Vazaprostane®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Vazaprostane® (VASAPROSTAN®)

Skład:

substancja czynna: alprostadil;

1 ampułka zawiera 20 μg alprostadilu;

substancje pomocnicze: alfadex, laktoza bezwodna.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne:

zawartość ampułki: biały liofilizat skupiony na dnie ampułki;

ampułka: bezbarwna ampułka o pojemności 5 ml typu „OPC” (one-point-cut) ze szkła typu I, z niebieskim punktem nad linią nacięcia w szyjce ampułki i jednym czerwonym kodującym pierścieniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne. Prostaglandyny.

Kod ATC C01E A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Alprostadil, substancja czynna leku Vazaprostane®, jest środkiem rozszerzającym naczynia. Wzmacnia przepływ krwi poprzez rozszerzanie arterioł i przedszpilkowych zwieraczy naczyń. Lek poprawia mikrokrążenie oraz reologiczne właściwości krwi. Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom lub pacjentom obserwuje się zwiększenie elastyczności erytrocytów oraz hamowanie ich agregacji ex vivo. U ludzi i zwierząt alprostadil skutecznie hamuje aktywację płytek krwi in vitro. Ten efekt dotyczy również parametrów zmiany kształtu płytek krwi, agregacji, sekrecji substancji zawartych w ziarnach oraz uwalniania tromboksanu – substancji sprzyjającej agregacji. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach lek prowadzi do zmniejszenia tworzenia się skrzeplin in vivo.

Zastosowanie terapeutyczne leku u ludzi stymuluje fibrynolizę oraz zwiększa pewne wskaźniki endogennej fibrynolizy (plazminogen, plazmina, aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu).

Farmakokinetyka.

Kompleks składający się z alprostadilu (PGE1) i alfadekstryny (alfa-cyklodekstryny) podczas przygotowywania roztworu do infuzji ulega dysocjacji na poszczególne składniki. W związku z tym farmakokinetyka obu substancji nie zależy od obecności kompleksu w liofilizacie.

Po podaniu dożylnym alprostadilu w dawce 60 µg/2 godziny maksymalne stężenie w osoczu zdrowych ochotników było o 6 pg/ml wyższe niż maksymalne stężenie w fazie placebo (2,4 pg/ml). Okres półwydalenia w fazie alfa wynosi około 0,2 minuty (wartość obliczona), a w fazie beta – około 8 minut. W związku z tym stężenie równowagowe osiągane jest krótko po rozpoczęciu infuzji. Dane dotyczące Tmax są niedostępne ze względu na wystąpienie plateau.

Alprostadil metabolizowany jest głównie w płucach: 80–90% podczas pierwszego przejścia przez płuca. W trakcie tego procesu powstają metabolity pierwotne – 15-keto-PGE1, PGE0 (13,14-dihydro-PGE1) oraz 15-keto-PGE0, które ulegają dalszemu rozkładowi, w tym poprzez beta-oksydację i omega-oksydację. Metabolity wydzielane są z moczem (88%) i kałem (12%). Pełne wydalenie następuje w ciągu 72 godzin. Spośród metabolitów pierwotnych tylko 15-keto-PGE0 może być wykrywany in vitro przy użyciu homogenatów płuc. Po podaniu alprostadilu w dawce 60 µg/2 godziny zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie PGE0 w osoczu zdrowych ochotników było o 11,8 pg/ml wyższe niż maksymalne stężenie w fazie placebo (1,7 pg/ml), przy czym okres półwydalenia wynosi około 2 minut w fazie alfa i około 33 minut w fazie beta. Tmax osiągane jest po 119 minutach. Odpowiednie wartości dla 15-keto-PGE0 to: Cmax – 151 pg/ml (placebo – 8 pg/ml), t½α – około 2 minuty, t½ß – 20 minut i Tmax – 106 minut.

Alprostadil wiąże się w 93% z makromolekularnymi składnikami osocza krwi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że okres półwydalenia alfadekstryny wynosi około 7 minut; wydzielana jest ona z moczem w niezmienionej postaci.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie przewlekłych chorób obturacyjnych tętnic III i IV stopnia u dorosłych pacjentów (według klasyfikacji Fontaine), u których nie można przeprowadzić rewaskularyzacji lub u których rewaskularyzacja nie przyniosła skutku.

Wprowadzanie dożylne nie jest zalecane w leczeniu przewlekłych chorób obturacyjnych tętnic obwodowych IV stopnia.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na alprostadil lub inne składniki leku;
• istniejące zaburzenia funkcji serca:
• niewydolność serca III i IV klasy według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA);
• niewystarczające leczenie niewydolności serca;
• arytmie o różnej etiologii, w tym arytmię powodującą zaburzenia hemodynamiczne;
• niewystarczające leczenie arytmii serca;
• niewydolność i/lub zwężenie zastawek aortalnej i/lub mitralnej;
• niewystarczająco kontrolowane choroby wieńcowe serca;
• choroba niedokrwienna serca;
• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy);
• podejrzenie ostrego/przewlekłego obrzęku płuc w badaniu klinicznym lub rentgenologicznym, obrzęk płuc w wywiadzie lub infiltracja płuc;
• ciężkie przewlekłe choroby obturacyjne płuc, choroby weno-okluzyjne płuc;
• potwierdzone choroby wątroby, w szczególności objawy ostrej niewydolności wątroby (podwyższony poziom transaminaz lub GGTP) lub potwierdzona ciężka niewydolność wątroby (również w wywiadzie);
• ciężka niewydolność nerek (oligoanuria) (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m²);
• uszkodzenie wielu narządów (politrama);
• hemoragiczny diateza;
• aktywne lub potencjalne źródło krwawienia, takie jak ostry zespół erozyjny żołądka, aktywne wrzody żołądka i/lub dwunastnicy;
• krwotok śródmózgowy;
• udar mózgu w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• ciężka hipotensja tętnicza;
• ogólne przeciwwskazania do terapii infuzyjnej (np. niewydolność serca zastoinowa, obrzęk płuc lub mózgu oraz hiperhydratacja);
• okres ciąży lub karmienia piersią;
• wiek dziecięcy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas leczenia alprostadylem może nasilać się działanie leków obniżających ciśnienie, leków rozszerzających naczynia oraz leków przeciwwijątkowych. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z alprostadylem konieczna jest staranna kontrola układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Sympatomymetyki, adrenalina, noradrenalina osłabiają działanie rozszerzające naczynia leku.

Jednoczesne stosowanie leku i środków przeciwzakrzepowych (antykoagulantów, inhibitorów agregacji płytek krwi, środków trombolicznych) może zwiększyć skłonność do krwawień. Ze względu na słabe działanie hamujące agregację płytek krwi alprostadylu in vitro, należy zachować ostrożność u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy lub inhibitory agregacji płytek krwi.

Jednoczesne stosowanie z cefamandolem, cefaperazonem, cefatetanem osłabia działanie leku Vazaprostane®.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Pacjentów otrzymujących Vazaprostane® należy dokładnie obserwować podczas podania każdej dawki. Szczególnie dotyczy to pacjentów narażonych na niewydolność serca z powodu wieku oraz pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którzy powinni przebywać pod nadzorem w warunkach szpitalnych w czasie i przez jeden dzień po zakończeniu leczenia lekiem. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną hipotensją tętniczą.

W celu zapobiegania wystąpieniu objawów nadmiernego nawodnienia objętość infuzji nie powinna przekraczać 50–100 ml na dobę (podawanie za pomocą urządzenia do infuzji). Należy również przestrzegać zaleceń dotyczących czasu trwania infuzji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Wymagana jest częsta kontrola parametrów układu sercowo-naczyniowego pacjenta (ciśnienia tętniczego i częstości skurczów serca), bilansu cieczy, a w razie potrzeby – kontrola masy ciała, ciśnienia w żyłach centralnych oraz echokardiografia. Pacjenta można wypisać ze szpitala dopiero po ustabilizowaniu się wskaźników układu sercowo-naczyniowego.

Tak samo dokładna obserwacja (kontrola bilansu cieczy i wskaźników czynności nerek) jest wymagana u pacjentów z obrzękami obwodowymi lub łagodną (eGFR ≤ 89 ml/min/1,73 m²) oraz umiarkowaną (eGFR ≤ 59 ml/min/1,73 m²) niewydolnością nerek.

Lek Vazaprostane® należy stosować z ostrożnością u pacjentów poddawanych hemodializie (leczenie należy prowadzić w okresie podyalizacyjnym), u chorych na cukrzycę typu I, szczególnie przy wyraźnym uszkodzeniu naczyń.

Lek Vazaprostane® powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu chorób obturacyjnych tętnic obwodowych, znających nowoczesne metody ciągłej kontroli wskaźników układu sercowo-naczyniowego i posiadających odpowiednie wyposażenie. Nie należy stosować dożylnej infuzji bolusowej alprostadilu.

W przypadku jednoczesnego stosowania z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze, lekami rozszerzającymi naczynia oraz lekami przeciwwijątkowymi należy przeprowadzać staranne monitorowanie wskaźników układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Alprostadil należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, w tym z wrzodziejącym zapaleniem żołądka, krwawieniami przewodu pokarmowego, owrzodzeniem żołądka i/lub dwunastnicy, lub z krwotokiem do mózgu w wywiadzie, czy też z innymi chorobami towarzyszącymi krwawieniu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia, takimi jak leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U takich pacjentów należy dokładnie obserwować wystąpienie objawów i znaków krwawienia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie należy stosować leku kobietom w wieku rozrodczym, kobietom w ciąży ani karmiącym piersią. W razie konieczności zastosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciążom w czasie stosowania leku.

Dane badań przedklinicznych nie wskazują na wpływ leku na płodność przy stosowaniu w dawkach klinicznych.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Alprostadil może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego, dlatego lek może umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów, szczególnie na początku leczenia, przy zwiększaniu dawki, po odstawieniu leku oraz po spożyciu alkoholu. Pacjentów należy poinformować o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Vazaprostane® podaje się wyłącznie dożylnie lub wewnątrz tętniczo tylko przez lekarza posiadającego doświadczenie w angiologii, zaznajomionego z nowoczesnymi metodami ciągłego monitorowania układu sercowo-naczyniowego i wyposażonego w odpowiedni sprzęt. Nie należy podawać leku dożylnie bolusowo (strumieniowo).

Terapia dożylna stadium III.

Podawanie dożylnie nie jest zalecane w leczeniu przewlekłych chorób obturacyjnych tętnic obwodowych stadium IV.

Na podstawie dostępnych informacji, jeśli nie postanowiono inaczej, terapię dożylną należy prowadzić według poniższego schematu.

Zawartość 2 ampułek (40 µg alprostadyłu) rozpuścić w 50–250 ml 0,9 % roztworu Natrium chloridum. Otrzymany roztwór podawać dożylnie przez 2 godziny. Dawkę tę stosować dwa razy na dobę. Alternatywnie: jednorazowe dożylne wlewanie w ciągu 3 godzin 3 ampułek (60 µg alprostadyłu), których zawartość należy rozpuścić w 50–250 ml 0,9 % roztworu Natrium chloridum.

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (niewydolność nerek przy stężeniu kreatyniny > 1,5 mg/dl) stosowanie dożylne leku należy rozpocząć od 1 ampułki 2 razy na dobę (2 × 20 µg alprostadyłu), przy czym każda infuzja trwa 2 godziny. W zależności od ogólnego stanu klinicznego dawkę można zwiększyć do powyższej dawki normalnej w ciągu 2–3 dni.

U pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów z ryzykiem zaburzeń funkcji serca objętość infuzji należy ograniczyć do 50–100 ml na dobę i koniecznie podawać za pomocą urządzenia do infuzji (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Terapia wewnątrz tętnicza stadium III i IV.

Na podstawie dostępnych informacji terapię wewnątrz tętniczą należy prowadzić według poniższego schematu.

Zawartość 1 ampułki (20 µg alprostadyłu) rozpuścić w 50 ml 0,9 % roztworu Natrium chloridum. Objętość otrzymanego roztworu odpowiadającą zawartości połowy ampułki leku (25 ml roztworu zawierające 10 µg alprostadyłu) podawać wewnątrz tętniczo przez

60–120 minut za pomocą urządzenia do infuzji. Przy dobrej tolerancji dawkę można zwiększyć do 1 ampułki (20 µg alprostadyłu), szczególnie w przypadku obecności nekrozów. Zwykle stosuje się 1 wlewanie na dobę.

Jeśli wlewanie wewnątrz tętnicze prowadzi się przez założony cewnik, zaleca się dawkę 0,1–0,6 ng/kg masy ciała/min (odpowiada zawartości ¼–1½ ampułki leku) w zależności od tolerancji leku i ciężkości choroby; infuzję prowadzi się za pomocą urządzenia do infuzji przez 12 godzin.

Grupy populacyjne szczególne

Pacjenci starsi, narażeni na niewydolność serca, oraz pacjenci z chorobą wieńcową

Pacjenci starsi, narażeni na niewydolność serca, oraz pacjenci z chorobą wieńcową powinni być poddani stałej opiece medycznej (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z obrzękami obwodowymi

Pacjenci z obrzękami obwodowymi powinni być poddani stałej opiece medycznej (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjenci z łagodną (eGFR ≤ 89 ml/min/1,73 m²) i umiarkowaną (eGFR ≤ 59 ml/min/1,73 m²) niewydolnością nerek powinni być poddani stałej, ścisłej opiece medycznej (np. kontrola bilansu płynów i laboratoryjna kontrola funkcji nerek) (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia lekiem (zob. rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Czas trwania podawania

Po trzech tygodniach leczenia należy rozważyć celowość dalszego stosowania leku. W przypadku braku efektu terapeutycznego leczenie należy przerwać. Leczenie nie powinno przekraczać 4 tygodni.

Sposób podania

Roztworu należy przygotować bezpośrednio przed wlewaniem. Nie wolno podawać roztworu przygotowanego ponad 12 godzin wcześniej.

Ampułka nie wymaga dalszego nacinania: miejsce złamania znajduje się pod niebieskim punktem.

Zawartość ampułki to suchy, biały proszek tworzący warstwę twardą o grubości 3 mm. Na tej warstwie mogą występować drobne pęknięcia i okruchy. W przypadku uszkodzenia ampułki substancja sucha staje się zazwyczaj wilgotna i lepka oraz znacznie traci na objętości. W takim przypadku leku nie wolno stosować.

Substancję suchą rozpuszcza się natychmiast po dodaniu 0,9 % roztworu Natrium chloridum. Po rozpuszczeniu roztwór może początkowo być nieco mętny, co spowodowane jest powstawaniem pęcherzyków powietrza. W krótkim czasie pęcherzyki znikają, a roztwór staje się przezroczysty.

Stabilność chemiczna i fizyczna leku podczas stosowania utrzymuje się przez 24 godziny w temperaturze od 21 do 24 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie został użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania. Zazwyczaj lek nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach bezpylnych.

Dzieci.

Nie stosować u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy.

Przedawkowanie leku może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego i tachykardii w wyniku działania wazodylatacyjnego. Inne możliwe objawy: omdlenie wazowaginalne z bladością, nadmierne pocenie się, nudności, wymioty, niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca. Możliwe są reakcje miejscowe: ból, obrzęk i zaczerwienienie kończyny, do której prowadzono infuzję, objawy nadwrażliwości.

Leczenie objawowe. Nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadku przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub natychmiast przerwać wlewanie infuzji. W przypadku obniżenia ciśnienia tętniczego należy przede wszystkim ułożyć pacjenta w pozycji leżącej z podniesionymi kończynami dolnymi. Jeśli objawy nie ustępują, należy sprawdzić/kontrolować parametry układu sercowo-naczyniowego. W razie potrzeby można stosować leki stabilizujące krążenie (np. sympatykomimetyki). W przypadku ciężkich objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego (np. niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca) infuzję należy natychmiast przerwać.

Efekty uboczne.

Zdarzenia niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia, leukopenia, leukocytoza, anemia.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, parestezje w kończynie, na której przeprowadzono zabieg; nieczęsto – dezorientacja; rzadko – drgawki mózgowe; nieznana częstość – udar.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: nieczęsto – obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia, dławica piersiowa; rzadko – arytmię, niewydolność serca z przypadkami ostrego obrzęku płuc, co może prowadzić do całkowitej niewydolności serca; nieznana częstość – zawał mięśnia sercowego, krwawienia.

Ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i przepony: rzadko – obrzęk płuc; nieznana częstość – duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: nieczęsto – choroby przewodu pokarmowego, w tym biegunkę, nudności, wymioty i przyspieszenie perystaltyki jelit (biegunka, nudności, wymioty), co jest właściwością alprostadilu; nieznana częstość – krwawienia gastrointestynalne.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.

Badania: nieczęsto – podwyższenie wskaźników czynności wątroby (transaminaz), podwyższenie temperatury, zmiany stężenia CRP (białka C-reaktywnego); po zakończeniu leczenia szybko następuje normalizacja.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – zaczerwienienie, obrzęk, naparstki.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku: bardzo często – ból, rumień lub obrzęk kończyny, do której podawano infuzję wewnątrz tętniczą; często – podobne objawy przy podaniu dożylnym, dodatkowo – zaczerwienienie żył w miejscu podania infuzji; po podaniu wewnątrz tętniczym – uczucie ciepła, uczucie napuchnięcia, obrzęk w miejscu podania, parestezje; nieczęsto – nasilone pocenie się, dreszcze, gorączka; po podaniu dożylnym – uczucie ciepła, uczucie napuchnięcia, obrzęk w miejscu podania, parestezje; nieznana częstość – zapalenie żył w miejscu podania, zakrzepica w miejscu wkłucia cewnika, krwawienia miejscowe.

Ze strony układu odpornościowego: nieczęsto – reakcje alergiczne (reakcje nadwrażliwości skórnej, w tym wysypka, uczucie obrzęku, dyskomfort w stawach, reakcja febrylna, pocenie się, dreszcze); bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne lub anafilakto-idne.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: nieczęsto – objawy stawowe, w tym ból; bardzo rzadko – odwracalny hiperostoz długich kości rurkowatych po zastosowaniu leku przez ponad 4 tygodnie.

Nieznana częstość – hipotensja ortostatyczna, nasilone zmęczenie.

Wykazywanie podejrzewanych działań niepożądanych

Wykazywanie podejrzewanych działań niepożądanych po zatwierdzeniu leku jest ważne. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system wykazywania.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Wpływ wysokich temperatur, wilgoci i światła może spowodować odłączenie grupy OH w pozycji 11 i prowadzić do powstawania prostaglandyny A1.

Opakowanie.

Proszek w ampułkach o pojemności 5 ml. Po 10 ampułek w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Aesica Pharmaceuticals GmbH, Niemcy.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Alfred-Nobel-Str. 10, Monheim am Rhein, 40789, Niemcy.