispetto a quelli trattati con altri statini con simile efficacia nel ridurre il colesterolo-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg deve essere utilizzata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto l’effetto terapeutico con dosi inferiori, quando si prevede che il beneficio superi i rischi potenziali. Nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg e che necessitano di terapia concomitante, si deve considerare l’uso di una dose inferiore di simvastatina o un altro statino con minor potenziale di interazione (vedi sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia/rabdomiolisi», vedi sezioni «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio cardiovascolare hanno assunto simvastatina 40 mg/giorno (mediana di osservazione di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non di origine cinese (n = 7367), rispetto allo 0,24% nei pazienti di origine cinese (n = 5468). Nonostante in questo studio clinico la popolazione della razza mongoloide fosse rappresentata solo da pazienti cinesi, si raccomanda cautela nell’uso della simvastatina nei pazienti di razza mongoloide e di iniziare con la dose minima.

In alcuni casi, è stato riportato che gli statini possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o la miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione di Vazilip® deve essere interrotta. Sono stati riportati casi di recidiva quando lo stesso o un altro statino è stato riassunto.

Funzionalità ridotta delle proteine trasportatrici

Una ridotta funzionalità delle proteine trasportatrici epatiche della famiglia OATP può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Tale riduzione può essere causata dall’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

Nei pazienti portatori dell’allele SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un aumento dell’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di miopatia associata a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è di circa l’1%. I risultati dello studio SEARCH mostrano che i portatori omozigoti dell’allele C (indicati come CC), che assumono simvastatina 80 mg, hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti (CT) è dell’1,5%.

Il corrispondente rischio nei pazienti con il genotipo più comune (TT) è dello 0,3% (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Questo tipo di genotipizzazione specifica non è diffuso nella pratica clinica. Ove possibile, prima di prescrivere simvastatina 80 mg a pazienti specifici, si raccomanda di considerare la genotipizzazione per l’allele C nell’ambito della valutazione del rapporto beneficio/rischio, evitando dosi elevate nei portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene non esclude la possibilità di sviluppare miopatia in questi pazienti.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra causa di aumento della creatinchinasi, poiché ciò complica l’interpretazione dei risultati. In caso di aumento significativo dei livelli di creatinchinasi all’inizio (più di 5 volte il limite superiore della norma), i livelli devono essere ripetuti dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, o a cui è stata aumentata la dose, devono essere informati del possibile sviluppo di miopatia e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare inspiegabile o debolezza muscolare.

Si raccomanda cautela nei pazienti con fattori di rischio per rabdomiolisi. Il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nei seguenti casi:

• età avanzata (≥ 65 anni);
• sesso femminile;
• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo non controllato;
• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
• anamnesi di miopatia tossica indotta da statini o fibrati;
• abuso di alcol.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se in precedenza il paziente ha avuto disturbi muscolari con fibrati o statini, il trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere iniziato con cautela.

Se all’inizio si osserva un aumento significativo dei livelli di creatinchinasi (più di 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

In caso di dolore, debolezza o crampi durante l’assunzione di statine, si deve misurare il livello di creatinchinasi. Se si riscontra un aumento significativo (più di 5 volte il limite superiore della norma) in assenza di sforzo fisico intenso, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli di creatinchinasi sono inferiori a 5 volte il limite superiore della norma, si deve considerare l’interruzione del trattamento. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altra causa, il trattamento deve essere interrotto.

Raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine. L’IMNM clinicamente si caratterizza per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento della creatinchinasi sierica, che non regredisce nonostante l’interruzione degli statini, segni di miopatia necrotizzante all’esame istologico muscolare senza marcato processo infiammatorio, e miglioramento con l’uso di immunosoppressori (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Se i sintomi scompaiono e i livelli di creatinchinasi tornano alla norma, si deve considerare la possibilità di riprendere lo stesso o un altro statino a bassa dose e sotto stretto controllo.

Un’incidenza maggiore di miopatia è stata osservata nei pazienti a cui è stata aumentata la dose a 80 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Si raccomanda di effettuare periodicamente la determinazione della creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non ci sono dati certi che tale monitoraggio possa prevenire lo sviluppo di miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di interventi chirurgici programmati di grande entità, nonché dopo procedure mediche o chirurgiche.

Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri farmaci (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta notevolmente con l’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, farmaci contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso concomitante di questi farmaci è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con certe dosi di simvastatina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l’uso concomitante di acido fusidico con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con GSD, il rischio aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina.

L’uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e farmaci contenenti cobicistat è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile sospendere la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di 5 volte o più), si deve interrompere la terapia con simvastatina per tutta la durata del trattamento con questi farmaci (e considerare un’alternativa con un altro statino). Inoltre, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di simvastatina con inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo con simvastatina.

L’uso concomitante di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati, eccetto fenofibrato (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’associazione di fenofibrato con simvastatina, poiché entrambi i farmaci possono causare miopatia.

La simvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico, né nei 7 giorni successivi all’interruzione dell’acido fusidico. Se l’uso sistemico di acido fusidico è necessario, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il paziente deve consultare immediatamente il medico in caso di debolezza o dolore muscolare. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico (ad es. per infezioni gravi), la necessità di assumere concomitantemente simvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Si deve evitare l’uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con GSD, il rischio di miopatia aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti che assumono altri farmaci con effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 concomitantemente alla simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di miopatia. Con l’uso concomitante di simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC da 2 a 5 volte), può essere necessaria una riduzione della dose di simvastatina. Per l’associazione con specifici inibitori moderati del CYP3A4, come diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno).

L’uso concomitante con inibitori del BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e il rischio di miopatia; pertanto, può essere necessaria una riduzione della dose di simvastatina. L’uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stato studiato, ma la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg nei pazienti che assumono farmaci contenenti elbasvir o grazoprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico); ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

In uno studio clinico (mediana di osservazione di 3,9 anni), in pazienti con alto rischio cardiovascolare e con livelli di colesterolo-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/giorno con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato un beneficio aggiuntivo cardiovascolare con l’aggiunta di dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico).

I medici che considerano la terapia combinata con simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina devono attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e monitorare attentamente i pazienti per dolore o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e con l’aumento della dose di uno dei farmaci.

In questo studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg con un farmaco combinato a rilascio modificato di acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Nonostante nella popolazione asiatica fossero inclusi solo pazienti cinesi, poiché l’incidenza di miopatia nei pazienti cinesi è maggiore rispetto ai non cinesi, non si raccomanda l’uso concomitante di simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) nei pazienti di razza mongoloide.

L’acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante l’acipimox non sia stato studiato, non si può escludere il rischio di tossicità muscolare.

Daptomicina

Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi (ad es. simvastatina) e daptomicina. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi con daptomicina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia e/o rabdomiolisi da solo. Si deve considerare l’interruzione temporanea della simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, se il beneficio non supera il rischio. Si raccomanda di consultare le informazioni sul daptomicina per ulteriori dettagli su questa potenziale interazione con inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi (ad es. simvastatina) e ulteriori indicazioni sul monitoraggio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetto sul fegato

Negli studi clinici, in alcuni adulti che assumevano simvastatina si è osservato un aumento persistente degli enzimi epatici (più di 3 volte il limite superiore della norma). Alla sospensione del farmaco, l’attività delle transaminasi di solito ritorna gradualmente ai livelli iniziali. Prima dell’inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche, si raccomanda di eseguire prove funzionali epatiche in tutti i pazienti. Nei pazienti a cui si prevede di aumentare la dose a 80 mg/giorno, le prove epatiche devono essere eseguite prima dell’inizio della titolazione, poi a 3 mesi dall’assunzione della dose di 80 mg/giorno e ripetute periodicamente (ad es. ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione va rivolta ai pazienti con livelli elevati di transaminasi sieriche. In questi pazienti, il controllo della funzionalità epatica deve essere effettuato all’inizio del trattamento e successivamente con maggiore frequenza del solito. In caso di aumento dei livelli di transaminasi, specialmente se superano costantemente di 3 volte il limite superiore della norma, il farmaco deve essere sospeso. Si noti che l’alanina aminotransferasi può provenire dal tessuto muscolare, quindi un aumento concomitante di alanina aminotransferasi e creatinchinasi può indicare miopatia (vedi sopra «Miopatia/rabdomiolisi»).

Raramente sono stati riportati casi di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano statine, inclusa simvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non si trova un’etiologia alternativa, non si deve riprendere il farmaco. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol.

Con il trattamento con simvastatina, come con altri ipolipemizzanti, si è osservato un moderato aumento (meno di 3 volte il limite superiore della norma) dell’attività delle transaminasi sieriche. Questi cambiamenti si manifestano presto dopo l’inizio del trattamento, spesso sono transitori, non sono associati a sintomi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che gli statini come classe aumentano i livelli di glucosio ematico e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di diabete possono causare iperglicemia tale da richiedere il trattamento del diabete. Tuttavia, il beneficio della riduzione del rischio vascolare con gli statini supera questo rischio, quindi non deve essere motivo di interruzione della terapia. Si raccomanda un monitoraggio clinico e biochimico nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione arteriosa), in conformità con le linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati osservati dopo l’assunzione di alcuni statini, inclusa simvastatina, specialmente con terapie prolungate. I segni caratteristici possono includere dispnea, tosse non produttiva, peggioramento dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetta malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Esame oculistico

In assenza di trattamento farmacologico, l’aumento dell’estensione della cataratta è considerato un effetto dell’invecchiamento. Gli studi clinici disponibili non indicano un effetto dannoso della simvastatina sul cristallino umano.

Uso nei pazienti anziani

L’efficacia della simvastatina nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni, valutata in studi clinici controllati in base alla riduzione dei livelli di colesterolo totale e LDL, è risultata paragonabile a quella della popolazione generale. Non è stato osservato un aumento clinicamente significativo o di laboratorio degli effetti indesiderati.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’uso di simvastatina in donne in gravidanza è controindicato.

Non sono stati condotti studi clinici controllati su donne in gravidanza, la sicurezza d’uso non è stata stabilita. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi.

Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Tuttavia, l’analisi di circa 200 gravidanze seguite in modo prospettico, con esposizione a simvastatina o a un altro inibitore simile dell’HMG-CoA-reduttasi nel primo trimestre, ha mostrato un’incidenza di anomalie congenite paragonabile a quella della popolazione generale. Questo numero di gravidanze è statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più del numero di anomalie congenite rispetto alla popolazione generale.

Sebbene non vi sia prova che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti che hanno assunto simvastatina o un altro inibitore simile dell’HMG-CoA-reduttasi differisca da quella della popolazione generale, il trattamento con simvastatina può ridurre nei feti i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e di solito l’interruzione degli ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, simvastatina non deve essere somministrata a donne in gravidanza, né a donne che cercano di concepire o in cui si sospetta una gravidanza. L’uso di simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non si conferma che la donna non è incinta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci passano nel latte materno e vi è la possibilità di reazioni avverse gravi, le donne che assumono simvastatina devono interrompere l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sull’effetto della simvastatina sulla fertilità umana. La simvastatina non ha effetto sulla fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La simvastatina non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare la rara segnalazione di capogiri.

Modalità e posologia.

Le dosi giornaliere del medicinale Vazilip® vanno da 10 mg a 80 mg (utilizzare la forma farmaceutica con la corrispondente dose) per via orale una volta al giorno alla sera. La titolazione della dose di Vazilip® deve essere effettuata a intervalli non inferiori a 4 settimane fino alla dose massima giornaliera di 80 mg, assunta una volta al giorno alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo per i pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi inferiori e quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi (vedi sezioni «Precauzioni particolari di impiego», «Farmacodinamica»).

Ipocolesterolemia

Al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita per tutta la durata del trattamento con il medicinale.

La dose iniziale abituale è di 10-20 mg al giorno, assunta una volta al giorno alla sera. Per i pazienti che necessitano di una riduzione significativa (≥ 45 %) del livello di LDL-C, la dose iniziale può essere di 20-40 mg una volta al giorno alla sera. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata come descritto sopra.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose iniziale raccomandata di Vazilip® − è di 40 mg al giorno, assunti una volta al giorno alla sera. Il medicinale deve essere utilizzato come integrazione ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Per i pazienti che assumono contemporaneamente Vazilip® e lomitapide, la dose del medicinale non deve superare i 40 mg/giorno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di Vazilip® per i pazienti con alto rischio di sviluppare malattia coronarica (con o senza iperlipidemia) è di 20-40 mg al giorno, assunti una volta al giorno alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’attività fisica. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata come descritto sopra.

Terapia concomitante

Vazilip® è efficace sia come monoterapia che in associazione con sequestranti degli acidi biliari. La dose deve essere assunta almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.

Per i pazienti che assumono contemporaneamente Vazilip® e fibrati, escluso il gemfibrozil (vedi sezione «Controindicazioni»), o fenofibrato, la dose del medicinale non deve superare i 10 mg/giorno. Per i pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, la dose giornaliera di Vazilip® non deve superare i 20 mg (vedi sezioni «Precauzioni particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Posologia nell’insufficienza renale

Per i pazienti con insufficienza renale moderata non è necessario modificare la posologia.

Per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) si deve valutare attentamente l’opportunità di iniziare il trattamento con una dose di 10 mg al giorno e, se tale dose è considerata necessaria, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni)

Per bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale di Tanner II e superiori e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno alla sera. Prima dell’inizio del trattamento con simvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante il trattamento con simvastatina.

Le dosi raccomandate sono 10-40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere titolata individualmente, in base all’obiettivo terapeutico, seguendo le raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedi sezioni «Precauzioni particolari di impiego», «Farmacodinamica»). La titolazione della dose deve essere effettuata a intervalli di almeno 4 settimane.

L’esperienza con l’uso del medicinale nei bambini prepuberi è limitata.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che ha coinvolto ragazzi allo stadio puberale di Tanner II e ragazze adolescenti con almeno un anno di cicli mestruali. Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con simvastatina è stato simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. Nello studio non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale degli adolescenti, né sulla durata del ciclo mestruale delle ragazze (vedi sezioni «Modalità e posologia», «Effetti indesiderati»).

Le ragazze devono essere informate sulla necessità di utilizzare un metodo contraccettivo durante il trattamento con simvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza e allattamento»).

L’uso della simvastatina non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni, né in ragazze che non hanno ancora avuto il menarca.

L’effetto di un trattamento prolungato sullo sviluppo fisico, intellettivo e sessuale non è noto.

Sovradosaggio.

Ad oggi sono noti alcuni casi di sovradosaggio, con una dose massima assunta di 3,6 g; in nessun paziente sono stati osservati sintomi specifici. Tutti i pazienti sono guariti senza complicazioni. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto, poiché non esiste un trattamento specifico.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito, osservati durante studi clinici e/o nel periodo post-marketing, è stata classificata in base alla valutazione delle loro incidenze durante ampi studi clinici randomizzati, controllati con placebo e di lunga durata, inclusi lo studio HPS e lo studio 4S, che hanno coinvolto rispettivamente 20536 e 4444 pazienti (vedere sezione «Farmacodinamica»). Nello studio HPS sono stati registrati soltanto effetti indesiderati gravi, nonché mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Nello studio 4S sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati di seguito. Se durante questi studi le incidenze con somministrazione di simvastatina erano inferiori o simili a quelle osservate con placebo e se vi erano segnalazioni spontanee di eventi con un nesso causale plausibile, tali effetti indesiderati sono stati classificati come rari.

Nello studio HPS (vedere sezione «Farmacodinamica»), condotto su 20536 pazienti che assumevano 40 mg/die di simvastatina (n = 10269) o placebo (n = 10267), i profili di sicurezza sono risultati sovrapponibili nei pazienti trattati con simvastatina e in quelli trattati con placebo, per un periodo medio di studio di 5 anni. Le percentuali di interruzione del trattamento per effetti indesiderati sono state simili (4,8 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e 5,1 % in quelli trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina. L’aumento delle transaminasi (>3 volte il limite superiore della norma, confermato da un secondo esame) si è verificato nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina, rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

Categorie di frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Patologie del sistema immunitario

Molto raro: anafilassi.

Patologie psichiatriche

Molto raro: insonnia. Non noto: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica; Molto raro: deterioramento della memoria, miastenia grave.

Patologie dell’occhio

Raro: offuscamento della vista, disturbi visivi. Molto raro: miastenia oculare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non noto: malattia polmonare interstiziale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie gastrointestinali

Raro: costipazione, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero;

Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzioni cutanee, prurito, alopecia. Molto raro: eruzione farmacologica lichenoide.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), mialgia, crampi muscolari, convulsioni, miosite, polimiosite. Molto raro: rottura muscolare.

tendinopatia, talvolta complicata da rotture, miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM)**.

* Durante gli studi clinici, la miopatia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con simvastatina alla dose di 80 mg al giorno rispetto a quelli trattati con 20 mg al giorno (0,1 % contro 0,02 % rispettivamente).

** Sono stati osservati molto raramente casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con statine. L’IMNM si caratterizza clinicamente per debolezza persistente dei muscoli prossimali e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l’interruzione della terapia con statine, per segni di miopatia necrotizzante all’esame istologico del muscolo senza marcato processo infiammatorio e per un miglioramento con l’uso di farmaci immunosoppressori (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie

Molto raro: ginecomastia. Non noto: disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia.

Sono stati segnalati raramente casi di marcato sindrome da ipersensibilità, che includeva alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilizzazione, febbre, vampate di calore, dispnea e malessere generale.

Alterazioni nei risultati di esami di laboratorio e indagini strumentali

Raro: aumento dei livelli delle transaminasi nel siero (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutammiltransferasi) (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Effetti sul fegato»), aumento della fosfatasi alcalina, aumento dei livelli sierici di creatinchinasi (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Durante il trattamento con statine, inclusa Vazilip®, sono stati segnalati aumenti dei livelli di HbA1c e di glucosio nel siero a digiuno.

Sono state segnalate alterazioni della funzione cognitiva (ad esempio perdita di memoria, amnesie, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all’uso di statine, inclusa la simvastatina. Nel complesso, tali casi sono stati non gravi e reversibili dopo l’interruzione della statina; il tempo di insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a diversi anni) e la loro scomparsa (in media 3 settimane) è risultato variabile.

Sono stati osservati molto raramente casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza per debolezza dei muscoli prossimali e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l’interruzione della terapia con statine.

Altri effetti indesiderati osservati con alcune statine

• disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi notturni;
• disfunzione sessuale;

diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza/assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Bambini e adolescenti (10–17 anni)

In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio II di Tanner o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da iperlipidemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con simvastatina è risultato in generale sovrapponibile a quello dei pazienti trattati con placebo. L’impatto a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale non è noto. Non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse in blister, 2 o 4 o 12 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Prescrivibile solo dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto /KRKA, d.d., Novo mesto.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.