Urorec

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO UROREC® (UROREC®)

Composición:

Principio activo: 1 cápsula contiene 4 mg u 8 mg de silodosina;

Excipientes: manitol (E 421), almidón peptizado de maíz, agua purificada, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio (E 171); para la dosis de 4 mg: óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales:

cápsulas duras que contienen 4 mg de silodosina,
cápsulas duras que contienen 8 mg de silodosina.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de los receptores α-adrenérgicos. Silodosina.

Código ATC G04CA04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La silodosina es un fármaco de alta selectividad, antagonista de los receptores α1A-adrenérgicos, que se encuentran principalmente en la próstata, en la base de la vejiga urinaria, en el cuello vesical, en la cápsula prostática y en la parte prostática de la uretra. La bloqueada de estos receptores α1A-adrenérgicos produce la relajación de la musculatura lisa de estas estructuras, lo que a su vez incrementa la velocidad del flujo urinario, sin afectar la contractilidad del músculo liso del detrusor. Como consecuencia, desaparecen los síntomas de irritación y obstrucción provocados por la hiperplasia benigna de próstata (HBP).

La silodosina presenta una afinidad mucho menor por los receptores α1B-adrenérgicos, que se localizan principalmente en los tejidos del sistema cardiovascular.

Los estudios in vitro han demostrado que la capacidad de la silodosina para unirse a los receptores α1A y α1B guarda una relación de 162:1.

Se sabe con certeza que la mejoría de la sintomatología según la escala de la Asociación Urológica Americana (AUA) se logra con el tratamiento con silodosina en dosis de 4 mg u 8 mg, significativamente mejor que con placebo. Los estudios clínicos realizados en Estados Unidos y Europa con silodosina a una dosis de 8 mg una vez al día demostraron una reducción significativa de los síntomas de HBP, tanto de retención (irritación) como de vaciamiento (obstrucción), en comparación con placebo, según la evaluación mediante la Escala Internacional de Síntomas Prostáticos (International Prostate Symptom Score, IPSS), tras 12 semanas de tratamiento. En estudios clínicos realizados en Europa, la silodosina en dosis de 8 mg una vez al día demostró ser tan eficaz como la tamsulosina en dosis de 0,4 mg una vez al día. La frecuencia de respuesta positiva al tratamiento, es decir, la mejoría según la evaluación global del IPSS, fue significativamente mayor en los grupos que recibieron silodosina y tamsulosina en comparación con el grupo placebo.

Durante la fase abierta prolongada y de larga duración de estos estudios clínicos, en los que los pacientes recibieron silodosina hasta por un año, la mejoría de los síntomas inducida por la silodosina a la semana 12 del tratamiento se mantuvo durante más de un año.

En un estudio clínico de Fase IV realizado en Europa según la evaluación mediante la Escala Internacional de Síntomas Prostáticos, se observó respuesta al tratamiento en el 77,1 % de los pacientes. Aproximadamente en la mitad de los casos, los pacientes con los síntomas más molestos, como nicturia, aumento de la frecuencia urinaria, disminución del flujo urinario, urgencia miccional, goteo al final de la micción y sensación de vaciamiento incompleto de la vejiga, informaron de mejoría, según se indica en el cuestionario de la Sociedad Internacional de Continencia (International Continence Society, ICS) para hombres.

En todos los estudios clínicos realizados con silodosina, no se observó una reducción significativa de la presión arterial en posición supina en los pacientes.

La silodosina en dosis de 8 mg y 24 mg al día no tiene un efecto estadísticamente significativo sobre los intervalos del ECG ni sobre la repolarización cardíaca en comparación con placebo.

Farmacocinética.

Las características farmacocinéticas de la silodosina y sus metabolitos principales se evaluaron tras la administración del fármaco en hombres adultos, sanos o con HBP, tras dosis únicas y múltiples en rangos de dosis de 0,1 mg a 48 mg al día. En este rango de dosis, las características farmacocinéticas de la silodosina cambian de forma lineal.

La exposición al metabolito principal, el glucurónido de silodosina (KMD-3213G), en plasma en estado de equilibrio es 3 veces mayor que la del fármaco original. La silodosina y su glucurónido alcanzan el estado de equilibrio tras 3 días y 5 días de tratamiento, respectivamente.

Absorción.

La silodosina se absorbe bien tras la administración oral, siendo el valor de absorción proporcional a la dosis administrada. La biodisponibilidad absoluta del fármaco es aproximadamente del 32 %.

Los estudios in vitro con células Caco-2 mostraron que la silodosina es sustrato de la glucoproteína P.

Cuando se administra el fármaco con alimentos, el valor de Cmax disminuye aproximadamente un 30 %, el tmax aumenta aproximadamente en 1 hora, mientras que no se observa cambio en el valor de AUC. Tras la administración oral de 8 mg del fármaco una vez al día inmediatamente después del desayuno durante 7 días, se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Cmax – 87 ± 51 ng/ml (desviación estándar), tmax – 2,5 horas (rango 1,0-3,0), AUC – 433 ± 286 ng·h/ml.

Distribución.

El volumen de distribución de la silodosina es de 0,81 l/kg. La silodosina se une a las proteínas plasmáticas en un 96,6 %. No se distribuye en las células sanguíneas.

La unión a proteínas del glucurónido de silodosina es del 91 %.

Metabolismo.

El metabolismo de la silodosina se produce principalmente mediante procesos de glucuronidación (UGT2B7), alcohol- y aldehído deshidrogenasa y oxidación, principalmente por CYP3A4. El metabolito principal en plasma es el glucurónido conjugado de silodosina (KMD-3213G), cuya actividad ha sido confirmada in vitro y que se caracteriza por un periodo de semivida más prolongado (aproximadamente 24 horas); su concentración en plasma es aproximadamente 4 veces superior a la de la silodosina misma. Los datos in vitro indican que la silodosina no ejerce efecto inhibitorio ni potenciador sobre las isoformas del sistema del citocromo P450.

Eliminación.

Tras la administración oral de silodosina, aproximadamente el 33,5 % se excreta por orina y el 54,9 % por heces en 7 días. El aclaramiento total de la silodosina es aproximadamente 0,28 l/h/kg. La silodosina se excreta principalmente en forma de metabolitos, y solo un porcentaje muy pequeño del fármaco inalterado se elimina por orina. El periodo de semivida terminal del fármaco inalterado y sus glucurónidos es de aproximadamente 11 horas y 18 horas, respectivamente.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

Las características del impacto de la silodosina y sus metabolitos principales no dependen de la edad del paciente. El aclaramiento total de la silodosina se mantiene sin cambios incluso cuando el fármaco es administrado a pacientes mayores de 75 años.

Pacientes pediátricos.

El efecto de la silodosina no ha sido evaluado en pacientes menores de 18 años.

Alteraciones de la función hepática.

Las características farmacocinéticas de la silodosina son similares tanto en pacientes con alteración hepática de grado moderado (puntuación Child-Pugh de 7 a 9 puntos) como en voluntarios sanos. Los resultados de este estudio deben interpretarse con precaución, ya que los pacientes tenían parámetros bioquímicos normales, lo que indica una función metabólica normal, y fueron clasificados como pacientes con alteración hepática moderada debido a la presencia de ascitis y encefalopatía hepática. La farmacocinética de la silodosina en pacientes con alteración hepática grave no ha sido estudiada.

Alteraciones de la función renal.

Los estudios con dosis única mostraron que los valores de Cmax y AUC de silodosina (no unida) en pacientes con alteración renal de grado leve o moderado aumentan 1,6 y 1,7 veces, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con alteración renal grave, se observó un aumento del Cmax en 2,2 veces y del AUC en 3,7 veces. También se incrementaron los valores farmacocinéticos de los metabolitos principales del fármaco, glucurónido de silodosina y KMD3293.

La concentración de silodosina en plasma tras 4 semanas de tratamiento en pacientes con alteración renal de grado moderado es similar a la de pacientes con función renal normal, mientras que en pacientes con alteración renal de grado moderado a severo, la concentración del fármaco aumenta al doble.

El análisis de todos los datos de seguridad del fármaco indica que la terapia con silodosina en pacientes con alteración renal de grado moderado no se asocia con un mayor riesgo de mareo ni de hipotensión ortostática en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración renal de grado moderado. Debido a la limitación de datos sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración renal de grado moderado a severo, la dosis inicial recomendada es de 4 mg. El uso de silodosina en pacientes con alteración renal grave no se recomienda.

Características clínicas.

Indicaciones. Tratamiento sintomático de la hiperplasia benigna de próstata (HBP).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al silodosina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La silodosina se metaboliza intensamente, especialmente por CYP3A4, alcohol deshidrogenasa y UGT2B7. La silodosina también es sustrato de la glucoproteína P. Las sustancias que inhiben o inducen estas enzimas y transportadores pueden afectar las concentraciones plasmáticas de silodosina y sus metabolitos activos.

Antagonistas α.

No existe información adecuada sobre la seguridad del uso de silodosina en terapia concomitante con antagonistas de los receptores α-adrenérgicos. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante con otros antagonistas de los receptores α-adrenérgicos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de las isoformas del sistema CYP3A4.

Los estudios de interacción medicamentosa han demostrado que al administrar conjuntamente con inhibidores potentes de las isoformas del sistema CYP3A4 (ketoconazol, 400 mg), la concentración máxima de silodosina en plasma aumenta 3,7 veces y el efecto de la silodosina (valor AUC) aumenta 3,1 veces. No se recomienda la administración concomitante con inhibidores potentes de las isoformas del sistema CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol o ritonavir).

Cuando se administra silodosina junto con inhibidores moderados de las isoformas del sistema CYP3A4, como el diltiazem, se observó un aumento del valor AUC de aproximadamente el 30 %, aunque los valores de Cmax y la semivida de eliminación permanecieron sin cambios. Este cambio no tiene relevancia clínica, por lo que no se requiere ajuste de la dosis.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5).

Al administrar conjuntamente sildenafil a una dosis de 100 mg o tadalafil a una dosis de 20 mg, se observó una interacción farmacodinámica mínima, que no provocó una reducción clínicamente significativa de la presión arterial sistólica o diastólica según los resultados de la prueba ortostática (posición vertical frente a horizontal). En pacientes mayores de 65 años, la reducción media en diferentes momentos fue de entre 5 y 15 mm Hg (sistólica) y de 0 a 10 mm Hg (diastólica). Durante la administración concomitante, las pruebas ortostáticas positivas no fueron mucho más frecuentes; sin embargo, no se registraron casos de hipotensión ortostática sintomática ni mareos. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso en pacientes que tomen el medicamento Urorec junto con inhibidores de PDE-5 para prevenir posibles reacciones adversas.

Medicamentos antihipertensivos.

En los programas de estudios clínicos, muchos pacientes recibieron terapia concomitante con medicamentos antihipertensivos (principalmente sustancias que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, betabloqueadores, antagonistas del calcio y diuréticos) sin un aumento en la probabilidad de hipotensión ortostática. Sin embargo, se debe tener precaución al iniciar la administración concomitante de medicamentos antihipertensivos; es necesario realizar un monitoreo del paciente para detectar posibles efectos adversos.

Digoxina.

Al administrarse conjuntamente con silodosina a una dosis de 8 mg una vez al día, el nivel de concentración en estado de equilibrio de digoxina, un sustrato de la glucoproteína P, cambió ligeramente. No se requiere ajuste de la dosis.

Características de uso.

Síndrome intraoperatorio de iris flácido.

El síndrome intraoperatorio de iris flácido (una variante del síndrome de pupila flácida) se ha observado durante procedimientos quirúrgicos por cataratas en algunos pacientes que toman o han tomado previamente bloqueadores α1. Esta complicación puede aumentar el riesgo de complicaciones durante la intervención quirúrgica.

No se recomienda iniciar el tratamiento con Urorec antes de una cirugía programada por cataratas. Se recomienda suspender la terapia con bloqueadores α1 aproximadamente de 1 a 2 semanas antes de la cirugía por cataratas, aunque aún no se ha establecido con certeza la duración óptima de la interrupción del tratamiento ni los beneficios derivados de esta suspensión.

Durante el período previo a la cirugía por cataratas, los cirujanos y oftalmólogos deben investigar si el paciente toma o ha tomado previamente Urorec, con el fin de adoptar las medidas adecuadas para prevenir el síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la intervención.

Fenómenos ortostáticos.

Los fenómenos ortostáticos durante el tratamiento con Urorec ocurren muy raramente. Sin embargo, en algunos pacientes puede producirse una disminución de la presión arterial que, en casos aislados, podría provocar pérdida de conciencia. Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (por ejemplo, mareo ortostático), el paciente debe sentarse o acostarse hasta que los síntomas desaparezcan. No se recomienda el tratamiento con Urorec en pacientes que padecen hipotensión ortostática.

Alteración de la función renal.

No se recomienda el uso de Urorec en pacientes con alteración grave de la función renal (CLCR <30 ml/min).

Alteración de la función hepática.

No se recomienda el uso de Urorec en pacientes con alteración grave de la función hepática, ya que no se dispone de información suficiente.

Carcinoma de próstata.

Dado que la hiperplasia prostática benigna (HPB) y el carcinoma de próstata presentan síntomas similares y ambas enfermedades pueden coexistir, antes de iniciar el tratamiento con Urorec por HPB debe descartarse la presencia de carcinoma de próstata. Se debe realizar un examen rectal digital. Asimismo, si es necesario, se debe determinar el antígeno prostático específico (PSA) antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Fertilidad.

El tratamiento con Urorec puede provocar una disminución o ausencia de eyaculación durante el orgasmo y afectar temporalmente la fertilidad masculina. Se han registrado casos de eyaculación retrógrada (orgasmo con eyaculación reducida o ausente) en pacientes que toman silodosina. Este efecto desaparece tras la interrupción del tratamiento con Urorec.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar al paciente sobre la posibilidad de presentar eyaculación retrógrada.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La silodosina está indicada únicamente para el tratamiento de pacientes del sexo masculino.

Capacidad para conducir y manejar maquinaria.

No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de experimentar efectos relacionados con la hipotensión ortostática (como mareo) y se les debe aconsejar que eviten conducir automóviles u operar maquinaria hasta que determinen cómo les afecta Urorec.

Vía de administración y dosis.

Adultos. Administrar por vía oral. La dosis recomendada es de 8 mg una vez al día. Para determinados grupos de pacientes, la dosis recomendada es de 1 cápsula del medicamento Urorec 4 mg una vez al día (véase más abajo).

El medicamento debe tomarse con alimentos, preferiblemente a la misma hora del día. La cápsula no debe partirse, debe tragarse entera, sin masticar, con un vaso de agua.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración renal leve a moderada (CLCR desde ≥50 hasta <80 ml/min). En caso de alteración renal moderada (CLCR desde ≥30 hasta <50 ml/min), iniciar el tratamiento con una dosis de 4 mg de silodósina una vez al día; posteriormente, en función de la respuesta individual, tras una semana de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 8 mg una vez al día. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteración renal grave (CLCR <30 ml/min).

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que no existe experiencia clínica sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática grave, no se recomienda su administración en esta categoría de pacientes.

Niños. No utilizar en la práctica pediátrica.

Sobredosis.

La silodósina ha sido evaluada en dosis de hasta 48 mg/día administradas a voluntarios sanos de sexo masculino. El efecto adverso limitante de la dosis fue la hipotensión ortostática.

Si la ingestión ha sido reciente, se recomienda provocar el vómito o realizar un lavado gástrico. Si la sobredosis de Urorec se acompaña de hipotensión, debe proporcionarse al paciente soporte cardiovascular. La diálisis no es adecuada, ya que la silodósina se une casi por completo a las proteínas plasmáticas (96,6 %).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante el tratamiento con silodosina en estudios clínicos controlados con placebo y durante la administración a largo plazo fueron alteraciones de la eyaculación, como eyaculación retrógrada y aneyaculación (disminución o ausencia de eyaculación), con una frecuencia del 23 %. Esto puede afectar temporalmente la fertilidad masculina. No obstante, ésta se recupera tras varios días desde la interrupción del tratamiento.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas notificadas durante todos los estudios clínicos y durante el periodo de uso poscomercialización, clasificadas según la clasificación sistemática-organológica de MedDRA y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a < 1/100); raras (de ≥1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000) e incidencia no conocida (en casos en los que no puede calcularse la frecuencia con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones se enumeran en orden decreciente de gravedad del fenómeno.

1 – datos sobre reacciones adversas obtenidos de informes espontáneos durante el período posterior a la comercialización en todo el mundo (la frecuencia se calculó teniendo en cuenta los casos notificados en estudios clínicos de Fase I-IV y estudios no intervencionales).

Hipotensión ortostática: la frecuencia de hipotensión ortostática en estudios clínicos controlados con placebo fue del 1,2 % en pacientes tratados con silodosina y del 1,0 % en aquellos tratados con placebo. La hipotensión ortostática puede provocar pérdida de conciencia (véase la sección «Precauciones de uso»).

El síndrome intraoperatorio de iris flácido (una variante del síndrome de la pupila flácida) se ha observado durante cirugía de cataratas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad, a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Para la presentación de 4 mg: 10 cápsulas por blíster; 1, 3, 5 o 9 blísteres por estuche de cartón.

Para la presentación de 8 mg: 10 cápsulas por blíster; 1, 3, 5 o 9 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A./
Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Via M. Civitali 1, 20148, Milán, Italia /
Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.

Solicitante.

Recordati Ireland Ltd /
Recordati Ireland Ltd.

Domicilio del solicitante.

Raheens East, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda /
Raheens East, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.