Urorek

INSTRUKCJA dot. stosowania leku UROREC (UROREC®)

Skład:

substancja czynna: 1 kapsułka zawiera 4 mg lub 8 mg sylodozyny;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), skrobia peptyzowana kukurydziana, woda oczyszczona, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu, żelatyna, tlenek tytanu (E 171), dla dawki 4 mg tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

kapsułki twarde zawierające 4 mg sylodozyny,

kapsułki twarde zawierające 8 mg sylodozyny.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagonisty α-adrenoreceptorów. Sylodozyna.

Kod ATC G04C A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Silodozyna to lek o wysokiej selektywności działania, antagonistą α1A-adrenoreceptorów, które znajdują się głównie w gruczole prostatycznym, w dnie pęcherza moczowego, w szyjce pęcherza moczowego, w torze prostaty oraz w przedniej części cewki moczowej. Blokada tych α1A-adrenoreceptorów zapewnia rozluźnienie mięśni gładkich tej części układu, co z kolei zwiększa szybkość odpływu moczu, nie wpływając na kurczliwość mięśnia detrusora. W rezultacie znikają objawy podrażnienia i obturacji spowodowane łagodnym przerostem gruczołu krokowego (ŁPGK).

Silodozyna charakteryzuje się znacznie mniejszym powinowactwem do α1B-adrenoreceptorów, które lokalizują się głównie w tkankach układu sercowo-naczyniowego.

Badania in vitro wykazały, że zdolność silodozyny do wiązania się z adrenoreceptorami α1A i α1B ma się tak, jak 162:1.

Wiadomo z całą pewnością, że poprawa objawów według skali Amerykańskiego Stowarzyszenia Urologicznego (AUA) jest osiągana po przyjmowaniu silodozyny w dawce 4 mg lub 8 mg znacznie lepiej niż po przyjmowaniu placebo. Badania kliniczne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Europie z silodozyną w dawce 8 mg raz na dobę wykazały istotne zmniejszenie objawów ŁPGK zarówno w zakresie retencji (podrażnienia), jak i mikcji (obturacji) w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną Międzynarodowej Skali Oceny Objawów Prostatycznych (International Prostate Symptom Score, IPSS) po 12 tygodniach leczenia. W trakcie badań klinicznych przeprowadzonych w Europie silodozyna w dawce 8 mg raz na dobę okazała się nie mniej skuteczna niż tamsulozyna w dawce 0,4 mg raz na dobę. Częstość pozytywnej reakcji na leczenie, tj. poprawa według ogólnej oceny IPSS, była istotnie wyższa w grupie przyjmującej silodozynę i tamsulozynę w porównaniu z placebo.

W długotrwałej, otwartej fazie przedłużonej tych badań klinicznych, w których pacjenci przyjmowali silodozynę do 1 roku, poprawa objawów pod wpływem silodozyny osiągnięta w 12. tygodniu leczenia utrzymywała się ponad 1 rok.

W fazie IV badania klinicznego przeprowadzonego w Europie zgodnie z oceną Międzynarodowej Skali Oceny Objawów Prostatycznych, u 77,1% pacjentów zaobserwowano odpowiedź na leczenie. W przybliżeniu u połowy przypadków pacjentów z najbardziej uciążliwymi objawami, a mianowicie: nocny wielomocz, częstomocz, osłabienie strumienia moczu, naglące parcie na mocz, wyciekanie moczu na końcu mikcji oraz niepełne opróżnianie pęcherza moczowego, zaobserwowano poprawę stanu, jak wskazano w kwestionariuszu Międzynarodowego Stowarzyszenia Zajmującego się Problemami Niedotrymania Moczu (International Continence Society, ICS) dla mężczyzn.

Wszystkie badania kliniczne przeprowadzone w warunkach przyjmowania silodozyny nie wykazały istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów w pozycji leżącej.

Silodozyna w dawkach 8 mg i 24 mg na dobę w porównaniu z placebo nie wywierała statystycznie istotnego wpływu na odcinki EKG ani na repolaryzację serca.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne silodozyny i jej głównych metabolitów oceniano po podaniu leku dorosłym mężczyznom, zdrowym lub chorym na ŁPGK, po jednorazowym i/lub wielokrotnym podaniu w dawkach od 0,1 mg do 48 mg na dobę. W tym zakresie dawek właściwości farmakokinetyczne silodozyny zmieniają się liniowo.

Ekspozycja głównego metabolitu, glukuronidu silodozyny (KMD-3213G), w osoczu krwi w stanie równowagi jest 3 razy większa niż leku pierwotnego. Silodozyna i jej glukuronid osiągają stan równowagi odpowiednio po 3 i 5 dniach leczenia.

Absorpcja.

Silodozyna po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana przez organizm, wartość absorpcji jest proporcjonalna do podanej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 32%.

Badania in vitro z komórkami Caco-2 wykazały, że silodozyna jest substancją przenośnika P-glikoproteiny.

Po przyjęciu leku wraz z posiłkiem wartość Cmax obniża się o około 30%, tmax wydłuża się o około 1 godzinę, zmiana wartości AUC nie jest obserwowana. Po doustnym przyjęciu 8 mg leku raz na dobę bezpośrednio po śniadaniu przez 7 dni określono następujące parametry farmakokinetyczne: Cmax – 87 ± 51 ng/ml (SD), tmax – 2,5 godziny (zakres 1,0-3,0), AUC – 433 ± 286 ng·godz/ml.

Rozkład.

Objętość rozkładu silodozyny wynosi 0,81 l/kg. Silodozyna wiąże się z białkami osocza krwi w 96,6%. Nie rozkłada się w komórkach krwi.

Stopień wiązania z białkami glukuronidu silodozyny wynosi 91%.

Przemiana biologiczna.

Metabolizm silodozyny odbywa się poprzez procesy glukuronidacji (UGT2B7), alkoholowej i aldehydowej dehydrogenazy oraz oksydacji, głównie przez CYP3A4. Głównym metabolitem w osoczu krwi jest skoniugowany glukuronid silodozyny (KMD-3213G), którego aktywność potwierdzono in vitro – charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania (około 24 godziny), jego stężenie w osoczu krwi przekracza około 4 razy wartość stężenia samej silodozyny. Dane in vitro wskazują, że silodozyna nie wywiera działania hamującego ani wzmacniającego na izoenzymy układu cytochromu P450.

Wydalanie.

Po doustnym przyjęciu silodozyny po 7 dniach około 33,5% wydala się z moczem, a 54,9% – z kałem. Całkowity klirens silodozyny wynosi około 0,28 l/godz/kg. Silodozyna wydala się głównie w postaci metabolitów, a jedynie nieznaczny procent leku w formie niezmienionej wydala się z moczem. Okres półtrwania niezmienionego leku i jego glukuronidów wynosi odpowiednio około 11 godzin i 18 godzin.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Pacjenci starsi.

Właściwości wpływu silodozyny i jej głównych metabolitów nie zależą od wieku pacjenta. Całkowity klirens silodozyny pozostaje niezmieniony także w przypadku przyjmowania leku przez pacjentów powyżej 75 roku życia.

Dzieci.

Wpływ po zastosowaniu silodozyny nie był oceniany u pacjentów w wieku do 18 lat.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Właściwości farmakokinetyczne silodozyny są takie same u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (ocena wg skali Childa-Pugha 7-9 punktów), jak i u zdrowych ochotników. Wyniki tego badania należy interpretować ostrożnie, ponieważ u pacjentów stwierdzono normalne parametry biochemiczne, co wskazuje na normalną funkcję metaboliczną, a klasyfikowano ich jako pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na wodobrzusze i encefalopatię wątrobowa. Farmakokinetyka silodozyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie była badana.

Zaburzenia funkcji nerek.

Badania wyników stosowania pojedynczej dawki wykazały, że wartości Cmax i AUC silodozyny (niezwiązanego) po przyjęciu przez pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek wzrastają odpowiednio 1,6 i 1,7 razy w porównaniu z wartościami u pacjentów z prawidłowo funkcjonującymi nerkami. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zaobserwowano wzrost wartości Cmax 2,2 razy i AUC – 3,7 razy. Wartości farmakokinetycznych parametrów głównych metabolitów leku, glukuronidu silodozyny i KMD3293, również wzrosły.

Stężenie silodozyny w osoczu krwi po 4 tygodniach przyjmowania przez pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek jest takie samo jak u pacjentów z prawidłowo funkcjonującymi nerkami, a u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek stężenie leku wzrasta dwukrotnie.

Przegląd wszystkich danych dotyczących bezpieczeństwa leku świadczy o tym, że terapia silodozyną w przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji nerek nie wiąże się ze wzrostem ryzyka zawrotów głowy lub hipotensji ortostatycznej w porównaniu z terapią u pacjentów z prawidłowo funkcjonującymi nerkami. Dlatego korekta dawki dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest konieczna. Ze względu na ograniczone dane dotyczące wyników przyjmowania leku przez pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek, początkowa zalecana dawka leku wynosi 4 mg. Stosowanie silodozyny w terapii pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie jest zalecane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania. Leczenie objawowe łagodnego przerostu gruczołu krokowego (ŁPGK).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na silodozyne lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Silodozyne jest intensywnie metabolizowane, głównie przez CYP3A4, alkoholodehydrogenazę oraz UGT2B7. Silodozyne jest również substratem białka P-glikoproteiny. Substancje hamujące lub indukujące te enzymy i białka transportowe mogą wpływać na stężenia silodozyne w osoczu krwi oraz jego aktywnych metabolitów.

Blokery α.

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania silodozyne w terapii jednoczesnej z antagonistami receptorów α-adrenergicznych. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi antagonistami receptorów α-adrenergicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory izoenzymów układu CYP3A4.

Wyniki badań interakcji lekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie silodozyne z silnymi inhibitorami izoenzymów układu CYP3A4 (ketozakonazol, 400 mg) zwiększa maksymalne stężenie silodozyne w osoczu krwi 3,7-krotnie, a działanie silodozyne (wartość AUC) wzrasta 3,1-krotnie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silodozyne z silnymi inhibitorami izoenzymów układu CYP3A4 (np. ketozakonazol, itrakonazol lub rytonawir).

W przypadku jednoczesnego stosowania silodozyne z umiarkowanymi inhibitorami izoenzymów układu CYP3A4, takimi jak dyltiazem, obserwowano wzrost wartości AUC o około 30%, natomiast wartości Cmax oraz okres półwydalania pozostawały bez zmian. Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego, dlatego nie jest wymagana korekta dawki.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5).

Podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu w dawce 100 mg lub tadalfilu w dawce 20 mg obserwowano minimalną interakcję farmakodynamiczną, która nie powodowała klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego ani rozkurczowego, zgodnie z wynikami próby ortostatycznej (w pozycji stojącej w porównaniu do pozycji poziomej). U pacjentów powyżej 65. roku życia średnie zmniejszenie ciśnienia w różnych punktach czasowych wynosiło od 5 do 15 mmHg (skurczowe) oraz od 0 do 10 mmHg (rozkurczowe). W trakcie jednoczesnego stosowania leków próby ortostatyczne były nieco częstsze, jednak nie odnotowano przypadków symptomatycznej hipotensji ortostatycznej ani zawrotów głowy. Należy monitorować pacjentów przyjmujących lek Urorek jednocześnie z inhibitorami PDE-5 w celu uniknięcia możliwych niepożądanych reakcji.

Leki przeciwhypertensyjne.

W ramach programu badań klinicznych wielu pacjentów otrzymywało jednoczesną terapię lekami przeciwhypertensyjnymi (głównie substancjami wpływającymi na układ renina-angiotensyna, blokerami β, antagonistami wapnia oraz lekami moczopędnymi) bez zwiększonego ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej. Niemniej należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu jednoczesnego stosowania leków przeciwhypertensyjnych; należy zapewnić monitorowanie pacjentów w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych.

Digoksyna.

Podczas jednoczesnego przyjmowania z silodozyne w dawce 8 mg raz dziennie, stężenie digoksyny – substratu białka P-glikoproteiny – w stanie stacjonarnym zmieniło się nieznacznie. Korekta dawki nie jest wymagana.

Właściwości stosowania.

Zespół wiotłej tęczówki w trakcie operacji.

Zespół wiotłej tęczówki w trakcie operacji (wariant zespołu osłabionej reakcji źrenicy) obserwowano podczas przeprowadzania zabiegu chirurgicznego z powodu zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących lub wcześniej przyjmujących blokerów α1. Taka komplikacja może zwiększyć ryzyko powikłań proceduralnych podczas operacji.

Pacjentom nie zaleca się rozpoczynania leczenia lekiem Urorek przed planowanym zabiegiem z powodu zaćmy. Zaleca się przerwanie terapii lekami blokującymi α1 na 1-2 tygodnie przed operacją usunięcia zaćmy, jednak długość okresu przerwania terapii przed operacją z powodu zaćmy oraz korzyści z tego wynikające nie zostały jeszcze ustalone.

W okresie przygotowania do operacji z powodu zaćmy chirurdzy i okulisci powinni ustalić, czy pacjent przyjmuje lub wcześniej przyjmował lek Urorek, aby podjąć odpowiednie środki zapobiegające wystąpieniu zespołu wiotłej tęczówki w trakcie operacji.

Zjawiska ortostatyczne.

Zjawiska ortostatyczne podczas leczenia lekiem Urorek występują bardzo rzadko. Jednak u niektórych pacjentów możliwe jest obniżenie ciśnienia tętniczego, które w pojedynczych przypadkach może prowadzić do utraty przytomności. W przypadku pierwszych objawów hipotensji ortostatycznej (np. zawroty głowy ortostatyczne) pacjenta należy posadzić lub położyć do ustąpienia objawów. Leczenie lekiem Urorek nie jest zalecane pacjentom z hipotensją ortostatyczną.

Naruszenie funkcji nerek.

Stosowanie leku Urorek u pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji nerek (CLCR <30 ml/min) nie jest zalecane.

Naruszenie funkcji wątroby.

Stosowanie leku Urorek u pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji wątroby nie jest zalecane, ponieważ brakuje odpowiednich informacji.

Rak prostaty.

Ponieważ łagodne przerośnięcie prostaty (LPP) i rak prostaty przebiegają z tymi samymi objawami i oba te schorzenia mogą występować jednocześnie, przed przepisaniem pacjentowi leku Urorek w związku z LPP należy wykluczyć obecność raka prostaty. Należy przeprowadzić badanie ręczne przez odbyt. W razie potrzeby należy również oznaczyć poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu po jego rozpoczęciu.

Plodność.

Leczenie lekiem Urorek prowadzi do ograniczenia ejakulacji podczas orgazmu i może tymczasowo wpływać na płodność mężczyzn. U pacjentów przyjmujących sylodozynę odnotowano przypadki ejakulacji retroradyjnej (orgazm z ograniczoną ejakulacją lub bez ejakulacji). Ten efekt ustępuje po przerwaniu stosowania leku Urorek.

Przed rozpoczęciem terapii należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia ejakulacji retroradyjnej.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Sylodozyna jest przeznaczona wyłącznie do leczenia pacjentów płci męskiej.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań mających na celu określenie wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia objawów związanych z hipotensją ortostatyczną (takich jak zawroty głowy) oraz ostrzec przed prowadzeniem samochodu lub obsługiwanie innych maszyn, dopóki nie dowiedzą się, jak lek Urorek wpływa na ich stan.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli. Stosować doustnie. Zalecana dawka wynosi 8 mg 1 razy na dobę. Dla niektórych grup pacjentów zalecana jest 1 kapsułka leku Urorek 4 mg 1 razy na dobę (patrz niżej).

Lek należy przyjmować razem z posiłkiem, najlepiej o tej samej porze dnia. Kapsułki nie należy dzielić, należy je połykać całe, nie żując, wypijając szklankę wody.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (CLCR od ≥50 do <80 ml/min). W przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji nerek (CLCR od ≥30 do <50 ml/min) leczenie należy rozpocząć od dawki 4 mg sylodozyny 1 razy na dobę, a następnie, biorąc pod uwagę indywidualną reakcję organizmu, po 1 tygodniu leczenia dawkę można zwiększyć do 8 mg 1 razy na dobę. Stosowanie leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CLCR <30 ml/min) nie jest zalecane.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Ze względu na brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, nie zaleca się przepisywania leku tej grupie pacjentów.

Dzieci. Nie stosować w pediatrii.

Przedawkowanie.

Sylodozyna była oceniana w dawkach do 48 mg/dobę u zdrowych ochotników mężczyzn. Dawką ograniczającą wystąpienie działań niepożądanych była hipotensja ortostatyczna.

Jeśli przyjęcie leku miało miejsce niedawno, zaleca się wywołanie u pacjenta wymiotów lub przeprowadzenie przemywania żołądka. Jeśli przedawkowanie leku Urorek towarzyszy hipotensji, należy zapewnić pacjentowi wsparcie układu sercowo-naczyniowego. Dializa nie jest skuteczna, ponieważ sylodozyna w organizmie wiąże się niemal całkowicie z białkami osocza (96,6 %).

Niepożądane działania.

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami zgłaszanymi podczas terapii silodozyne w przebiegu placebo kontrolowanych badań klinicznych oraz w trakcie długotrwałego stosowania były zaburzenia ejakulacji, takie jak ejakulacja retrogradyjna i brak ejakulacji (zmniejszenie lub brak ejakulacji), z częstością występowania 23%. Może to tymczasowo wpływać na płodność mężczyzn. Płodność odzyskuje się kilka dni po zakończeniu leczenia.

W poniższej tabeli wymieniono niepożądane reakcje zgłaszane podczas wszystkich badań klinicznych oraz w okresie po zarejestrowaniu leku, zgodnie z klasyfikacją MedDRA według układowo-organowej i częstości: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); pojedyncze przypadki (od ≥1/10000 do <1/1000); rzadkie (<1/10000) oraz nieznana częstość (w przypadkach, gdy nie można oszacować częstości występowania reakcji na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje wymieniono według stopnia nasilenia zjawiska, w kolejności malejącej.

1 – dane o działaniach niepożądanych uzyskane z doniesień spontanicznych w okresie po rejestracji na świecie (częstość obliczona z uwzględnieniem przypadków zgłoszonych w fazach I–IV badań klinicznych oraz badaniach nieinterwencyjnych).

Hipotensja ortostatyczna: częstość występowania hipotensji ortostatycznej w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych wynosiła 1,2% podczas leczenia silodozyne, a 1,0% podczas leczenia placebo. Hipotensja ortostatyczna może powodować omdlenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Intraoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (wariant zespołu wiotkiej reakcji źrenicy) obserwowano podczas operacji chirurgicznej związanych z zaćmą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla dawki 4 mg: po 10 kapsułek w blistrze; po 1, lub po 3, lub po 5, lub po 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Dla dawki 8 mg: po 10 kapsułek w blistrze; po 1, lub po 3, lub po 5, lub po 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Via M. Civitali 1, 20148, Mediolan, Włochy

Wnioskodawca.

Recordati Ireland Ltd.

Adres wnioskodawcy.

Raheens East, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlandia