Vazaprostan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VAZAPROSTAN® (VASAPROSTAN®)

Composizione:

principio attivo: alprostadil;

1 fiala contiene 20 µg di alprostadil;

eccipienti: alfadex, lattosio anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

contenuto della fiala: liofilizzato bianco, depositato sul fondo della fiala;

fiala: incolore, fiala da 5 ml «OPC» (one-point-cut) in vetro di tipo I con punto blu sopra la linea di frattura nel collo e un anello codice rosso.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati cardiologici. Prostaglandine.

Codice ATC C01E A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Alprostadil, sostanza attiva del medicinale Vazaprostan®, è un vasodilatatore. Migliora il flusso ematico mediante dilatazione delle arteriole e degli sfinteri precapillari. Il medicinale migliora la microcircolazione e le proprietà reologiche del sangue. Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani o a pazienti si osserva un aumento dell'elasticità degli eritrociti e l'inibizione della loro aggregazione ex vivo. Nell'uomo e negli animali, l'alprostadil inibisce efficacemente l'attivazione delle piastrine in vitro. Questo effetto riguarda anche i parametri legati al cambiamento della forma piastrinica, all'aggregazione, alla secrezione di sostanze contenute nei granuli e al rilascio del trombossano, sostanza che favorisce l'aggregazione. Negli esperimenti sugli animali, il medicinale determina una riduzione della formazione di trombi in vivo.

L'uso terapeutico del medicinale nell'uomo stimola il processo di fibrinolisi e aumenta alcuni parametri del fibrinolisi endogeno (plasminogeno, plasmina, attività dell'attivatore del plasminogeno tissutale).

Farmacocinetica.

Il complesso costituito da alprostadil (PGE1) e alfadex (alfa-ciclodestrina) si dissocia nei suoi componenti individuali durante la preparazione della soluzione per infusione. Pertanto, la farmacocinetica delle due sostanze non dipende dalla presenza del complesso nel liofilizzato.

Dopo somministrazione endovenosa di alprostadil alla dose di 60 mcg/2 ore, la concentrazione massima nel plasma di volontari sani superava di 6 pg/ml la concentrazione massima registrata nella fase placebo (2,4 pg/ml). Il tempo di dimezzamento durante la fase alfa è di circa 0,2 minuti (valore calcolato), mentre durante la fase beta è di circa 8 minuti. Di conseguenza, la concentrazione di equilibrio viene raggiunta poco dopo l'inizio dell'infusione. I dati relativi al Tmax non sono disponibili a causa dello sviluppo di una fase plateau.

L'alprostadil viene metabolizzato principalmente nei polmoni: l'80-90% durante il primo passaggio polmonare. In questo processo si formano i metaboliti primari: 15-cheto-PGE1, PGE0 (13,14-diidro-PGE1) e 15-cheto-PGE0, che subiscono ulteriore degradazione, in particolare attraverso ossidazione beta e ossidazione omega. I metaboliti vengono eliminati con le urine (88%) e con le feci (12%). L'eliminazione completa avviene entro 72 ore. Tra i metaboliti primari, solo il 15-cheto-PGE0 può essere rilevato in vitro utilizzando omogenati polmonari. Dopo somministrazione di alprostadil a 60 mcg/2 ore in volontari sani, la concentrazione massima di PGE0 nel plasma di volontari sani superava di 11,8 pg/ml la concentrazione massima nella fase placebo (1,7 pg/ml), con un tempo di dimezzamento di circa 2 minuti durante la fase alfa e di circa 33 minuti durante la fase beta. Il Tmax viene raggiunto dopo 119 minuti. I corrispondenti valori per il 15-cheto-PGE0 sono: Cmax – 151 pg/ml (placebo – 8 pg/ml), t½α – circa 2 minuti, t½ß – 20 min e Tmax – 106 minuti.

L'alprostadil è legato per il 93% ai componenti macromolecolari del plasma. Negli esperimenti sugli animali è stato stabilito che il tempo di dimezzamento dell'alfadex è di circa 7 minuti; viene escreto nelle urine in forma invariata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle malattie arteriose croniche ostruttive allo stadio III e IV in pazienti adulti (secondo la classificazione di Fontaine) che non sono candidati alla rivascolarizzazione o in cui la rivascolarizzazione non ha avuto successo.

L’infusione endovenosa non è raccomandata per il trattamento delle malattie arteriose periferiche croniche ostruttive allo stadio IV.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’alprostadil o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• presenza di alterazioni della funzione cardiaca quali:
• scompenso cardiaco decompensato di classe III e IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA);
• insufficienza cardiaca non adeguatamente trattata;
• aritmie di diversa eziologia, comprese quelle che causano instabilità emodinamica;
• aritmie cardiache non adeguatamente trattate;
• insufficienza e/o stenosi delle valvole aortica e/o mitrale;
• malattie coronariche non adeguatamente controllate;
• cardiopatia ischemica;
• infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi);
• sospetto di edema polmonare acuto/cronico al quadro clinico o radiologico, edema polmonare in anamnesi o infiltrazione polmonare;
• gravi malattie croniche ostruttive polmonari, malattie veno-occlusive polmonari;
• documentata malattia epatica, in particolare con segni di insufficienza epatica acuta (aumento dei livelli di transaminasi o gamma-GT) o documentata insufficienza epatica grave (anche in anamnesi);
• grave disfunzione renale (oligoanuria) ( clearance della creatinina ≤ 29 ml/min/1,73 m²);
• danno multiorgano (politrauma);
• diatesi emorragica;
• sanguinamento attivo o potenziale, come gastrite erosiva acuta, ulcera gastrica e/o duodenale attiva;
• emorragia intracerebrale;
• ictus in anamnesi negli ultimi 6 mesi;
• ipotensione arteriosa grave;
• controindicazioni generali alla terapia infusionale (ad esempio scompenso cardiaco congestizio, edema polmonare o cerebrale, iperidratazione);
• gravidanza o allattamento;
• età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Durante il trattamento con il medicinale, può verificarsi un potenziamento dell’effetto di farmaci ipotensivi, vasodilatatori e antianginosi. Quando questi farmaci vengono utilizzati contemporaneamente all’alprostadil, è necessario un rigoroso monitoraggio del sistema cardiovascolare, compreso il controllo della pressione arteriosa.

Simpatomimetici, adrenalina e noradrenalina riducono l’effetto vasodilatatore del medicinale.

L’uso contemporaneo del medicinale con agenti antitrombotici (anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, agenti trombolitici) può aumentare la predisposizione al sanguinamento. Data la debole attività inibitoria dell’alprostadil sull’aggregazione piastrinica in vitro, si raccomanda cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti o inibitori dell’aggregazione piastrinica.

L’associazione con cefamandolo, cefoperazone e cefotetan riduce l’efficacia di Vazaprostan®.

Caratteristiche d'uso.

Durante la somministrazione di ogni dose di Vazaprostan®, è necessario monitorare attentamente le condizioni dei pazienti. Ciò vale in particolare per i pazienti predisposti all'insufficienza cardiaca a causa dell'età e per i pazienti con cardiopatia ischemica, che devono essere tenuti sotto controllo in regime ospedaliero durante il trattamento e per almeno un giorno dopo l'interruzione della terapia con il medicinale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela in caso di ipotensione arteriosa lieve o moderata.

Per prevenire sintomi di iperidratazione, i volumi di infusione non devono superare i 50–100 ml al giorno (somministrazione tramite dispositivo per infusione). È inoltre necessario seguire le raccomandazioni riguardo alla durata dell'infusione (vedi sezione «Modalità e posologia»). È indispensabile un monitoraggio frequente dei parametri cardiovascolari del paziente (pressione arteriosa e frequenza cardiaca), del bilancio idrico e, se necessario, del controllo del peso corporeo, della pressione venosa centrale e dell'ecocardiografia. Il paziente può essere dimesso dall'ospedale solo dopo che siano stati stabiliti parametri cardiovascolari stabili.

Lo stesso attento monitoraggio (controllo del bilancio idrico e dei parametri della funzionalità renale) è necessario nei pazienti con edemi periferici o con disfunzione renale lieve (FGR ≤ 89 ml/min/1,73 m²) e moderata (FGR ≤ 59 ml/min/1,73 m²).

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti sottoposti ad emodialisi (il trattamento deve essere effettuato nel periodo post-dialitico), ai pazienti con diabete mellito di tipo I, specialmente in caso di marcata compromissione vascolare.

Il medicinale Vazaprostan® deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nel trattamento delle malattie occlusive delle arterie periferiche, che conoscono le moderne tecniche di monitoraggio continuo dei parametri cardiovascolari e dispongono delle attrezzature adeguate. Non deve essere utilizzata la somministrazione endovenosa in bolo (rapida) di alprostadil.

Nel caso di somministrazione concomitante con farmaci ipotensivi, vasodilatatori e farmaci antianginosi, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri cardiovascolari (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'alprostadil deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, inclusi gastrite erosiva, emorragie gastrointestinale e ulcera gastrica e/o duodenale, o con emorragia intracerebrale in anamnesi o altre patologie associate a emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che possono aumentare il rischio di emorragia, come anticoagulanti o inibitori dell'aggregazione piastrinica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario osservare attentamente tali pazienti per rilevare segni e sintomi di emorragia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non somministrare il medicinale a donne in età fertile, alle donne in gravidanza e a quelle che allattano al seno. Se necessario, durante il trattamento con il medicinale, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con il medicinale.

I dati preclinici sulla fertilità non indicano effetti del medicinale sulla fertilità quando somministrato alle dosi cliniche.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'alprostadil può causare una riduzione della pressione arteriosa sistolica; pertanto, il medicinale può influire in modo moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, specialmente all'inizio del trattamento, in caso di aumento della dose, interruzione del trattamento o consumo di alcol. I pazienti devono essere informati della necessità di prestare particolare attenzione durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il farmaco Vazaprostan va somministrato esclusivamente per via endovenosa o intraarteriosa, a condizione che il medico abbia esperienza in angiologia, sia a conoscenza delle moderne metodiche di monitoraggio continuo delle funzioni cardiovascolari e disponga delle attrezzature necessarie. Non somministrare il farmaco per via endovenosa in bolo (rapida).

Terapia endovenosa stadio III.

La somministrazione endovenosa non è raccomandata per il trattamento delle malattie arteriose periferiche croniche occlusive allo stadio IV.

Sulla base delle informazioni disponibili, in assenza di diversa prescrizione, la terapia endovenosa deve essere effettuata secondo lo schema seguente.

Il contenuto di 2 fiale (40 mcg di alprostadil) deve essere sciolto in 50–250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. La soluzione ottenuta deve essere somministrata per via endovenosa nell’arco di 2 ore. Tale dose deve essere utilizzata due volte al giorno. In alternativa: 1 volta al giorno infusione endovenosa per 3 ore di 3 fiale (60 mcg di alprostadil), il cui contenuto deve essere sciolto in 50–250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (insufficienza renale con valori di creatinina > 1,5 mg/dl), la somministrazione endovenosa del farmaco deve iniziare con 1 fiala 2 volte al giorno (2 × 20 mcg di alprostadil), ogni infusione della durata di 2 ore. In base al quadro clinico generale, la dose può essere aumentata fino alla dose normale sopra indicata nell’arco di 2–3 giorni.

Nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti a rischio di alterazioni della funzionalità cardiaca, il volume dell’infusione deve essere limitato a 50–100 ml al giorno e deve essere somministrato obbligatoriamente mediante un’apparecchiatura per infusione (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Terapia intraarteriosa stadi III e IV.

Sulla base delle informazioni disponibili, la terapia intraarteriosa deve essere effettuata secondo lo schema seguente.

Il contenuto di 1 fiala (20 mcg di alprostadil) deve essere sciolto in 50 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. Il volume della soluzione ottenuta corrispondente al contenuto di mezza fiala (25 ml di soluzione contenenti 10 mcg di alprostadil) deve essere somministrato per via intraarteriosa nell’arco di 60–120 minuti mediante un’apparecchiatura per infusione. In caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 1 fiala (20 mcg di alprostadil), specialmente in presenza di necrosi. Generalmente si utilizza 1 infusione al giorno.

Se l’infusione intraarteriosa viene effettuata tramite catetere inserito, in base alla tollerabilità del farmaco e alla gravità della malattia, si raccomanda una dose di 0,1–0,6 ng/kg di peso corporeo/ora (corrispondente al contenuto di ¼–1½ fiale); l’infusione, effettuata con apparecchiatura per infusione, ha una durata di 12 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani, con tendenza all’insufficienza cardiaca, e pazienti con cardiopatia ischemica

I pazienti anziani, con tendenza all’insufficienza cardiaca, e i pazienti con cardiopatia ischemica devono essere sottoposti a monitoraggio medico continuo (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con edemi periferici

I pazienti con edemi periferici devono essere sottoposti a monitoraggio medico continuo (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale lieve (FGR ≤ 89 ml/min/1,73 m²) e moderata (FGR ≤ 59 ml/min/1,73 m²) devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio medico continuo (ad es. controllo del bilancio idrico e monitoraggio di laboratorio della funzionalità renale) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Durata della somministrazione

Dopo un ciclo di trattamento della durata di tre settimane, va valutata l’opportunità di proseguire la terapia. In assenza di effetto terapeutico nel paziente, il trattamento deve essere interrotto. La durata del trattamento non deve superare le 4 settimane.

Modalità di somministrazione

La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’infusione. Non somministrare soluzioni preparate più di 12 ore prima.

La fiala non richiede ulteriore incisione: il punto di rottura si trova sotto il punto blu.

Il contenuto della fiala è un polvere secca bianca che forma uno strato solido spesso 3 mm. Su questo strato possono essere presenti piccole crepe e frammenti. In caso di danneggiamento della fiala, la sostanza secca diventa generalmente umida e appiccicosa e perde notevolmente di volume. In tal caso il farmaco non deve essere utilizzato.

La sostanza secca si scioglie immediatamente dopo l’aggiunta della soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. Dopo la dissoluzione, la soluzione può apparire inizialmente leggermente torbida a causa della formazione di bolle d’aria. Nel breve tempo le bolle scompaiono e la soluzione diventa limpida.

La stabilità chimica e fisica del farmaco durante l’uso è mantenuta per 24 ore a una temperatura compresa tra 21 e 24 °C. Dal punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione. Generalmente il farmaco non deve essere conservato per più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e approvate.

Bambini.

Non utilizzare nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Un sovradosaggio del farmaco può causare ipotensione e tachicardia a causa dell’effetto vasodilatatore. Altri possibili sintomi: sincope vasovagale con pallore, sudorazione aumentata, nausea, vomito, ischemia miocardica, insufficienza cardiaca. Sono possibili reazioni locali: dolore, edema e arrossamento dell’arto in cui viene effettuata l’infusione, manifestazioni di ipersensibilità.

Trattamento di tipo sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si deve ridurre o interrompere immediatamente l’infusione. In caso di ipotensione, innanzitutto si deve far sdraiare il paziente supino con le gambe sollevate. Se i sintomi non scompaiono, si devono verificare/monitorare i parametri cardiovascolari. Se necessario, si possono somministrare farmaci che stabilizzano la circolazione (ad es. simpaticomimetici). In caso di sintomi gravi a carico del sistema cardiovascolare (ad es. ischemia miocardica, insufficienza cardiaca), l’infusione deve essere interrotta immediatamente.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, anemia.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – cefalea, parestesia nell’estremità sottoposta all’intervento; non comune – confusione mentale; raro – crisi cerebrali; frequenza non nota – ictus.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio: non comune – abbassamento della pressione arteriosa, tachicardia, angina pectoris; raro – aritmie, insufficienza cardiaca con casi di edema polmonare acuto, che può portare a insufficienza cardiaca globale; frequenza non nota – infarto del miocardio, emorragie.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio, degli organi del torace e del mediastino: raro – edema polmonare; frequenza non nota – dispnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: non comune – disturbi gastrointestinali, inclusi diarrea, nausea, vomito e accelerazione della peristalsi intestinale (diarrea, nausea, vomito), effetti tipici dell’alprostadil; frequenza non nota – emorragie gastrointestinale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Esami di laboratorio: non comune – aumento dei parametri funzionali epatici (transaminasi), aumento della temperatura, variazioni del valore della PCR (proteina C reattiva); dopo la fine del trattamento si verifica una rapida normalizzazione.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – arrossamento, edema, vampate.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune – dolore, eritema o edema nell’estremità in cui è stata effettuata l’infusione intraarteriosa; comune – sintomi simili con somministrazione endovenosa, in aggiunta arrossamento delle vene nel sito di infusione; dopo somministrazione intraarteriosa – sensazione di calore, sensazione di gonfiore, edema nel sito di somministrazione, parestesia; non comune – sudorazione aumentata, brividi, febbre; dopo somministrazione endovenosa – sensazione di calore, sensazione di gonfiore, edema nel sito di somministrazione, parestesia; frequenza non nota – flebite nel sito di somministrazione, trombosi nel sito di inserzione del catetere, emorragie locali.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non comune – reazioni allergiche (reazioni cutanee di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, sensazione di gonfiore, malessere articolare, reazione febbrile, sudorazione, brividi); molto raro – reazioni anafilattiche o anafilattoidi.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – sintomi articolari, inclusi dolore; molto raro – iperostosi reversibile delle ossa lunghe tubulari dopo l’uso del farmaco per oltre 4 settimane.

Frequenza non nota – ipotensione ortostatica, affaticamento aumentato.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si prega di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L’esposizione a temperature elevate, umidità e luce può causare il distacco del gruppo OH in posizione 11 e portare alla formazione di prostaglandina A1.

Confezionamento.

Polvere in fiale da 5 ml. 10 fiale in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Aesica Pharmaceuticals GmbH, Germania.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Alfred-Nobel-Str. 10, Monheim am Rhein, 40789, Germania.